Антимикробные препараты в ОРИТН кому когда как


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Антимикробные препараты в ОРИТ:
Кому, Когда и Как?
С.В.Яковлев
Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
I
Московский городской съезд анестезиологов и реаниматологов
Москва, 20 мая 2016 г.
Назначение антибиотиков в ОРИТ
Профилактическое
Лечение инфекции
Эмпирическая
Целенаправленная
терапия
терапия
Эскалация
Деэскалация
Влияние антибиотиков на
этиологическую структуру НПивл
-
L et al.
Am J Respir Crit Care Med
1998;157:531
-
539.
6.3%
21.7%
3.1%
13.2%
21.9%
15.1%
3.1%
19.7%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
P. aeruginosa
A. baumannii
Enterobacteriaceae
MRSA
Без предшествующих антибиотиков
Предшествующие антибиотики
Доля микроорганизмов в
этиологической структуре
Возбудители нозокомиальных
инфекций

источники инфицирования
Эндогенное
Экзогенное
Источник

пациент
Источник

внешняя среда
Enterobacteriaceae
P.aeruginosa
S.aureus
spp.
Enterococci
,
вкл
.
VRE
MRSA
Streptococci
Viridans
Clostridium difficile
Возможность экзогенного инфицирования
-
контакт
Риск возникновения НПивл
Повышает риск

Интубация трахеи

Длительная ИВЛ

Колонизация пациента
полирезистентной флорой

Назогастральный зонд

Ингибиторы протонной помпы

Бронхоскопия

«скученность» пациентов
Снижает риск

Обработка полости рта
хлоргексидином

Приподнятие верхней части
туловища

Адекватная санация
экстрапульмональных очагов
инфекции

Аспирация секрета

Мытье рук, перчатки

Адекватный уход на
сосудистыми катетерами

Соотношение
пациент/медсестра ≤ 2:1
Определение показаний для
назначения антибиотика

Аксиома АБТ: «показанием для назначения
антибиотика является документированная или
предполагаемая бактериальная инфекция»

Или высокий риск ее возникновения (профилактика)

При доказанной эффективности АБ профилактики

Периоперационная
профилактика ИОХВ

Клинико
-
лабораторные признаки инфекции:

ССВР: не только инфекционная этиология

NB!

Общие и местные симптомы инфекции

Биохимические маркеры (СРБ,
прокальцитонин
)

Органная дисфункция при сепсисе
Инфекции, вызванные условно
-
патогенными
микроорганизмами
Внебольничные
Связанные с оказанием
медицинской помощи
(
Community
-
acquired)
(Healthcare
-
associated)
-
нозокомиальные
инфекции
-
инфекции в домах длительного ухода
-
инфекции у больных на гемодиализе
-
инфекции у пациентов дневных
стационаров поликлиник
-
инфекции у медработников ЛПУ
8
Внебольничные и нозокомиальные инфекции
Характеристика
Внебольничные
Нозокомиальные
Этиологический
Ограниченный;
Широкий
спектр
предсказуемый
Резистентность
Умеренная;
Широко распространена;
прогнозируемая
плохо прогнозируется
Возможности
ДА
Ограничены
стандартизации АБТ
Стандартизация
ДА
ДА
-
необходимо
диагностики
Контроль инфекций/
R
Ограничен; вакцины
ДА
-
необходимо
Объективные тенденции и закономерности
современной медицины
Высокие технологии
Инвазивные методы
Увеличение пациентов
оказания медицинской
диагностики и лечения
пожилого возраста и с
помощи
хроническими заб
-
ями
Увеличение количества инфекций, связанных с оказанием мед.помощи
Увеличение потребления антимикробных препаратов
Увеличение частоты антибиотикорезистентных штаммов
Более агрессивная антимикробная терапия
Результат
: снижение эффективности антибиотиков
Дополнительные затраты
на АМТ, лечение осложнений, госпитализацию,
профилактику
Нозокомиальные инфекции
:
важнейшая
проблема медицины и общества в
XXI
веке

Увеличение заболеваемости вследствие объективных причин
1

Увеличение летальности
2

Увеличение сроков и стоимости лечения в стационаре
3

Профилактика возможна, но лимитирована объективными и
субъективными факторами («
Zero risk
»
недостижим
)
4

Ограниченные возможности лечения в результате
превалирования полирезистентных нозокомиальных
возбудителей
1
-
9
2
Klevens RM, e.a. Public Health Report 2007;122:160
-
6
3
Stone PW, e.a. Am J Infect Contr 2005;33:542
-
7
4
-
9. Brown J, CID 2009;49:743
-
6
Количество публикаций по
нозокомиальным
инфекциям (
Pubmed
)

Nosocomial
infection” OR “Hospital
-
acquired infection”
Три условия появления
нозокомиальных инфекций
Условие
Причины
Больницы
Ограниченное пространство,
тесный контакт между пациентами
Антибиотики
Селекция резистентной флоры
Реанимация и
Выживание тяжелых пациентов
анестезиология
Исследование ЭРГИНИ 2013 г.
Изучение распространенности и клинического значения
нозокомиальных инфекций в разных отделениях
многопрофильных ЛПУ
Исследование 1 дня с последующим 28
-
дневным наблюдением
32 многопрофильных ЛПУ из 18 городов России
ICAAC 2014
1.
Multicentre Study of the Prevalence and Clinical Value of Hospital
-
Acquired Infections in
Emergency Hospitals of Russia
(ERGINI Study) [Oral session, K
-
574]
ЭРГИНИ: основные результаты
Распространенность НИ: 7
.
61% (95%
CI
6
.
81%, 8
.
50%)
ОРИТ
Неврология
Терапия
Хирургия
Урология
26
.
3%
13
.
7%
4
.
8%
4
.
1%
2
.
9%
Клиническое значение
НИ
+
Нет НИ
Летальность, %
16
.
5
3
.
0
Длит
-
ть
госпитализации
,
дни
24
.
6
±
11
.
4
16
.
2
±
15
.
3
Оценочное количество НИ в России
≈ 2,300,000
случаев в год
Локализация и этиология НИ в ОРИТ
Локализация
Возбудители
Нижние ДП
42
.
4%
Klebsiella
spp.
19.6%
МВП
19
.
0%
Escherichia coli
12.2%
КиМТ
13
.
4%
Staphylococcus
aureus
11.3%
Брюшная полость
11
.
4%
spp.
10.9%
Ангиогенные
4
.
8
%
Enterococcus
faecalis
7.4%
Кости и суставы
3.1%
P.aeruginosa
7.1%
Верхние ДП
2.8%
Staphylococci
CN
5.1%
ЦНС
2.1%
Candida
spp.
8
.4%
Кишечник (
C.difficile
)
1
.
0%
Инфекции в ОРИТ:
EPIC
2007 (Восточная Европа) и
ЭРГИНИ 2013
(
Россия)
EPIC II
Частота инфекций

56,4%

НПивл + ТБ
71,6%

Абдоминальные
21,8%

Инфекции МВП
19,7%

Ангиогенные
12,6%

КиМТ
8,7%

ЦНС
4,7%
Vincent J
-
L, e.a. JAMA 2009;302(21):2323
-
9
ЭРГИНИ
Частота инфекций

53,5% (НИ

26,3%, ВИ

27,2%)

НПивл + ТБ
58,9%

Абдоминальные
13,1%

Инфекции МВП
10,3%

КиМТ
6,5%

ЦНС
4,7%

Ангиогенные
3,7%
Yakovlev S, e.a. ICAAC 2014
ЭРГИНИ: антибиотики в ОРИТ получали 98,3% пациентов!
ЭРГИНИ: Устойчивость возбудителей НИ
к антибиотикам (%)
6
1
9
5
79
4
1
7
4
%
NB!
7% возбудителей

XDR
или
PDR
Multicentre Study of the Prevalence and Clinical Value of Hospital
-
Acquired Infections in
Emergency Hospitals of Russia (ERGINI Study) [Oral session, K
-
574]
2004
2009
2014
2004
2009
2014
EARS
-
Net

Динамика антибиотикорезистентности в Европе
Klebsiella pneumoniae

Cef
-
R
Klebsiella pneumoniae

Carb
-
R
Распространение карбапенемаз
-
продуцирующих
Enterobacteriaceae
в Европе
Euro Surveill. 2015
Проблемные
полирезистентные
микроорганизмы, выделенные из крови в ОРИТ
многопрофильного ЛПУ Москвы в 2003
-
2014 г.г.
%
Kp

Klebsiella pneumoniae
Ab

XDR

R
к имипенему, сульбактаму, ЦС, ФХ, АГ
Факторы, способствующие селекции и
распространению резистентных штаммов в ОРИТ

Избыточное назначение антибиотиков

Длительная послеоперационная профилактика

Продленные курсы АБТ («сложно остановиться»)

Антибиотикопрофилактика
НПивл

Назначение АБП при неинфекционном диагнозе

Застойная или инфарктная пневмония

ССВР

Бессимптомная бактериурия (
катетер
-
ассоциированная
)

Недостаток среднего медперсонала

Невозможность изоляции пациентов в ОРИТ с
инфекцией/колонизацией
полирезистентной
флорой

Новые резервуары
полирезистентных
штаммов

мобильные телефоны, компьютеры

Низкая
комплаентность
мер ограничения контактной
передачи (мытье рук, смена перчаток и др.)
Как достичь адекватной АБТ?
Сложный пациент с инфекцией
Факторы пациента
Факторы микроба
Ко
-
морбидность
Резистентность
Органная дисфункция
Толерантность
Изменения ФК:
Биопленки

Увеличение
Vd

Снижение альбумина

Лекарственные взаимодействия

Нарушение пенетрации в целевой орган
Условия проведения адекватной АБТ
2005
2016
MRSA
Карбапенемазы
БЛРС
Неадекватная
стартовая
эмпирическая АБТ

рост летальности
Использование
АБП широкого
спектра

рост
устойчивости
Оптимизация применения антибиотиков

баланс между интересами пациента и общества
0
25
35
5
15
20
30
10
Ранняя адекватная АБТ снижает летальность
пациентов с
ангиогенным
сепсисом

602
ОР
= 1.0
ОР
= 2.46
ОР
= 3.18
ОР
=
относительный риск смерти
65/6
20
8/31
3/9
Летальность (%)
Адекватная
стартовая
АБТ
Адекватная
АБТ после
бак.исследования
Неадекватная
АБТ на всех
этапах
Основное правило антимикробной терапии
тяжелого сепсиса/шока
Адекватная терапия должна быть
начата в течение первого часа
после постановки диагноза
Как это реализовать?
Время до этиологического диагноза и
целенаправленной АБТ
Взятие
материала
Выделение
чистой культуры
Идентификация и
чувствительность
24
-
48 час
+ 24 часа
Микроскопия

ориентировочный
диагноз:
Грам+ или Грам
-
ПЦР

идентификация,
гены устойчивости
(без чувствительности)
MALDI
-
TOF

идентификация (без
чувствительности)
Мульплексные ПЦР
системы

только
кровь, некоторые
бактерии и грибы (без
чувствит
-
ти): 4
-
6 час
Эффекты полинасыщенных препаратов
иммуноглобулинов (
IgA+IgG+IgM)
при тяжелом сепсисе

Бактерицидный эффект (
дозозависимый
)

В отношении
Грам
-
и
Грам+

В т.ч. в отношении
полирезистентных
микроорганизмов
(
K.pneu
&
E.coli
ESBL+,
Carb
+; P.aer
Carb
+; MRSA; VRSA,
E.faecium
)

Эффект проявляется в течение первых суток, достигая
максимума через 48 час

Эффект достоверно более выражен
по сравнению с
препаратами, содержащими только
IgG

Уменьшение
транслокации
бактерий из тканей в системный
кровоток

Отсрочка в назначении
пентаглобина
после развития
ПОН

фактор риска неудовлетворительного прогноза
Stehr
-
72
Rossman
F. Infection 2015;43:169
-
75
Lissner
Eur
J
Surg
1999;Suppl (584):17
-
25 Hoffman J. Shock 2008;29(1):133
-
9
Lachman
-
60
Shankar
-
Hari
M.
Crit
Care 2012;16:206
Berlot
Crit
Care 2012;27:167
-
71
Повышение вероятности выздоровления
пациента в ОРИТ при тяжелом сепсисе

Раннее назначение адекватной АБТ

в течение первых суток

Карбапенем
+ анти
-
MRSA
?

Тигециклин
+
полимиксин
?

?

Повысится ли вероятность достижения эффекта, если
информация о возбудителе будет доступна в течение первых
2
-
3 часов?
Klebsiella
pneumoniae
Нет БЛРС БЛРС +
KPC, OXA
-
48
МБЛ:
NDM, VIM
ЦС
III
-
IV
Карбапенем
Карбапенем
+ ...
Тигециклин
+ ПМК + …
Цефтазидим
/
Авиб
.
Важно знать и возбудителя, и механизм резистентности !
31
Вероятность достижения адекватной эмпирической
терапии 1
-
й линии карбапенемами тяжелого сепсиса в
ОРИТ в 2005 г. (АСЭТ) и в 2015 г. (прогноз)
96%
57%
Что добавить ?
Ретроспективный анализ результатов лечения
инфекций, вызванных
K.pneumoniae

KPC
и/или
VIM
[
Daikos
, AAC 2014;58(4):2322
-
8]

205 пациентов; 28
-
дневная летальность: 40%

Целенаправленная терапия
Моно:
44,4%
Комб
:
27,2% Р=0,018

Монотерапия

летальность
(%)

Тигециклин
40,4

Колистин
54,5

Карбапенем
58,0

Комбинированная терапия

летальность
(%)

Карбапенем
+
Тигециклин
+ АГ или
Колистин
0

Тигециклин
+
Колистин
+ АГ
27,3

Тигециклин
+
Колистин
23,8
Рекомендация
Выделение карбапенем
-
резистентных
энтеробактерий или ацинетобактерий

показание для комбинированной АБТ !
Как повысить вероятность адекватной
терапии против
Carb
-
R
энтеробактерий?
Микробиологам
:

При оценке чувствительности использовать критерии
EUCAST

Фенотипическая и молекулярная детекция карбапенемаз

Дифференцировка металло КБ и сериновых КБ

Количественное определение чувствительности

МПК (Е
-
тест)
Клиницистам

Комбинированная АБТ

Максимальные дозы

Фармакодинамическая оптимизация дозирования АБП
Косвенные признаки карбапенемазы
OXA
-
48
Амоксициллин
/
клавуланат
R
Цефотаксим
R
Цефтриаксон
R
Цефтазидим
R
Цефепим
R
Цефепим
+
клавуланат
S
-
R
Эртапенем
R
Имипенем
S
Меропенем
S
Амикацин
R
-
s
Гентамицин
R
-
s
Ципрофлоксацин
R
Тигециклин
S
Полимиксин
В
S
Признак!
Возможности эмпирической АБП
Устойчивость к карбапенемам
Сериновые карбапенемазы
Металло
-
карбапенемазы
KPC, OXA
NDM, VIM
Карбапенем + ингибитор
Тигециклин
+ колистин (НПивл)
+ колистин (НПивл)
+ тигециклин (хирургия)
+ Полимиксин В (другие инф)
+/
-
АГ или фосфомицин или АЗ
Детекция
металло
-
бета
-
лактамаз
в
тесте с ЭДТА
Карбапенемы против карбапенемаз
KPC
МПК, мкг/мл
% неуспеха
1,0
29,4
2,0
25,0
4,0
28,6
8,0
33,3

8
75,0
KPC
или
VIM

имипенем + другой АБП
МПК, мкг/мл
Летальность, %
≤ 8 мкг/мл 19,3%

8 мкг/мл
35,5%
Tzouvelekis
L,
e.a
. CMI 2012;25:682
-
707
Daikos
,
AAC 2014;58(4):2322
-
8
Микроорганизм
Схемы терапии
Klebsiella
pneumoniae
Escherichia coli
spp.
При
МПК
меропенема
или
дорипенема

8
.
0
мкг/мл
Максимальные дозы меропенема
1
или дорипенема
1
(продленная
инфузия) + полимиксины или тигециклин в зависимости от
чувствительности возбудителя;
Цефтазидим/авибактам
2
При
МПК
меропенема

8
.
0
мкг/мл
Полимиксины
+
тигециклин
+/
-
аминогликозиды
+/
-
фосфомицин
;
Эртапенем
+
меропенем
;
Цефтазидим/авибактам
2
При отсутствии данных о значениях МПК меропенема
Различные
комбинации
3
-
х
или
4
-
х
антибиотиков
:
Карбапенем
1
;
тигециклин
;
полимиксины
;
цефоперазон/сульбактам
или
ампициллин/сульбактам
;
фосфомицин
;
аминогликозид
Клинические рекомендации по нозокомиальной
пневмонии, новая версия, апрель 2016 г.
АБТ в случае карбапенемрезистентных возбудителей
Стафилококковые инфекции
(длительность АБТ при бактериемии 21
-
28 дней)
Staphylococcus
aureus
Чувств. к
оксациллину
Устойч
. к
оксациллину
MSSA
MRSA
Оксациллин
Ванкомицин
Цефазолин
Линезолид
Клиндамицин
Цефтаролин
Левофлоксацин
Даптомицин
Эффективность м.б.ниже
:
Тигециклин
Цеф
III
пок
.,
ванкомицин
,
Ципрофлоксацин
, АМО/КК
Терапия
MSSA
бактериемии

S
» оксациллин = «
S
» все бета
-
лактамы)
Антибиотик
OR
смерти
Р
(95% ДИ)
Оксациллин/Цефазолин
Референсный
Цефуроксим
1,98 (0,98
-
4,01)
0,058
Цефтриаксон/Цефотаксим
2,24 (1,23
-
4,08)
0,008
Бета
-
лактам + ингибитор
2,68 (1,23
-
5,85)
0,013
При стафилококковых инфекциях
ванкомицин

субоптимальный препарат
Ванкомицин при лечении стафилококковой
(MSSA
) пневмонии с бактериемией
Факторы риска летальности при
MRSA
бактериемии при различных МПК ванкомицина
Ванкомицин
OR (95%
ДИ)
Р
МПК 1 мкг/мл
1
МПК 1,5 мкг/мл
2,86 (0,8
-
9,3)

0,0001
МПК 2 мкг/мл
*
6,39 (1,6
-
24,3)
0,0003
Неадекватная АБТ
3,6 (1,2
-
10,9)
Септический шок
7,3 (4,1
-
13,3)

0,0001
* Чувствительные штаммы;
�R
2 мкг/мл
Ванкомицином
можно вылечить
MRSA
инфекции с МПК ≤ 1 мкг/мл
-
200
Распределение МПК ванкомицина в отношении
MRSA
(
n=350)
в России
30%
Сидоренко С.В., 2013
Позиционирование
анти
-
Грам
(+) антибиотиков

Ванкомицин

Ангиогенные
MRSA
инфекции с МПК

1 мкг/мл

Неосложненные
MRSA
инфекции
КиМТ
и ИМВП

Внутрь

C.difficile
диарея и колит

Линезолид

«Тканевые»
MRSA
инфекции

НПивл, некротические
КиМТ

MRSA
инфекции при ОПН и ХПН

MRSA
инфекции ЦНС

VRE

Даптомицин

Ангиогенные
MRSA
инфекции с МПК
ванко

1 мкг/мл

ИЭ, вызванный
MRSA & MRSE

MRSA
инфекции, ассоциируемые с
имплантами

Цефтаролин

Инфекции
КиМТ
с бактериемией/сепсисом, в т.ч. С МПК
Ванко

1

Оптимальная ФК/ФД у пациентов в ОРИТ и с тяжелым сепсисом

Тяжелая внебольничная пневмония (особенно
S.pneu
MDR,
S.aureus
)
Особенности антибиотиков

Мишень действия

микроорганизм

Избирательность действия на прокариотическую клетку

Снижение антимикробной активности снижение
клинической эффективности со временем

Приобретение генов устойчивости

Увеличение значений МПК
90
концентрация АБП
Эффект (киллинг) ≈
МПК
Знаем ли мы
правильные дозы антибиотиков
?
Рекомендованные и эффективные
дозы антибиотиков
Антибиотик
Доза
(сут)
Доза на основании
по инструкции
ФД и/или клиники
Оксациллин
4
-
6 г
8
-
12 г
S.aureus
сепсис
Ампициллин
4
-
6 г
8
-
12 г
E.faecalis
сепсис
Амоксициллин

S.pneu
1,5
-
2 г
3
-
4 г
Гентамицин
3 мг/кг
5
-
7 мг/кг
Ципрофлоксацин
400
-
800 мг
2000
-
3000 мг
P.aeruginosa
НП
Ванкомицин
2 г
3
-
4,5 г
Даптомицин
4
-
6 мг/кг
8
-
12 мг/кг
Тигециклин
100 мг
200 мг
Дозирование антибиотиков:
особые категории пациентов

Дети

Почечная недостаточность

Печеночная недостаточность

Ожирение или дефицит массы тела

Лечение гемодиализом

ОРИТ

Тяжелый сепсис

Гипоальбуминемия

ЗПТ
(продленная вено
-
венозная гемофильтрация)
Изменение ФК антибиотиков при тяжелом сепсисе
Патофизиологические изменения
Увеличение
сердечного выброса
Синдром «капиллярной
утечки»;
Гипоальбуминемия
Нарушение функции
экскреторных органов
(почки, печень)
Увеличение
Cl
Увеличение
Vd
Уменьшение
Cl
Низкие концентрации
в плазме
Высокие концентрации
в плазме
Снижение эффекта
Токсичность
Низкие концентрации
в плазме
The DALI Study
The DALI Study
Тяжелый сепсис: эндотелиальная дисфункция

синдром капиллярной утечки
Дозу каких антибиотиков следует увеличить?
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Аминогликозиды
Ванкомицин
Линезолид
Тигециклин
Фторхинолоны
Макролиды
Низкий объем
распределения

увеличение дозы
Высокий объем
распределения

обычные дозы
Знание фармакодинамики

оптимизация
применения антибиотиков

Бета
-
лактамы

время зависимые антибиотики

Предиктор эффекта:
[T �
МПК
]
≥ 50% интервала
дозирования
Увеличение соотношения
T
f

МПК

Сокращение промежутков между введениями

Увеличение продолжительности инфузии
Bhavnani S, e.a. Antimicrob Ag Chemother 2005;49(9):3944
-
7
50%
ИД
Фармакодинамическое моделирование
дорипенема 500 мг
Оптимизация применения карбапенемов в
случае малочувствительных возбудителей

Меропенем 3
-
час инфузия

1 г с интервалом 6 час или 2 г с интервалом 8 час

Дорипенем 4
-
час инфузия

1 г с интервалом 8 час

NB!
Целесообразна нагрузочная доза 1 г (болюс)
Оптимизация дозирования антибиотиков у
тяжелых пациентов

Назначать максимально рекомендуемую дозу АБП

Увеличение дозы при клиренсе
креатинина

120 мл/мин

Увеличить
Cmax
концентрационно
-
зависимых
антибиотиков

аминогликозидов
,
фторхинолонов
,
ванкомицина

Увеличить кратность введения
бета
-
лактамов
или
использовать продленные
инфузии

+ Дополнительное увеличение дозы при тяжелом сепсисе
из
-
за увеличения объема распределения

+ Учитывать увеличение клиренса АБП при проведении ЗПТ
Алгоритм принятия решений в АМТ
Пациент в стационаре с ССВР
Оценка обоснованности АБТ
ДА
Принцип «минимальной»
Принцип максимальной или
достаточности
де
-
эскалационной терапии
Учетные факторы принятия тактического решения
:
1.
Высокий риск «быстрой смерти» от инфекции
a.
Тяжесть пациента (
APACHE II
,
ко
-
морбидность
)
b.
Тяжесть инфекции (сепсис, ПОН, септический шок;
SOFA
)
2.
Риск
полирезистентных
возбудителей
3.
Внебольничная или
нозокомиальная
инфекция

Приложенные файлы

  • pdf 9658661
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 2

Добавить комментарий