[MedBooks-Медкниги]Шпоры по Общей и Частной фармакологии

1. Фармакология как наука. Ее составные части: фармакодинамика и
фармакокинетика.
Фармакология – наука о взаимодействии ЛС с организмом; наука о изыскании новых ЛС и изучении взаимодействия ЛВ с живым организмом. Клиническая фармакология изучает взаимод-ие ЛВ с орг-змом человека.
Части современной фармакологии: (1) Фармация. Вопросы лек форм и технологий лек форм; (2) Фармакокинетика. Всасывание, распределение, транспорт, мет-зм, выделение ЛВ; (3) Фармакодинамика. Механизм д-ия препаратов, ответ на ур-не молекул; (4) Фармакотерапия. Лек эффект (ответ на ур-не орг-зма). Гомеопатия – индивидуальная регулирующая терапия, целью кот-й явл-ся возд-ие на процессы саморегуляции организма с помощью лекарств, подобранных индивидуально с учетом реактивности больного. Гомеопа тия - вид альтернативной медицины,
предполагающий использование сильно разведённых препаратов, которые, предположительно, вызывают у здоровых людей симптомы, подобные симптомам болезни пациента.
Аллопатия – терапия препаратами, вызывающими симптомы, противоположные
симптомам болезни.
Термин "фармакодинамика" определяет подвижность (динамичность) действия лекарственных средств на разных уровнях биологической организации. Фармакодинамика включает разделы, посвященные механизмам и локализации действия лекарств на системном, органном, тканевом, клеточном, субклеточном, молекулярном, субмолекулярном уровнях и изучению комплекса фармакологических эффектов в зависимости от особенностей организма и характера патологического процесса.
Фармакокинетика (от греч. pharmacon лекарство, kineo двигать) изучает поступление, всасывание (адсорбцию), транспорт системой крови, распределение, превращение (биотрансформацию) лекарственных веществ (ЛВ), их выделение (экскрецию, элиминацию) из организма и зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Другими словами, предметом её изучения являются закономерности изменения концентрации лекарственных веществ и их метаболитов в средах организма с течением времени. Основная цель фармакокинетики заключается в оптимизации дозирования ЛВ с целью улучшения терапевтического эффекта и уменьшения токсического. Прикладная задача фармакокинетики состоит в выявлении связей между концентрациями лекарственного вещества и его метаболитов в различных средах организма и фармакологическим эффектом. Основной экспериментальный метод фармакокинетики изучение индивидуальных особенностей изменения концентрации ЛВ с течением времени, которые в первую очередь зависят от скорости поступления ЛВ из места введения в кровь, характера биотранспорта и эффективности систем элиминации (выведения и метаболизма) ЛВ.

2. Молекулярная фармакология как раздел фармакологии. Первичная и вторичная фармакологические реакции. Молекула-мишень для лекарственного вещества.
Молекулярная фармакология – наука о мех-змах д-ия ЛС на клинически значимые бх процессы и о путях биотрансформации ЛС. Фармакологическим эффектом называют изменение функции клеток, органов или систем организма, возникающее под влиянием ЛВ. В большинстве случаев он является результатом взаимодействия молекул ЛВ с различными рецепторами. Первичная фармакологическая реакция – взаимодействие молекулы ЛВ с биомолекулой. Это взаимодействие изучается физ-хим методами. Используют меченые мол-лы лекарств; метки: (1) Радиоактивный 3H (тритий). Излучение обладает слабым проникающим действием, удобен для работы in vitro; (2) С14. Он хорош тем, что его можно встроить в углеродный скелет молекулы, молекула, меченная С14 дольше держит метку, удобно использовать in vivo, позволяет оценить метаболиты, его излучение весьма активно, оборудование для его улавливания проще, нежели для Н3. Все меченые препараты для радиолигандного метода имеют весьма маленькую радиоактивность и для экспериментаторов безопасны. (3) Меченый фосфор, йод(125). Еще можно пользоваться
для изучения первичной фарм реакции: методом «зонды» (вещества, накапливающиеся только в гидрофобных частях, там и флуоресцируют, зондов достаточно много), ядерно-магнитный резонанс, практически все методы, которыми определяют структуру белка. Лиганд – вещество, связывающееся с рецептором. Рецептор – молекула или группа молекул, которая связывает, т.е. «узнает», лиганд и преобразует химический сигнал (связывание) в био ответ. Биологический ответ – вторичная фармакологическая реакция (общий ответ организма на возд-ие ЛВ). Изучение вторичных фарм реакций требует специфичных бх и др методов. Ех: N-холинорецептор + Ацх – первичная фарм реакция, в результате канал открывается (вторичная фарм реакция). При изучении первичной фарм реакции первыми параметрами наиболее значимыми, которые определяют в частности радиолигандным методом, является сродство (константа связывания) и количество связывающих участков. Методы, которыми их определяют, являются построением координат Скетчерда, все методы, которыми определяют фермент-субстратное взаимодействие. Для рецептора характерно высокое сродство к лиганду и очень маленькое количество связывающих участков, т.е. рецептор – высокоспецифичная связывающая молекула. Если связывание неспецифическое (например, сорбция), то такие участки хар-ся относительно низким сродством, но обладает огромным количеством связывающих мест. Первая задача – выявление высокоспецифичных участков связывания – это первый этап в изучении вещества. Завершающим этапом является генетическое моделирование – выключение генов, кодирующих рецепторов, выключение их с целью изучения функций рецепторов. Избирательность действия лекарственного средства определяется его сродством к рецепторам (прежде всего) либо воздействием на системы метаболизма, такие эффекты менее специфичны. Обычно выделяют избирательное действие, когда для лекарства известна мишень и она избирательно действует, преимущественное действие (преимущественно действует на орган или систему), общее действие (действует целиком на организм – средства с метаболическим эффектом – витамины). Далеко не все лекарства имеют рецепторный механизм действия. Лекарства могут влиять на метаболизм, всасывание, конкуренция за биотранспортные системы. Этанол – стимулирует синтез ферментов P450, активирует метаболизм большинства медиаторов и лекарственных средств. Неизбирательное у ингаляционных наркозных средств, они распределяются в липидных слоях мембран, изменяют микроокружение ионных каналов, вызывая наркозный эффект.

3. Роль зарубежных и российских ученых в развитии фармакологии.
Фармакология – наука о действии лекарственных веществ на живые организмы и о путях изыскания новых лекарственных средств. Она является одной из самых древних наук. Известно, что в Древней Греции (III в. до н. э.) Гиппократ использовал различные лекарственные растения для лечения заболеваний. Во ii в. н. э. римский врач Клавдий Гален широко применял в медицинской практике различные вытяжки из лекарственных растений. Известный врач средневековья Абу Али ибн Сина (Авиценна) в своих сочинениях упоминает большое количество лекарственных средств растительного происхождения (камфару, препараты белены, ревеня, спорыньи и др.). XVXVI вв. – Парацельс применяет в лечебной практике уже неорганические лекарственные вещества: соединения железа, ртути, свинца, меди, мышьяка, серы, сурьмы. Постепенно развиваются экспериментальные методы исследования, благодаря которым стало возможным получение из растений чистых высококачественных веществ (папаверина, стрихнина и др.) и синтетических соединений. Большое значение имели реформы Петра i, послужившие началу зарождения фармацевтической промышленности в России. В конце XVIII – начале XIX вв. появились первые руководства по лекарствоведению, написанные в России Н. М. Максимовичем-Амбодиком и А. П. Нелюбиным. Развитию фармакологии способствовали достижения химии и физиологии XIX в. Были открыты фармакологические лаборатории. К экспериментальной фармакологии определенный интерес проявляли клиницисты Н. И. Пирогов и А. М. Филомафитский. Они
экспериментально изучали действие первых наркотических препаратов – эфира и хлороформа – на организм животных. Огромное значение для развития фармакологии имели исследования И. П. Павлова в области физиологии сердечно-сосудистой системы и его учение об условных рефлексах. Под его руководством и при непосредственном участии в клинике С. П. Боткина были исследованы многие лекарственные растения (горицвет, ландыш, строфант и др.). Кроме того, И. П. Павловым была создана крупная школа отечественных фармакологов. После И. П. Павлова кафедру возглавил Н. П. Кравков, и оба они основоположники современной отечественной фармакологии. Изучая действие лекарственных веществ в условиях искусственно вызванных патологических состояний, Н. П. Кравков создал новое направление в развитии экспериментальной фармакологии. Применение им нелетучих наркотических веществ в качестве базисных наркотиков легло в основу современных принципов обезболивания. Большой вклад в дальнейшее развитие отечественной фармакологии внесли многие ученики и последователи Н. П. Кравкова: М. П. Николаев, А. И. Кузнецов, Н. В. Вершинин, С. В. Аничков, А. И. Черкес, академики В. В. Закусов, М. Д. Машковский, А. В. Вальдман, профессора Д. А. Харкевич, А. Н. Кудрин и др. Они
создали новые школы и направления отечественной фармакологии и обогатили ее фундаментальными трудами. Эрлиху принадлежат знаменитые слова Corpora non agunt nisi fixata «Лекарства не действуют, пока не свяжутся». Постулат, вызвавший бурные споры при жизни ученого, сейчас ни у кого не вызывает сомнения. На заре развития современной фармакологии Эрлих предсказал существование мишеней, определяющих терапевтические эффекты лекарственных средств (ЛС). Ученый предполагал, что клетки содержат так называемые боковые ветви или рецепторы, в результате селективного взаимодействия с которыми молекулы ЛС индуцируют свой эффект. В настоящее время можно утверждать, что рецепторная теория Эрлиха обрела материальную основу. Вскрытие механизма действия молекул ЛС сделало возможным интенсивное развитие методов направленного поиска новых ЛС drug design. Такой подход подразумевает выбор потенциальной мишени (рецептора, фермента) в контексте ее физиологического значения, изучение молекулярной архитектуры ее активного центра, моделирования с помощью ЭВМ химической структуры молекулы ЛС и ее взаимодействия с рецептором. Таким образом достигается направленный синтез селективных молекул ЛС с высокой аффинностью к выбранной терапевтической мишени. Учение Пауля Эрлиха является методологической основой современной фармакологии.

4. Принципы создания новых лекарственных веществ. Направленный поиск биологически активных соединений. В последнее время в получении новых лекарственных средств все большее значение приобретают фундаментальные исследования. Они касаются не только химических (теоретической химии, физической химии и др.), но и биологических проблем. Успехи молекулярной биологии, молекулярной генетики, молекулярной фармакологии стали существенным образом сказываться на таком прикладном аспекте фармакологии, как создание новых препаратов. Действительно, открытие многих эндогенных лигандов, вторичных передатчиков, пресинаптических рецепторов, нейромодуляторов, выделение отдельных рецепторов, разработка методов исследования функции ионных каналов и связывания веществ с рецепторами, успехи генной инженерии и т.п. все это сыграло решающую роль в определении наиболее перспективных направлений конструирования новых лекарственных средств. Большая значимость фармакодинамических исследований для решения прикладных задач современной фармакологии очевидна. Так, открытие механизма действия нестероидных противовоспалительных средств принципиально изменило пути поиска и оценки таких препаратов. Схема. Послед-сть создание и внедрения ЛС. Создание лекарственных средств обычно начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое содружество которых является основой для «конструирования» новых препаратов. Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям. I. Химический синтез препаратов А. Направленный синтез: 1) воспроизведение биогенных веществ; 2) создание антиметаболитов; 3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью; 4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство; 5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами; 6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).
Б. Эмпирический путь: 1)случайные находки; 2) скрининг.
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ: 1) животного происхождения; 2) растительного происхождения; 3) из минералов.
III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия) В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах. Так, например, были синтезированы адреналин, норадрена-лин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения. Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) также привел к получению новых лекарственных средств. Принцип создания антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естественных метаболитов, оказывающих противоположное метаболитам действие. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (см. ниже), необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами. Изменяя структуру фрагментов молекулы ацетилхолина, также можно получить его
антагонисты.
Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств химическая модификация соединений с известной биологической активностью. Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов (более активных, менее токсичных), выгодно отличающихся от уже известных. Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного (рис. 1.8) и животного происхождения, а также синтетические вещества. Так, на основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечника, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени влияющие на водно-солевой обмен, чем их прототип. В последние годы наметились новые подходы к созданию лекарственных препаратов. За основу берется не биологически активное вещество, как это делалось ранее, а субстрат, с которым оно взаимодействует (рецептор, фермент и т.п.). Привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях. Первое направление связано с созданием так называемых про-лекарств. Они представляют собой либо комплексы «вещество-носительактивное вещество», либо являются биопрекурзорами. При создании комплексов «вещество-носительактивное вещество» чаще всего имеется в виду направленный транспорт. «Вещество-носитель» обычно соединяется с активным веществом за счет ковалентных связей. Высвобождается активное соединение под влиянием соответствующих ферментов на месте действия вещества. Желательно, чтобы носитель распознавался клеткой-«мишенью». В этом случае можно добиться значительной избирательности действия. Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие соединения. В отличие от комплекса «вещество-носитель активное вещество», основанного на временной связи обоих компонентов, био-прекурзор представляет собой новое химическое вещество. В организме из него образуется другое соединение метаболит,
который и является активным веществом. Примеры образования в организме активных метаболитов хорошо известны (пронтозилсульфаниламид, имипраминдезметилимипрамин, L-ДОФАдофамин и др.). По этому же принципу был синтезирован про-2-РАМ, который в отличие от 2-РАМ хорошо проникает в ЦНС, где высвобождается активный реак-тиватор ацетилхолинэстеразы 2-РАМ.
Второе направление, основанное на исследовании биотрансформации веществ, предусматривает изучение механизмов их химических превращений. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэс-теразные средства), которые усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемически-ми свойствами. Сейчас они широко применяются при лечении сахарного диабета (бутамид и аналогичные ему препараты). Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг]. В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологическую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ. Однако иногда он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно
прогнозировать. В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья. Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды2, гликозиды1). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной резерпин, из наперстянки сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин, из ряда эндокринных желез гормоны.
Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии, заложившей основы для создания нового поколения лекарственных средств. На основе биотехнологии удалось создать десятки новых лекарственных средств. Так, получены инсулин человека; гормон роста; интерферо-ны; интерлейкин-2, фибринолитик урокиназа и др. Фазы и виды клинических испытаний. 1) Синтез новых веществ, скрининг. 2) Изучение новых веществ – селекция «кандитатов». Мутагенность изучают на клетках, которые пролиферируют, канцерогенность на животных, продуктивную токсичность на беременных; 3) Доклинические исследования на животных;
4) Фаза1. Первое применение у людей (переносимость). Сопровождается введением здоровым людям; 5) Фаза2. Титрование дозы, переносимость, эффективность (у больных); 6) Фаза3. Переносимость, эффективность, сравнение. Фармакопейная статья – документы об изучаемом вещества (даже сколько храниться и в каких условиях) Процесс разработки. Идет от 6 до 12 лет. Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и тп, но не содержащая активного вещества и не оказывающая специфического воздействия.
Плацебо-эффект – изменение состояния пациента, связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Выражен у седативных( успокаивающий), снотворных, противозудных, болеутоляющих препаратов. Минимален у антимикробных препаратов, антиметаболитов, контрацептивов.
Эффект Готорна – не дают препарат, а идет улучшение состояния – психологическая вещь, когда больной чувствует к себе внимание. Примерно 1\3 по значимости от эффекта плацебо. Рандомизация – распределение пациентов по группам случайным путем, благодаря чему достигается отсутствие различий между двумя сравниваемыми группами и снижается вероятность систематической ошибки в исследовании вследствие различия групп по каким-либо признакам. Исследования открытые и слепые - известно или не известно информация о препарате. Исследование ретроспективное – объективное, проспективное исследование – исследование по плану, протоколу (дорогостоящее). 1 фаза. Идет на добровольцах, изучается переносимость повышающих доз, фармакокинетика, фармакодинамика (1ое и многократное введение). 2 фаза установление терапевтической активности, оценка эффективности, исследования взаимосвязи доза-эффект. 3 фаза. Подтверждение терапевтической эффективности. Контролируемые исследования эффективности и безопасности с истинными итоговыми маркерами (смертность, частота выздоровления), рандомизированные параллельные исследования взаимосвязи доза-эффект).
4 фаза. Терапевтическое применение. Сравнительные исследования эффективности, безопасности, исследования с истинными итоговыми маркерами, исследования с дополнительными итоговыми маркерами, фармакоэкономические исследования. Проводятся на больной выборке после регистрации в соответствии с утвержденными показаниями/противопоказаниями. Позволяет окончательно установить соотношение польза/риск для всей или специальной популяции, выявить редки побочные эффекты, окончательно выявить дозировки препарата, оценить качество жизни на фоне применения препарата. Для сравнения используют методы разные, после используют мета-анализ – сравниваются результаты, полученные в разных клиниках и центрах (для этого нужен
единый протокол).

5. Понятие о лечебном, токсическом, главном и побочном эффектах лекарственного вещества. Лечебный эффект – оздоровительный эффект. Терапия (лечение, оздоровление) процесс, целью которого является облегчение, снятие или устранение симптомов и проявлений того или иного заболевания, патологического состояния или иного нарушения жизнедеятельности, нормализация нарушенных процессов жизнедеятельности и выздоровление, восстановление здоровья. Токсичность - способность вещества вызывать нарушения физиологических функций организма, в результате чего возникают симптомы интоксикаций (заболевания), а при тяжелых поражениях - его гибель. Главное действие – терапевтические эффекты ЛВ. К побочным действиям лекарственных средств относят любую реакцию на лекарственные средства, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

6. Прямое, косвенное и побочное действие лекарственных веществ.Под резорбтивным понимают действие фармакологического вещества после его всасывания и поступления в кровь. Так действует большинство лекарственных препаратов. Резорбтивное действие бывает прямое, когда эффект обусловлен непосредственным воздействием вещества на те или иные структуры данного органа, и непрямое (косвенное), когда эффект лекарства на данный орган опосредован через другие структуры. Например, антигипертензивный эффект папаверина связан с прямым действием его на сосуды, а клонидина - с влиянием на гипоталамические центры сосудистой регуляции. В то же время магния сульфат сочетает в механизме действия два компонента: периферический (миотропный) и центральный (угнетает сосудодвигательный центр продолговатого мозга). Иногда прямое и непрямое действие бывает противоположной направленности. Например, кофеин вызывает тахикардию за счет прямого стимулирующего действия на миоциты сердца и брадикардию за счет центрального возбуждающего влияния на блуждающий нерв. Конечный же эффект препарата будет зависеть от преобладания центральных или периферических механизмов у данного больного. Одной из разновидностей непрямого действия является рефлекторное. При этом при
раздражении фармакологическим веществом рецепторов (рефлексогенных зон) в одних органах конечные эффекты регистрируются в других, связанных с первыми сложными рефлекторными механизмами. Например, н-холиномиметик цититон, раздражая рецепторы в области синокаротидной зоны, способствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. При раздражении кожных рецепторов горчичниками или раздражающими мазями расширяются не только сосуды кожи, но и сосуды внутренних органов, в частности, бронхов и легких.
7. Основные понятия рецептуры: лекарственное сырье, лекарственное вещество, лекарственная форма, лекарственное средство, лекарственный препарат. Фармация – наука об изыскании, приготовлении и прописывании ЛВ. Рецептура – раздел фармации, который описывает правила приготовления ЛВ. Рецептура: фармацевтическая (правила приготовления) и врачебная (правила выписывания). Фармакопея - сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества лекарственного сырья медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов. Лекарственное сырье - это материал бактериального, растительного, минерального, животного или синтетического происхождения, из которого изготовляют лекарственные препараты. Лекарственное вещество – вещество, предназначенное для профилактики, диагностики, лечения болезни, анестезии, восстановления, исправления или изменения физиологических функций. Лекарственная форма – форма, которая придается ЛВ для более удобного применения. Лекарственное средство – дозированное ЛВ в определенной лекарственной форме, готовое к применению. Одна из основных хар-к ЛС – МНН (международное непатентованное наименование – наименование действующего вещества ЛС, рекомендованное ВОЗ). Лекарственный препарат – лекарственное средство, приготовленное в определенной лекарственной форме ( готовом для применения виде). Галеновые препараты группа фармацевтических средств и лекарственных форм, получаемых, как правило, из растительного сырья путём вытяжки (экстракции). Принимаются почти исключительно внутрь, что отличает их от неогаленовых препаратов. Новогаленовые препараты, или Неогаленовые препараты - водно-спиртовые, спиртово-хлороформные и другие экстракционные лекарственные средства, содержащие сумму действующих веществ, специфичную для данного растительного лекарственного сырья, и максимально освобождённые (подвергшиеся максимальной очистке) от всех сопутствующих веществ. В настоящее время их чаще называют суммарными очищенными лекарственными средствами. Все лекарственные средства подразделяются на три группы:
список А (Venena – яды); список Б (heroica – сильнодействующие);лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта врача.

8. Доза, виды доз. Дозы в экспериментальной фармакологии и врачебной рецептуре. Доза – количество ЛВ, которое вводится в организм. Виды доз:

· Разовая – кол-во ЛВ, принимаемое за один прием;

· Суточная – кол-во ЛВ, принимаемое за сутки;

· Курсовая – доза на курс лечения, определяется излечением больного.
Разовые дозы подразделяют на :
1.терапевтические:

· Минимальная (пороговая доза) - мин доза, при которой наблюдается терапевтич эф;

· Средняя – доза, вызывающая оптимальный леч эф;

· Высшая – доза, не достигающая мин токс дозы и условно принятая за наибольшую допустимую для введения в организм.
2.токсические:

· Минимальная – мин доза, при которой имеет место токс эф;

· средняя смертельная (летальная);

· абсолютно смертельная (летальная).
Среди суточных доз выделяют:
Высшую суточную дозу. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих (группа Б) ЛВ высшие разовые и суточные дозы приведены в Государственной фармакопее РФ, превышать их нельзя. Широта терапевтического действия ЛС - диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС. В ряде случаев, когда требуется быстрое создание высокого уровня ЛВ в организме, первая доза (ударная) превышает последующие (поддерживающие) дозы.
LD1, LD50 и LD99 - дозы, вызвавшие эффект (гибель) у 1, 50 и 99% исследуемых животных. ED1 характеризует минимальную дозу, способную оказывать фармакологический эффект, ED50 дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных, ED99 характеризует дозу, вызывающую эффект практически у всех животных. В экспериментальной фармакологии терапевтический индекс определяют как отношение
LD50, т. е. дозы, вызывающей гибель 50 % животных, к средней дозе (ЕД50),
вызывающей стабильный фармакологический эффект (L-летальная, Е-эффективная) (или
ТИ=TD50/ED50).
Фактор надежной безопасности – это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ=TD1/ED99). Фактически, данный критерий представляет собой несколько модифицированную форму терапевтической широты и показывает: во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов). ЛВ дозируют в граммах. Доза выражается в массовых или объемных единицах десятичной системы и обозначается арабскими цифрами. Число целых граммов отделяется запятой (1,0). Капли, входящие в состав лекарства, обозначаются римской цифрой, перед которой пишется gtts. Биологические единицы действия в рецепте указывают таким образом 500 000 ЕД. Жидкие вещества в рецептах указываются в мл (0,1 мл). ЕД – ед действия. Для веществ, вес которых не определяет их фарм эффекта. ЕД – кол-во препарата, которое вызывает эффект определенной силы в опытах, проводимых по спец методике. Для ряда препаратов установлены международные стандарты и международные единицы действия (ME). МЕ (международная единица) единица измерения количества вещества, основанная на биологической активности. Используется для витаминов, гормонов, некоторых лекарств, вакцин, составляющих крови и подобных биологически активных веществ.
Вариабельность реакции на лекарства может зависеть от изменения концентрации лекарства в зоне рецептора, изменения плотности или функции рецепторов или от изменения компонентов (посредников) реакции, сопряженных с рецепторами. Например, регуляция активности рецепторов по механизму отрицательной или положительной обратной связи (down- или ир-регуляции) может быть связана с риском последствий внезапного прекращения приема некоторых лекарств. В данной ситуации необходимо медленное снижение дозы лекарства в конце курса лечения. Имеются большие различия в действии лекарственных препаратов в зависимости от возраста (взрослых и детей), пола (так, женщины более чувствительны к лекарствам, нежели мужчины, особенно во время менструального периода и беременности). Большое значение имеет конституция человека. Упитанные и спокойные люди переносят большие дозы препарата лучше, чем худощавые и возбудимые. Существенное значение имеет диета. Натощак инсулин действует сильнее, чем после еды. При недостатке в пище витамина С сердечные гликозиды действуют значительно сильнее; белковое голодание резко изменяет реактивность организма на лекарственные вещества. Внешние условия также оказывают существенное влияние на действие лекарственных веществ. Так, дезинфицирующие вещества действуют на микробы значительно сильнее при температуре тела человека, чем при комнатной. Облучение организма изменяет его чувствительность к лекарственным препаратам. Значительные изменения барометрического давления тоже влияют, поэтому наблюдаются сезонные колебания в действии лекарственных веществ.

9. Виды и характер действия лекарственных веществ.Виды действия ЛВ:
Различают местное и резорбтивное действие. Под местным действием (следует
подчеркнуть относительность термина) понимают комплекс эффектов, возникающих на месте применения фармакологического агента. Местно действуют присыпки, большинство мазей, линиментов, местные анестетики и др. Под резорбтивным понимают действие фармакологического вещества после его всасывания и поступления в кровь. Так действует большинство лекарственных препаратов. Резорбтивное действие бывает прямое, когда эффект обусловлен непосредственным воздействием вещества на те или иные структуры данного органа, и непрямое (косвенное), когда эффект лекарства на данный орган опосредован через другие структуры. Например, антигипертензивный эффект папаверина связан с прямым действием его на сосуды, а клонидина - с влиянием на гипоталамические центры сосудистой регуляции. В то же время магния сульфат сочетает в механизме действия два компонента: периферический (миотропный) и центральный (угнетает сосудодвигательный центр продолговатого мозга). Иногда прямое и непрямое действие бывает противоположной направленности. Например, кофеин вызывает тахикардию за счет прямого стимулирующего действия на миоциты сердца и брадикардию за счет центрального возбуждающего влияния на блуждающий нерв. Конечный же эффект препарата будет зависеть от преобладания центральных или периферических механизмов у данного больного. Одной из разновидностей непрямого действия является рефлекторное. При этом при раздражении фармакологическим веществом рецепторов (рефлексогенных зон) в одних органах конечные эффекты регистрируются в других, связанных с первыми сложными рефлекторными механизмами. Например, н-холиномиметик цититон, раздражая рецепторы в области синокаротидной зоны, способствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. При раздражении кожных рецепторов горчичниками или раздражающими мазями расширяются не только сосуды кожи, но и сосуды внутренних органов, в частности, бронхов и легких. Действие ЛВ может быть общим (неспецифическим) или избирательным (специфическим). Об общем действии говорят, когда фармакологический агент оказывает неспецифическое влияние на большинство органов и тканей организма (например, анаболические препараты, биогенные стимуляторы). В том случае, когда препарат оказывает специфическое действие на какие-либо строго определенные структуры в органах, речь должна идти об избирательном действии. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на сердечную мышцу, аналептики - на дыхательный и сосудодвигательный центры в продолговатом мозге. Понятно, что такое деление весьма условно. Ведь когда говорят об избирательном действии, то имеют в виду основной терапевтический эффект и пренебрегают другими, менее важными эффектами. Поэтому предложено говорить о преимущественном действии ЛВ на те или иные органы и структуры. Иногда бывает, что преимущественность действия определяется накоплением ЛВ в определенных органах, но это не всегда так. Например, сердечные гликозиды накапливаются в надпочечниках (более 90%), практически не оказывая на них действия, а малые их количества, сосредоточенные в миокарде, обусловливают терапевтический эффект. Главное и побочное действие. Главным, или основным, называется ведущее действие вещества, наиболее ярко и сильно у него выраженное. Это цель применения лечебного средства. Например, действие рвотных средств на рвотный центр, жаропонижающих на теплорегулирующий центр, руминаторных на рубец и т. д. Побочное действие, когда наряду с лечебным эффектом какого-либо вещества проявляется нежелательное, вредное с точки зрения клинициста влияние. Побочного действия надо избегать или предупреждать его. При применении ингаляционных наркотиков наркоз это главное действие, а остановка сердца или дыхания в этом случае побочное действие. Побочное действие чаще проявляется одновременно с главным, но оно может быть после проявления эффектов главного действия или до его наступления. Особенно часто оно развивается при длительном употреблении средств в больших дозах (антибиотики, сульфаниламиды, бромиды). Этиотропное и патогенетическое действие. Этиотропным (от греч. слов этиос причина, тропо направляю) или причинным действием называют воздействие лекарственных средств на причину данного заболевания. Воздействие химиотерапевтических средств на возбудителей (микробов, кровепаразитов, гельминтов) болезней это и есть этиотропное действие. Так действуют при нарушении обмена веществ микроэлементы, витамины и др. Патогенетическое действие или патогенетическое лечение это применение лекарственных веществ для устранения основных нарушений, вызванных патологическим процессом. Под влиянием патогенетических средств происходит нормализация процессов возбуждения и торможения, приведение их к слаженности. Нормализация состояния нервной системы и процессов обмена главное в патогенетическом действии. Примерами патогенетической терапии служат применение новокаиновой блокады, дача сердечных средств при сердечной недостаточности, назначение успокаивающих и нейролептических средств при возбуждении, средств, повышающих защитные силы организма. Аллерги я (др.-греч.
·
·
·
·
· «другой, иной, чужой» и
·
·
·
·
· «воздействие») сверхчувствительность иммунной системы организма при повторных воздействиях аллергена на ранее сенсибилизированный этим аллергеном организм. Идиосинкрази я (от греч.
·
·
·
·
· своеобразный, особый, необычайный и
·
·
·
·
·
·
·
·
· смешение) болезненная реакция, возникающая у некоторых людей в ответ на определённые неспецифические (в отличие от аллергии) раздражители. В основе идиосинкразии лежит врождённая повышенная реактивность и чувствительность к определённым раздражителям или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ и не сопровождающаяся выработкой антител. Идиосинкразия – чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Тератогенное действие - отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности - первый триместр (3-8-я недели). Эмбриотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). Фетотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза. Мутагенность - способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Канцерогенность - способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Характер д-ия ЛВ: Возбуждающее действие – увеличение ф-ий органов и организма выше нормы. Тонизирующее д-ие – увелич ф-ий до нормы. Угнетающее д-ие – уменьш ф-ий ниже нормы. Успокаивающее (седативное) д-ие – уменьш повышенных ф-ий до нормы. Различают обратимое и необратимое действие ЛВ. Под обратимым подразумевают такое действие, когда функции клеток и тканей восстанавливаются через определенное время (местные анестетики, снотворные, спазмолитики и др.). Если же восстановления функции и структуры тканей не происходит, говорят о необратимом действии (прижигающие, противоопухолевые средства, радиоактивные изотопы и др.). Следует помнить, что необратимыми являются изменения, возникающие под действием токсических доз практически всех лекарств.

10. Пути и способы введения лекарственных веществ в организм.Различают энтеральный и парентеральный путь введения лекарственных веществ. Энтеральный путь – введение препарата внутрь через рот (per os), или перорально; под язык (sub lingua), или сублингвально; в прямую кишку (per rectum), или ректально (+трансбуккально). Прием препарата через рот. Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению. Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень. Принимают лекарственные вещества внутрь в форме растворов, порошков, таблеток, капсул и пилюль. Трансбуккальный приём препаратов (лат. buccalis, «щёчный») приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания. При этом лекарство направляется в кровообращение через слизистые оболочки ротовой полости. Множество препаратов производятся для их приёма трансбуккальным и сублингвальным путём. В основном такие препараты составляют средства для сердечно-сосудистой системы, стероиды, барбитураты, некоторые энзимы и определённые витамины и минералы. Применение под язык (сублингвально). Лекарство попадает в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, начиная действовать через короткое время. Введение в прямую кишку (ректально). Создается более высокая концентрация лекарственных веществ, чем при пероральном введении. Вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Недостатки этого способа: колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения. Парентеральный путь – это различные виды инъекций; ингаляции; электрофорез; поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки. Внутривенное введение (в/в). Вводят лекарственные средства в форме водных растворов. Достоинства: быстрое поступление в кровь, при возникновении побочного эффекта есть возможность быстро прекратить действие; возможность применения веществ, разрушающихся, невсасывающихся из ЖКТ. Недостатки: при длительном внутривенном способе введения по ходу вены могут возникнуть боль и сосудистый тромбоз, опасность инфицирования вирусами гепатита В и иммунодефицита человека. Внутриартериальное введение (в/а). Используется в случаях заболевания некоторых органов (печени, сосудов конечности), создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе. Внутримышечное введение (в/м). Вводят водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ. Лечебный эффект наступает в течение 10–30 мин. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. Недостатки: возможность формирования местной болезненности и даже абсцессов, опасность случайного попадания иглы в кровеносный сосуд. Подкожное введение. Вводят водные и масляные растворы. Нельзя вводить подкожно растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз ткани. Ингаляция. Вводят таким путем газы (летучие анестетики), порошки (кромогликат натрия), аэрозоли. Вдыханием аэрозоля достигается высокая концентрация в бронхах лекарственного вещества при минимальном системном эффекте. Инстилляция – капельное введение растворов лекарственных препаратов. Аспирация – вдувание через нос. Интратекальное введение. Лекарство вводится непосредственно в субарахноидальное пространство. Применение: спинномозговая анестезия или необходимость создать высокую концентрацию вещества непосредственно в ЦНС. Местное применение. Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекарственные средства (аппликация – мази, пластыри). Электрофорез основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помощью гальванического тока. Биоусвояемость – кол-во в-ва, которое поступает в кровоток в акт форме.

11. Фармакокинетика. Всасывание, транспорт, распределение и выведение лекарственных веществ.
Фармакокинетика изучает поступление, всасывание (адсорбцию), транспорт системой крови, распределение, превращение (биотрансформацию) лекарственных веществ (ЛВ), их
выделение (экскрецию, элиминацию) из организма и зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Другими словами, предметом её изучения являются закономерности изменения концентрации лекарственных веществ и их метаболитов в средах организма с течением времени. Фармакокинетика относится к одному из основополагающих разделов современной фармакологии. Элиминация удаление ЛС из организма, состоящее из двух процессов: нейтрализации лекарства путем биотрансформации или метаболизма и собственно экскреции. Основная цель фармакокинетики заключается в оптимизации дозирования ЛВ с целью улучшения терапевтического эффекта и уменьшения токсического. Прикладная задача фармакокинетики состоит в выявлении связей между концентрациями лекарственного вещества и его метаболитов в различных средах организма и фармакологическим эффектом. Основной экспериментальный метод фармакокинетики изучение индивидуальных особенностей изменения концентрации ЛВ с течением времени, которые в первую очередь зависят от скорости поступления ЛВ из места введения в кровь, характера биотранспорта и эффективности систем элиминации (выведения и метаболизма) ЛВ. Фармакокинетика включает в себя понятия макротранспорта транспортных процессов, происходящих от одного органа или ткани к другому органу или ткани и микротранспорта, являющегося обменом веществ, происходящим через клеточную мембрану или внутри клеток. Всасывание лекарственных веществ в организме Процесс всасывания ЛВ представляет собой способ проникновения (транспорта) их из места введения во внутренние среды организма, отграниченные барьерными мембранами. Эти мембраны могут состоять из нескольких слоёв клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или, чаще всего, являться клеточными оболочками и мембранами субклеточных культур, состоящими из слоёв липидных и белковых молекул. Несмотря на разнообразие этих биологических структур, принцип проникновения ЛВ через них сходен. В основе его лежат следующие механизмы: пассивная диффузия, облегчённая диффузия, фильтрация, активный транспорт. Распределение лекарственных веществ в органах и тканях В организме ЛВ испытывают ряд сложных трансформаций: поступают из места введения в кровь, из крови в эфферентные органы и ткани. В тканях, печени, почках, лёгких и других органах ЛВ подвергаются биотрансформации. В конечном итоге ЛВ или их метаболиты выводятся из организма, чаще всего с мочой или жёлчью. В большинстве случаев учёт всех процессов невозможен из-за их чрезвычайно сложности. Кроме того, многие из приведённых процессов практически невозможно изучать экспериментально. Между тем существует необходимость количественно описывать изменение концентрации ЛВ в организме. Для того чтобы решить данную задачу, в фармакокинетике используются модельные представления об организме. Центральным понятием модельного представления фармакокинетики об организме является камера. Камера представляет собой ограниченный в пространстве объём жидкости (ткани), при этом концентрация ЛВ во всех пространственных точках данной камеры предполагается одинаковой. Объём камеры также предполагается практически постоянным и неменяющимся с течением времени. Камерное представление об организме модельное, упрощённое. В качестве камер могут выступать кровь, лимфа, межтканевая жидкость и жидкость естественных анатомических областей. Камерные модели позволяют описывать реальное изменение концентрации ЛВ в организме в том случае, если выполняются следующие условия: Время элиминации ЛВ из камеры существенно больше времени, необходимого для установления одинаковой концентрации ЛВ в камере. Тогда концентрацию ЛВ во всех точках камеры можно считать одинаковой. ЛВ не обладает диуретическим или осмотическим действием, приводящим к изменению объёма камеры. В противном случае необходимо учесть изменения объема камеры, зависящие от концентрации ЛВ. Как показывает практика, для большинства ЛВ приведённые условия выполняются, что позволяет описывать изменение их концентрации в организме с помощью камерных моделей. В тех случаях, когда экспериментальные данные не описываются линейной многокамерной моделью, обычно используют нелинейные фармакокинетические модели. К таким моделям, как правило относятся перфузионные физиологические модели. При перфузионном моделировании удаётся обычно достигнуть более адекватного описания фармакокинетики лекарственного препарата, чем на основе «классических» камерных моделей. Однако при перфузионном моделировании необходимо учитывать целый ряд физиологических характеристик лекарственного препарата, которые обычно являются неизвестными. Поэтому использование перфузионных моделей в настоящее время ограничено. Внутриклеточный транспорт лекарственных веществ Бульшая часть ЛВ изменяет функционирование эфферентных клеток за счёт связывания со специфическими молекулами, рецепторами, расположенными на поверхности клеточной мембраны. После взаимодействия ЛВ с рецептором изменяется конформация последнего, что служит сигналом для активации целого ряда внутриклеточных молекул (т.н. вторичных мессенджеров), которые влияют на интенсивность различных внутриклеточных процессов. Однако некоторые ЛВ сами могут транспортироваться в клетку и сами непосредственно изменять функции клетки. Так, например, эстрогены, поступая в клеточное ядро, могут взаимодействовать с ДНК, влияя тем самым на интенсивность процессов считывания РНК. С формально-кинетической точки зрения, поступление ЛВ в клетки может описываться дополнительной камерой в фармакокинетической модели. Пути транспорта ЛВ в клетку рассмотрены в разделе Всасывание лекарственных веществ в организме. После поступления ЛВ в клетку наблюдается его распределение по клеточным компартментам. К сожалению, данный процесс практически не изучен. Транспортные системы Большинство ЛВ в плазме крови лишь частично находится в свободном виде, остальная часть ЛВ связана с белками-переносчиками. Только для ряда ЛВ существуют специфические белки-переносчики, большинство препаратов транспортируется альбуминами, эритроцитами, неспецифическими транспортными системами. Транспорт ЛВ чрезвычайно важный процесс. Связанный с белком-переносчиком препарат не может взаимодействовать с эффекторными системами (в частности, рецепторами), т.е. он выполняет роль депо, а не активного действующего начала. Кроме того, различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причём длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови. Транспортные функции сывороточного альбумина, о которых указывалось уже 160 лет назад (Н. Ancell, 1839), а также других белков плазмы и форменных элементов крови всё ещё изучены недостаточно, но вследствие исключительного прикладного значения привлекают всё больше внимания. Данные о фармакокинетике ЛВ необходимы для разработки оптимальных схем дозирования ЛВ (пути введения; начальная, поддерживающая, курсовая дозы, интервал между дозами) и для поиска новых препаратов с желаемыми закономерностями распределения. Анализ литературных данных показывает, что характер взаимодействия низкомолекулярных соединений с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе. Ключевая роль связывания белками плазмы лекарственных веществ при определении их фармакокинетики в организме представлена на схеме. Роль транспортных белков в фармакокинетике ЛВ Экскреция лекарственных веществ Экскреция осуществляется, как правило, печенью и почками. Кроме того, лекарственные вещества могут выводится со слюной, потом, другими биологическими жидкостными выделениями. Некоторые лекарственные вещества и их метаболиты выводятся легкими. Биотрансформация неразрывно связана с процессом экскреции. В задачи биотрансформации входит не только дезактивация биологически активных ксенобиотиков, но и подготовка к элиминации ЛВ и их метаболитов. Чаще всего, в процессе метаболизма ЛВ становятся более растворимыми в воде (за счет процессов окисления и создания таким образом полярных химических группировок на поверхности ЛВ). Это в свою очередь облегчает выведение ЛВ через почки. С другой стороны,
липофильные соединения могут выводится с током желчи через печень.
Важным параметром, характеризующим элиминацию является клиренс. Общий клиренс определяют как объем плазмы или крови, очищающийся от ЛВ в единицу времени как за
счет трансформации, так и за счет экскреции. То есть общий клиренс складывается из клиренса вследствие метаболизма ЛВ и клиренса экскреторного, чаще всего почечного или печеночного. Определение клиренса, а также знание особенностей биотрансформации лекарственного вещества позволяет рассчитать необходимые дозы и их частоту для введения.

12. Понятие о кумуляции. Привыкание и пристрастие к лекарственным веществам. Привыкание (толерантность, лат. tolerantis терпение) это снижение чувствительности к препарату после его повторного введения, что требует увеличения дозы для того, чтобы вызвать эффект той же интенсивности, что имел место после введения меньшей дозы. Привыкание это частичная или полная потеря терапевтического (лечебного) эффекта при длительном применении лекарственного средства без явлений лекарственной зависимости, то есть развития пристрастия. Например, при введении слабительных средств растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (корень ревеня, кора крушины, листья сены), через несколько недель слабительный эффект уменьшается. Привыкание это общебиологическое свойство, которое может наблюдаться и у микроорганизмов после применения малых доз химиотерапевтических препаратов. Устранить привыкание можно как увеличением (в доступных пределах) дозы, так и заменой препарата или прекращением на некоторое время его применения. Быстрое снижение эффективности лекарственного средства после повторного введения, которое развивается в течение времени от нескольких минут до одних суток, называется тахифилаксией (с греч. tachys быстрый и phylaxis защита). Примером тахифилаксии может быть снижение гипертензивного действия эфедрина. После первого введения препарата повышается артериальное давление; после повторных 23 инъекций с интервалом 2030 мин сосудосуживающий эффект значительно снижается. Чаше привыкание к лекарственному средству развивается медленно, в течение нескольких недель постоянного приема. Свойством вызывать привыкание обладают снотворные средства (особенно производные барбитуровой кислоты), транквилизаторы, наркотические аналгетики, слабительные средства и др. К препаратам, близким по химическому строению, также возможно привыкание (промедол, морфин).
Механизмы толерантности разные. Широко известен факт арсенофагии способности "тренированных" животных принимать внутрь большие количества арсена оксид без губительных последствий. Привыкание в этом случае обусловлено развитием воспалительных процессов в слизистой оболочке пищеварительного канала и уменьшением вследствие этого всасывания яда. Если ввести такому животному арсена оксид парентерально, смертельной оказывается даже минимальная доза. Наиболее частой причиной привыкания есть индукция лекарственным препаратом микросомальных ферментов печени и ускорение его собственного метаболизма. Этот механизм преобладает в развитии привыкания к барбитуратам. Толерантность к фосфорорганическим соединениям обусловлена снижением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину. Причиной привыкания может быть также феномен аутоугнетения, аналогичный известному в биохимии явлению торможения фермента субстратом. Сущность феномена состоит в том, что в случае излишка в организме препарата с рецептором связывается не одна, а несколько молекул. Рецептор "перегружается" и фармакологический эффект оказывается значительно меньше.
Толерантность не следует отождествлять с лекарственной зависимостью. Зависимость от лекарственных и других веществ (пристрастие). В соответствии с выводами Комитета экспертов ВОЗ лекарственная зависимость это психическое состояние, иногда даже физическое, которое является результатом взаимодействия между живым организмом и лекарственным веществом с определенными поведенческими и другими реакциями, когда желание принимать препарат постоянное или возникает
периодически, чтобы избежать дискомфорта, который возникает без его принятия.
Пристрастие это сильное, иногда непреодолимое требование систематического приема некоторых лекарственных средств и других препаратов, которые вызывают эйфорию (греч. еu приятно и phero переносить), для повышения настроения, улучшения самочувствия, а также устранения неприятных ощущений, возникающих после отмены этих средств. Средства, вызывающие зависимость, можно разделить на такие группы: алкоголь-барбитуратовую (спирт этиловый, фенобарбитал); канабина (марихуана, гашиш); кокаина; эфирных растворителей (толуол, ацетон, тетрахлорметан); средств, вызывающих галлюцинации (ЛСД, мескалин, псилоцибин); средств, полученных из опия (морфин, кодеин, героин) и их синтетических заменителей (промедол, фентанил). Возможна зависимость от нескольких веществ одновременно.
Различают психическую и физическую зависимость от лекарственных веществ. В соответствии с определением ВОЗ психическая зависимость это "состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического возвышения состояние эйфории, которое требует периодического или постоянного введения лекарственного средства, для получения чувства удовлетворения, чтобы избежать дискомфорта"; физическая зависимость адаптативное состояние, которому свойственны интенсивные физические расстройства после прекращения приема определенного лекарственного средства. Эти расстройства, т. е. синдром абстиненции (лат. abstinentia воздержание; син. синдром отнятия, лишения) комплекс специфических признаков психических и физических нарушений, характерных для определенного наркотического аналгетика.
Механизм этого явления связан с тем, что вследствие систематического введения вещество включается в биохимические процессы, происходящие в организме. В результате метаболизм и функционирование тканей изменяются. К такому состоянию организм постепенно адаптируется, создается новый, отличающийся от обычного, метаболический гомеостаз. В случае прекращения поступления препарата равновесие биохимических процессов нарушается. Возникает тяжелое состояние (абстиненция) разнообразные, часто тяжелые соматические нарушения (возможна смерть), которое ликвидируется только с возобновлением введения вещества. Наиболее чувствительны к изменившимся условиям клетки головного мозга, именно поэтому лекарственную зависимость вызывают препараты, влияющие на центральную нервную систему. Систематическое применение наркотических аналгетиков с развитием зависимости называется наркоманией. Изменение функций головного мозга приводит к последовательному развитию состояний эйфорического сна и абстиненции. С усилением зависимости сокращается эйфорическая фаза, почти исчезает фаза сна, фаза абстиненции изменяется и углубляется. Наиболее тяжелая картина лекарственной зависимости развивается тогда, когда сочетаются физическая, психическая зависимость и толерантность.
Кумуляция (лат. cumulatio увеличение, накопление) - усиление действия лекарственного вещества при повторном его введении. Она может быть вызвана накоплением в организме активного вещества (материальная кумуляция) или суммацией ее эффектов (функциональная кумуляция). Иногда явление кумуляции используют для достижения надлежащего терапевтического эффекта лекарственного вещества (антибиотики, сердечные гликозиды).
Материальная кумуляция возникает после повторного введения лекарственных средств, которые медленно выводятся из организма (фенобарбитал). Частое введение таких препаратов приводит к их накоплению и созданию высокой концентрации в крови и тканях, что сопровождается усилением эффекта, вплоть до развития интоксикации. Особенно легко интоксикация лекарственными веществами возникает при нарушении функции печени и почек. Медленно выводятся из организма вследствие прочной связи с белками плазмы крови некоторые сердечные гликозиды (дигитоксин), препараты йода, брома, мышьяка.
Функциональная кумуляция свойственна, главным образом, для сильнодействующих психотропных веществ. Эти вещества выводятся из организма довольно быстро, но вызванные ими функциональные изменения не исчезают к повторному приему. На этом фоне последующая доза усиливает эффект. Пример последействий функциональной кумуляции нарушение психики и прогрессирующая деградация личности у больных алкоголизмом (белая горячка, корсаковский психоз). Спирт этиловый это вещество, которое быстро окисляется и в тканях не задерживается, суммируется его нейротропное действие.
Прием сердечных гликозидов сопровождается смешанной кумуляцией. В случае применения веществ, способных к кумуляции, сначала назначают ударную дозу для создания определенной терапевтической концентрации в крови (тканях), потом переходят на поддерживающую дозу, однако в настоящее время препараты сердечных гликозидов, получаемые из растений для предупреждения побочных эффектов, назначают в поддерживающих дозах.
Примеры: Кумуляция эффекта наиболее полно изучена у веществ, вызывающих необратимые или медленно обратимые процессы в организме. Например, флавакридин при однократном введении в лечебной дозе вызывает значительные и устойчивые воспалительные процессы в почках. Введенный через сутки вторично, он резко усиливает патологический процесс, а после 45 инъекций патологический процесс настолько усиливается, что служит причиной смерти. Повторное введенное многих лекарственных веществ оказывает более слабое действие, чем в первый раз. В этих случаях говорят о привыкании к лекарственным средствам. Например, при повторных введениях значительно слабее действуют болеуспокаивающие средства, снотворные, слабительные и др.
Привыкание к отдельным веществам (морфий, алкоголь и др.) у людей может перейти в пристрастие. Привыкание к лекарственным веществам следует рассматривать как пример адаптации
организма. В основе привыкания чаще всего бывает ускорение разрушения и превращения лекарственных веществ в организме или приобретение резистентности клеток. Привыкание к анальгетикам сопровождается усилением распада их и изменением реактивности организма. Многократное введение атропина увеличивает количество фермента, способствующего инактивации этого вещества.

13. Комбинированное действие лекарственных веществ: синергизм и антагонизм, их виды. Комбинированное действие лекарственных веществ Для лечения многих заболеваний одновременно применяются несколько лекарственных средств, которые могут усиливать терапевтический эффект друг друга, действуя на различные звенья патологического процесса. Например, при лечении гипертонической болезни используют средства, влияющие на кору головного мозга, подкорковые структуры, сосудодвигательный центр, периферические ганглии, определенные рецепторы сосудов, ренин-ангиоотензиновую систему, сократительную деятельность сердца, а также препараты, уменьшающие объем внеклеточной жидкости (диуретики) и др.Рациональные сочетания препаратов этих групп позволяют врачу быстрее добиться снижения артериального давления, длительно поддерживать его стабильность, избежать токсических эффектов.В некоторых случаях комбинированние лекарств используют для предупреждения или уменьшения нежелательных эффектов самой фармакотерапии. Так, при длительном применении тиазидовых мочегонных
средств с целью восполнения потери калия назначают соответствующие препараты (например, панангин) или комбинируют их с так называемыми калий сберегающими диуретиками.При совместном применении препаратов основные их эффекты, как правило, изменяются. Взаимодействие этих средств может осуществляться на уровне фармакокинетических процессов всасывание, распределение, превращение и выделение) либо в сочетании действия одного вещества с действием другого, т.е. на уровень фармакодинамических реакций. Выделяют несколько вариантов комбинирования лекарств. Если два вещества действуют в одном направлении, то такое явление называется синергизм (греч. synergos - вместе действующий).При этом конечный эффект их сочетания может быть равен сумме эффектов каждого вещества в отдельности. В таком случае говорят о суммировании, или аддитивном (лат. additio -прибавление) действии. Если комбинируемые вещества обозначить буквами А и Б, а действие их условно - 1, то суммарный эффект можно выразить следующим образом: Аддитивное действие происходит обычно при прямом синергизме, когда
фармакологические вещества действуют на одни и те же рецепторы. Например, эффект суммирования может быть при одновременном использовании двух адреномиметиков (адреналина и норадреналина) или при сочетанном применении ингаляционных анестетиков. Если конечный результата комбинирования двух фармакологических средств больше суммы эффектов каждого вещества в отдельности, то говорят о потенцировании (англ. potentiate - усиливать), или супераддитивном действии. Это можно представить в следующем виде: Обычно это характерно для освенного синергизма, когда вещества имеют неодинаковый характер действия, оказывают влияние на различные рецепторы. Эффект потенцирования используют, например, при проведении некоторых видов обезболиваний (нейролептанальгезии).Синергизм, особенно супераддитивное действие, очень часто используются в практической медицине, позволяя получить выраженный лечебный эффект от применения меньших доз фармакологических средств. Вместе с тем он может быть причиной и токсических эффектов. Например, совместное назначение сердечных гликозидов и препаратов кальция может резко повысить токсичность первых. Поэтому врач должен быть очень осторожным при выборе лекарственных средств для комбинирования лечения, все его назначения должны быть научно обоснованными.Если при взаимодействии двух веществ уменьшается или полностью исчезают эффекты одного из них или обоих, то такое явление называют антагонизмом (греч. anti - против, agon - борьба, противоборство), которое можно выразить следующим образом: Антагонизм широко используется на практике для устранения отрицательного действия лекарств или при лечении отравлений. Различают несколько видов антагонизма: физический, химический, физиологический (функциональный). Физический антагонизм наблюдается при адсорбции различных ядов активированным углем в полости кишечника. Этот же принцип лежит в основе некоторых методов очистки крови - гемосорбции, плазмафереза и др.О химическом антагонизме говорят, когда вещества вступают в химическую реакцию друг с другом прямо или косвенно с образованием неактивного продукта. Химические анты иначе называются антидотами (греч. antidotos - данный против чего-либо). Первостепенное значение они имеют в токсикологии, в лечении острых отравлений. Например, при отравлении цианидами используется тиосульфат натрия; при отравлении солями тяжелых металлов - унитиол, комплексоны (ЭДТА или трилон Б). Важным в практическом отношении является физиологический (функциональный) антагонизм. Он реализуется исключительно через функциональные системы организма, т.е. опосредуется биосубстратом. В зависимости от биохимического субстрата, с которым происходит взаимодействие, различают прямой и косвенный (непрямой) антагонизм. Прямой физиологический антагонизм наступает в том случае, когда лекарственные вещества действуют на одни и те же клеточные элементы (рецепторы), но прямо противоположно. Антические отношения между соединениями, обладающими сходной структурой (прежде всего, пространственной конфигурацией), называют конкурентный прямой антагонизм. Такие вещества обладают способностью конкурировать между собой за те или иные рецепторы. Например, принцип конкурентного антагонизма между витамином К и непрямыми антикоагулянтами используется при лечении состояний, при которых повышено свертывание крови. Неконкурентный прямой антагонизм возможен между веществами, которые воздействуют на различные участки рецептора, т.е. ант действует вне активного центра -аллостерически (греч. allos - другой, иной; stereos - пространственный). При этом изменяется взаимодействие анта с рецептором и уменьшается его эффект. Косвенным (непрямым) физиологическим антагонизмом называется однотипное действие нескольких веществ на различные рецепторные структуры, выполняющие противоположные функции. Например, спазм гладкой мускулатуры бронхов при приступе бронхиальной астмы, вызванный стимулирующим действием некоторых биологически активных веществ (гистамин, серотонин и др.) на соответствующие рецепторы, можно снять применением адреномиметических препаратов, возбуждающих преимущественно бета 2-адренергические рецепторы. В некоторых случаях используются термины синергоантагонизм или антигонизмосинергизм, которыми обозначают появление соответственно одних или других признаков в зависимости от дозы взаимодействующих веществ. Возможны ситуации, когда применение нескольких препаратов дает совершенно новый эффект, не характерный для каждого вещества в отдельности.Чем больше лекарств входит в комбинацию, тем более сложны их взаимодействие и конечный эффект. Поэтому, если врач принимает решение комбинировать какие-либо вещества, он должен иметь ясное представление о конечном результате данного лечения. При этом необходимо избегать избыточного назначения (комбинирования) лекарственных средств.Совместное использование (комбинирование) нескольких лекарственных веществ может привести к количественным и качественным изменениям их конечного эффекта, нередко проявляясь как несовместимость лекарств (incompatibilitas medicamentorum), т.е. ослабление, отсутствие лечебного действия, извращение его проявления или усиление токсических эффектов. Фармацевтическая и фармакологическая несовместимость Причинами фармацевтической несовместимости могут быть физико-химическое или химическое взаимодействие веществ в процессе изготовления лекарственных форм и их хранения. Физическая несовместимость может проявляться нерастворимостью, адсорбцией, изменениями агрегатного состояния и другими превращениями продуктов взаимодействия. Это влечет за собой нарушение основного лечебного действия, изменения дозирования и внешнего вида лекарств. Чаще всего нерастворимость наблюдается при изготовлении жидких лекарственных форм, адсорбция - твердых (иногда и жидких). Изменения агрегатного состояния лекарств, например, образование эвтектических (взаиморасплавляющихся) твердых смесей зависит от физических свойств и их компонентов (низкой температуры плавления, криоскопических констант и др.)
Химическая несовместимость может быть результатом химического взаимодействия лекарственных веществ. Она нередко приводит к утрате лечебных свойств препарата, извращению эффектов или развитию токсического действия вследствие образования нерастворимых или новых продуктов химических реакций, обладающих иными биологическими свойствами. Эти превращения чаще всего обусловлены реакциями окисления, восстановления, гидролиза, нейтрализации и др. Вместе с тем следует отметить, что химическая несовместимость иногда используется в лечебных целях, в частности в антидотной терапии, например, при отравлении кислотами применяют слабые растворы щелочей. Фармакологическая несовместимость Это такой вид взаимодействия лекарственных веществ, который может осуществляться на уровне их транспорта, распределения, биотрансформации и выведения - фармакокинетическая несовместимость или на уровне специфического эффекта - фармакодинамическая несовместимость.Фармакологическая несовместимость может быть прямой, или истинной (например, при взаимодействии м-холиномиметика мускарина и м-холиноблокатора атропина отмечается прямая противоположность в их действии: первое вещество возбуждает соответствующие рецепторы, второе - угнетает), и косвенной (например, действие токсических доз стрихнина подавляет активность вставочных нейронов передних рогов спинного мозга, ведущее за собой развитие тонических судорог, может быть купировано мышечными релаксантами, в частности анатруксонием, прерывающим проведение нервных импульсов на мионервальном уровне). Кроме того различают одно- и двусторонний, а также частичный антагонизм.В случае одностороннего антагонизма действие используемого препарата предотвращает фармакологический эффект другого лекарственного средства (например, альфа-адреноблокатор дигироэрготамин предупреждает повышение артериального давления, вызываемого адреналином). При двустороннем антагонизме применяемые препараты взаимно ослабляют характерное для них действие (например, кофеин, сочетающий в себе свойства психостимулятора и аналептика, и этаминал-натрия, отнсосящийся к снотворным препаратам, независимо от очередности приема снижают вызываемые ими эффекты). Одно- и двусторонний антагонизм может иметь место и при комбинировании витаминных препаратов. Так, использование никотиновой кислоты в больших дозах приводит к одностороннему нарушению метаболизма аскорбиновой кислоты, рибофлавина, пиридоксина и др. Сочетания тиамина и никотиновой кислоты, ретинола
и кальциферола обнаруживают двусторонний антагонизм.Под частичным антагонизмом понимают такое явление, когда одно из веществ в той или иной степени подавляет только отдельные эффекты другого вещества. Ярким примером этого может служить синерго-антагонизм (сочетание стрептомицина и аскорбиновой кислоты при лечении острой пневмонии снижает токсичность первого и улучшает клиническое течение заболевания). Важно отметить, что фармакодинамическая несовместимость может проявляться и в виде синергизма (например, сочетание противомикробных сульфаниламидных препаратов, вызывающих в качестве побочного действия
лейкопению, с жаропонижающими и противотуберкулезными средствами резко усиливает угнетающее действие на лейкопоэз, что представляет опасность для больных).

14. Толерантность к лекарственным веществам. Механизмы ее развития. Привыкание к лекарственным средствам (синоним толерантность к лекарственным средствам) ослабление эффектов лекарственных средств при их повторном применении. Быстрое привыкание к лекарствам (после 24 введений) обозначают термином «тахифилаксия». Привыкание к лекарственным средствам может иметь фармакокинетическую и (или) фармакодинамическую природу. Основой фармакокинетических механизмов развития привыкания является снижение концентрации лекарственных средств в области чувствительных к ним рецепторов вследствие изменения при повторных введениях каких-либо параметров фармакокинетики препаратов, например их всасывания, распределения, снижения биодоступности за счет усиления биотрансформации, ускорения печеночного, почечного и других видов клиренса. Фармакокинетические механизмы имеют преимущественное значение в развитии привыкания к препаратам из группы производных барбитуровой кислоты, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и некоторым другим лекарственным средствам. При фармакодинамическом типе привыкания к лекарственным средствам их концентрация в области соответствующих специфических рецепторов не изменяются, однако происходит снижение чувствительности органов и тканей к препаратам. Причинами такого рода адаптивной реакции организма на лекарства являются уменьшение плотности специфических рецепторов, снижение их чувствительности к лекарственным средствам и изменение процесса сопряжения функции рецепторов их внутриклеточных посредников и эффекторных молекулярных систем. Фармакодинамические механизмы характерны для привыкания к наркотическим анальгетикам, адреномиметикам, симпатомиметикам, адреноблокирующим средствам и др. Весьма часто привыкание к лекарственным средствам развивается как в результате изменений их фармакокинетики, так и вследствие снижения чувствительности к ним организма. Привыкание сопровождается ослаблением различных эффектов лекарственных средств, включая их основные (фармакотерапевтические) и побочные эффекты. При этом ослабление отдельных эффектов в процессе привыкания к одному и тому же препарату может иметь разную временную динамику и неодинаковую степень выраженности. Ослабление терапевтического действия лекарственных средств вследствие привыкания к ним (например, гипотензивного эффекта ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов при артериальной гипертензии болеутоляющего действия, анальгетиков при хроническом болевом синдроме, бронхорасширяющего эффекта бета-адреномиметиков при бронхообструктивном синдроме и т.д.) в практическом отношении нежелательно. Вместе с тем снижение проявлений побочного действия лекарственных средств при привыкании (например, ослабление седативного эффекта карбамазепина, диспептических расстройств, вызываемых леводопой, головных болей и головокружения, вызываемых препаратами нитроглицерина, и т.д. позволяет достичь необходимого терапевтического эффекта при относительно менее выраженных осложнениях лекарственной терапии. Привыкание к некоторым лекарственным средствам (наркотическим анальгетикам, барбитуратам, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и др.) может сочетаться с формированием лекарственной зависимости. Одним из основных способов преодоления привыкания к лекарственным средствам является увеличение их доз по мере снижения эффективности препаратов. Кроме того, скорость и выраженность развития привыкания может быть снижена путем увеличения интервалов между введениями препаратов, ограничения продолжительности курсов лечения, чередования или одновременного назначения вызывающих привыкание лекарственных средств с другими препаратами, аналогичными по эффекту, но с иными механизмами действия, либо путем комбинированной фармакотерапии, основанной на различных принципах взаимодействия лекарственных средств. В случае замены вызвавшего привыкание препарата другим необходимо учитывать возможность перекрестной толерантности к лекарственным средствам, близким друг к другу по химическому строению.

15. Транспорт лекарственных веществ системой крови и через биологические мембраны. Всасывание лекарственных веществ в организме Процесс всасывания ЛВ представляет собой способ проникновения (транспорта) их из места введения во внутренние среды организма, отграниченные барьерными мембранами. Эти мембраны могут состоять из нескольких слоёв клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или, чаще всего, являться клеточными оболочками и мембранами субклеточных культур, состоящими из слоёв липидных и белковых молекул.
Несмотря на разнообразие этих биологических структур, принцип проникновения ЛВ через них сходен. В основе его лежат следующие механизмы: пассивная диффузия,
облегчённая диффузия, фильтрация, активный транспорт.
Пути миграции веществ через плазматическую мембрану Пассивная диффузия. Процесс пассивной диффузии веществ протекает без затрат энергии и возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из неё. Направление и скорость пассивной диффузии определяются разностью концентраций транспортируемого вещества по обе стороны мембраны с помощью уравнения Фика. Пассивная диффузия происходит в направлении от более высокой к более низкой
концентрации ЛВ (по градиенту концентрации) и продолжается до полного выравнивания концентраций по обе стороны мембраны, т.е. достижения термодинамического равновесия. Таким путём всасываются липофильные (главным образом, неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. Однако значительное количество ЛВ является либо слабыми щелочами, либо слабыми кислотами, склонными к ионизации. Пассивная диффузия в этом случае зависит от рН среды и рК* вещества. Нейтральные молекулы вследствие большей липофильности легче диффундируют через мембрану, чем ионы и полярные молекулы.Соотношение между ионизированн и неионизированной формами молекул ЛВ (слабой кислоты) легко определяется при помощи уравнения ХендерсонаХассельбаха. Если ЛВ слабая кислота, снижение рН (подкисление) среды ведёт к повышению концентрации неионизированной формы ЛВ и усиливает процесс транспорта. Повышение рН (например желудочного сока) – подщелачивание - при приеме ЛВ, представляющих собой слабые кислоты, препятствует всасыванию. С другой стороны, лекарственные средства слабые основания (например, амидопирин и др.) в кислой среде почти
полностью диссоциированы и не могут всасываться из желудка на высоте пищеварения.Меньшая степень кислотности желудочного сока у детей раннего возраста (рН около 5,0) также оказывает существенное влияние на всасывание лекарственных средств, способных к диссоциации в желудке, ускоряя, по сравнению со взрослыми, всасывание органических оснований и замедляя всасывание органических кислот. Облегчённая диффузия. Представляет собой транспорт ЛВ через биологические
мембраны с участием молекул специфических переносчиков. В этом случае, как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по градиенту концентрации и не связан с затратой энергии, но скорость его значительно выше. Примерами поступления веществ с помощью облегчённой диффузии может служить транспорт в клетку пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, некоторых биологически активных веществ и ЛВ (глюкозы, глицерина, аминокислот, витаминов и др.). Классический пример облегчённой диффузии абсорбция на поверхности эпителиальных клток тонкой кишки цианокобаламина (витамина В12) при участии
специального транспортного белка гастромукопротеида («внутреннего фактора Кастла»). Фильтрация. Вещества, нерастворимые в липидах, плохо диффундируют через биологические мембраны и могут частично проникать внутрь клетки путём фильтрации через поры клеточных стенок. Диаметр пор в мембранах эпителия кишечника не превышает 0,4 нм, поэтому через них проникает только вода, некоторые ионы (Cl), а также мелкие гидрофильные молекулы (мочевина). Зависит интенсивность фильтрации от гидростатического и осмотического давления.
Активный транспорт это перенос молекул ЛВ через биомембраны против градиентов их химических концентраций (т.е. транспорт «вверх») с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей), сопряжённый с затратой энергии. В биологических мембранах существуют специальные ферменты переносчики,
обеспечивающие активный транспорт. Приблизившаяся к мембране полярная молекула (или ион) ЛВ вступает в обратимый комплекс с переносчиком. Интенсивность комплексирования зависит от структуры молекул вещества. Для активного транспорта
характерны структурная специфичность (т.е. структурное или конформационное соответствие между молекулами переносимого вещества и осуществляющими их транспорт молекулами), насыщаемость системы транспорта, а также возможность конкурентного её торможения. Так, для парааминобензойной кислоты сродство к
переносчикам в 1600 раз больше, чем у её структурного аналога стрептоцида. Поэтому ЛВ, эффект которых основан на принципе конкурентного антагонизма, назначаются в высоких, постоянно поддерживаемых дозах. Однако возможности переносящей системы ограничены количеством молекул-переносчиков. Именно поэтому повышение дозы не всегда приводит к увеличению терапевтического эффекта. В таких случаях избыток ЛВ
выводится из организма в неизменённом виде. Сущность активного транспорта циклическое превращение переносчика: высокое сродство с ЛВ на наружной поверхности мембраны и низкое на внутренней, где образовавшийся комплекс вновь распадается. ЛВ попадает в клетку, а переносчик
возвращается к наружной поверхности мембраны и т.д. Этот механизм получил название «биологического насоса».Активный транспорт против градиента концентрации создаёт в тканях неравномерное распределение веществ: при переносе, например, йода в фолликулы щитовидной железы из плазмы крови градиент концентрации составляет от 50 до 500. Столь значительное увеличение химического потенциала транспортируемых веществ осуществляется за счёт энергии окислительного фосфорилирования или гидролиза АТФ специальными транспортными АТФ-азами. Угнетение АТФ-аз при различных патологических состояниях, а также под влиянием метаболических ядов может существенно нарушать абсорбцию и внутриклеточное распределение лекарственного вещества. С помощью активного транспорта осуществляется абсорбция в пищеварительном тракте
низкомолекулярных катионов Na+, K+, Ca 2+, глюкозы, аминокислот, сильных органических кислот и оснований, сердечных гликозидов, пиримидиновых оснований,
тиамина и других витаминов группы В, кортикостероидных гормонов и др. Кроме того, низкомолекулярные вещества могут проникать в клетку в процессе
пинозитоза и фагоцита. Пиноцитоз это корпускулярная абсорбция, или пересорбция, осуществляемая путём впячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы (вакуоли) вокруг транспортируемого вещества, как и при фагоцитозе. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и, наконец, наступает эструкция (высвобождение) содержимого пузырька в плазму или во внутриклеточное пространство. Путём пиноцитоза клетки могут захватывать макромолекулы (белки и нуклеиновые кислоты с диаметром частиц не более 750 нм), а также, по-видимому, жирные кислоты и жирорастворимые витамины. Представляет интерес возможность поступления внутрь клеток липосом новой перспективной лекарственной формы в виде фосфолипидных пузырьков с включёнными в их полость ЛВ. Липосомы предохраняют эти вещества от разрушения ферментными системами организма и быстрой почечной экскреции, значительно пролонгируя их действие. Транспортные системы Большинство ЛВ в плазме крови лишь частично находится в свободном виде, остальная часть ЛВ связана с белками-переносчиками. Только для ряда ЛВ существуют специфические белки-переносчики, большинство препаратов транспортируется альбуминами, эритроцитами, неспецифическими транспортными системами. Транспорт ЛВ чрезвычайно важный процесс. Связанный с белком-переносчиком препарат не может взаимодействовать с эффекторными системами (в частности,
рецепторами), т.е. он выполняет роль депо, а не активного действующего начала. Различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причём длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови. Данные о фармакокинетике ЛВ необходимы для разработки оптимальных схем дозирования ЛВ (пути введения; начальная, поддержива-ющая, курсовая дозы, интервал между дозами) и для поиска новых препаратов с желаемыми закономерностями распределения.
Характер взаимодействия низкомолекулярных соединений с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе.
Роль транспортных белков в фармакокинетике ЛВ Специфические транспортные системы крови В процессе эволюции были созданы как специфические, так и неспецифические транспортные системы крови. К первым можно отнести глобулины сыворотки, которые связывают и переносят многие эндогенные физиологически активные соединения. Тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином; кортизол, кортикостерон и прогестерон с транскортином; тестостерон и эстрадиол с секс-стероидсвязывающим глобулином; ионы железа с трансферином, меди с церулоплазмином; гем с гемопексином; глобин с гаптоглобином. Гистамин проявляет значительное сродство к глобулинам, на чём основано гистаминопектическое действие сыворотки. Липопротеины (среди которых выделяют хиломикроны, пре-
·-липопротеин,
·- и
·-липопротеины) связывают триглицериды, фосфолипиды, холестерин и жирные кислоты. Несомненный интерес представляет взаимодействие пептидных гормонов с составными компонентами крови. Существуют две фракции, связывающие инсулин, которые располагаются в области трансферинов и
·-глобулинов. Связь инсулина с трансферином оказалась более прочной (в образовании этого комплекса большую роль играет сиаловая кислота), связь с оразомукоидом более слабая, так как она распадается при голодании и изменяется при нагрузке глюкозой. Предполагается, что эта последняя форма инсулина принимает участие в поддержании определённого уровня биологически активного инсулина, в то время как первая, связанная с трансферином, важна для доставки инсулина к жировой ткани.Нарушение метаболизма глюкозы при уремии объясняется образованием прочного комплекса инсулина с одним из четырёх основных пептидов крови (молекулярная масса 1300). В норме этот пептид связан с сывороточным альбумином и не может ингибировать активность инсулина. Среди других специфических транспортных систем крови необходимо упомянуть о тромбоцитах, которые имеют специфические рецепторы для серотонина. Содержание данного биогенного амина в тромбоцитах в 1000 раз превышает его концентрацию в плазме.Таким образом, из приведённых данных следует, что связывание транспортными системами крови гормонов, витаминов и других эндогенных молекул влияет на их утилизацию в периферических тканях и создаёт их определённый резерв в русле крови. В то же время нужно подчеркнуть, что необходимы дальнейшие исследования природы связей этих эндогенных физиологически активных соединений со специфическими транспортными системами крови, чтобы более глубоко и полно раскрыть биологическую сущность данного явления. Сывороточный альбумин основной представитель неспецифических транспортных систем крови. Поскольку сывороточный альбумин обладает универсальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные агенты, считается, что этот белок основной представитель неспецифических транспортных систем крови. По-видимому, это обусловлено структурными особенностями альбумина, а именно чрезвычайной способностью изменять свою конформацию и наибольшим объёмом гидрофобных областей относительно объёма белковой глобулы по сравнению с другими белками. В молекуле сывороточного альбумина человека 109 катионных и 120 анионных аминокислотных остатков; при рН 7,4 альбумин имеет отрицательный заряд. Тем не менее, сывороточный альбумин преимущественно связывает анионы, а не катионы. Данный феномен обусловлен следующими причинами: 1) катионные центры, в отличие от анионных, на поверхности альбумина окружены неполярными областями, что снижает эффективную диэлектрическую постоянную среды и усиливает электростатические взаимодействия; 2) ОН-группы белковой цепи могут образовывать водородные связи с аминокислотными остатками, которые содержат группы СOO- и NH+. Из данных об энергии водородной связи и рентгеноструктурных исследований треонина вытекает, что более выгодным является образование связи ОНООС. Поскольку в альбумине ОН-групп недостаточно, чтобы образовывать водородные связи со всеми СООи NH+ -группами, структура белка должна иметь небольшую жесткость, и NH+ -группы остаются в относительно открытом положении, доступном для связывания отрицательно заряженных лигандов. Считается, что при связывании лекарств с альбумином электростатические силы относительно слабы, однако они важны для сближения молекул и соответствующей их ориентации. Комплекс будет тем прочнее, чем больше будет образовываться водородных и ван-дер-ваальсовых связей различных частей лиганда с аминокислотными остатками белка, которые образуют связывающий участок. Единственная SH-группа сывороточного альбумина является донором электронов и может образовывать с различными акцепторами комплексы с переносом заряда. Факт, что ацетилсалициловая кислота по механизму трансацетилирования ковалентно связывается с
·-аминогруппой лизина-199, свидетельствует о возможности необратимого связывания альбумином некоторых лигандов.В связи с тем, что связывание альбумином лигандов усиливается с увеличением липофильности последних, существование и важность гидрофобных взаимодействий не вызывают сомнения. Неспецифический характер связывания лекарств альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры лиганда. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лиганда к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Высокоспецифические комплексы характеризуются Ка>108 М-1, и небольшие изменения в структуре лиганда приводят к уменьшению Ка на несколько порядков. Что касается сывороточного альбумина, то он, связывает достаточно сильно жирные кислоты и билирубин (Ка= 107
·108 М-1). Другие низкомолекулярные вещества, для которых определяли параметры связывания, взаимодействуют с альбумином с Ка около или ниже 106 М-1. Вещества, взаимодействующие с альбумином с Ка больше 104 М-1, вызывают структурные изменения в молекуле белка, регистрируемые чувствительными методами. Так, стероиды обусловливают следующие эффекты: разрыхление белковой матрицы в районе локализации спиновых меток, при этом конформационные переходы осуществляются по аллостерическому механизму, подобно трансглобулярным переходам, наблюдавшимся при специфических воздействиях на ферменты; уменьшение микровязкости водно-белкового слоя в местах расположения иминоксильных радикалов и изменение микроокружения единственного триптофанового остатка альбумина. Методом флуоресцентных зондов обнаружено, что рентгеноконтрастные вещества (билигност, трийотраст, эндографин) вызывают конформационные изменения сывороточного альбумина человека, которые характеризуются увеличением расстояний на 2–6 Е между каждыми двумя из трех участков белка (триптофан, гистидин, SH-группа) и изменением микроструктуры водно-белкового слоя в районе локализации триптофанового остатка. Конформационные перестройки альбумина выявлены также при связывании
фенилбутазона, варфарина, флуфенаминовой кислоты, оксифенилбутазона, имипрамина, дезметилимипрамина, флуфеназина, иопаноата и иофеноксоата, сурамина, жирных кислот, бромсульфталеина пенициллинов, антиревматических препаратов, тироксина, наркотических анальгетиков. По всей вероятности, такие воздействия ЛВ на структуру альбумина имеют определённое значение в генезе аллергических заболеваний. Обычно для низкомолекулярных веществ на поверхности альбумина существуют несколько или один сильносвязывающий участок (Ка= 104 - 106 М-1) и множество слабосвязывающих участков (Ка<103 М-1). Для многих анионных лигандов сильносвязывающий участок расположен вблизи триптофанового остатка. Это справедливо для тестостерона, кортизола, кло-фибрата, производных гомопиримидазола, бромсульфталеина, билигноста, трийотраста, эндографина. Считают, что связывающий участок альбумина, содержащий
триптофановый остаток, состоит из двух частей: гидрофобного «кармана» (или полости), образованного боковыми цепями неполярных аминокислотных остатков, и катионного центра, расположенного в этой полости или вблизи неё. На основании изложенного можно сделать вывод, что каждая группа веществ имеет только ей свойственные особенности взаимодействия с альбумином. Изучение молекулярных механизмов взаимодействия лекарств с альбумином важно не только для выяснения физико-химических факторов, которые определяют распределение и выведение лекарств из организма, но и для понимания механизмов взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами. Поскольку сродство лекарств к альбумину часто
коррелирует с их биологической активностью, комплекс альбумина с лекарством можно рассматривать как модель его взаимоотношений с рецептором.

16. Биотрансформация как первая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме.
Биохимическая трансформация лекарственных веществ в организме. Под биотрансформацией (метаболизмом) понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛВ, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Установлено, что основные метаболические превращения ЛВ протекают в печени, хотя биотрансформация ксенобиотиков параллельно происходит в лёгких, плаценте, слизистой кишечника и в других органах. Как правило, чужеродные вещества или эндогенные субстраты превращаются в более полярные водорастворимые молекулы ферментами различных органелл клетки. Например, попадая в организм, толуол окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума до бензилового спирта, который в цитоплазме окисляется до бензойной кислоты. Последняя, в свою очередь, соединяется с глицином. Образующийся бензоилглицин (гиппуровая кислота) хорошо растворим в воде и поэтому легко выводится с мочой. Однако основная роль в биотрансформации лекарственных средств отводится ферментам эндоплазматического ретикулума клеток печени. Эндоплазматическая сеть представляет собой общую внутриклеточную систему, объединяющую все клеточные органеллы в единое целое, являясь динамическим скелетом клетки. Установлено, что метаболические превращения лекарственных, канцерогенных, токсических веществ, а также эндогенных субстратов (гормонов) осуществляются ферментативными системами, локализованными в эндоплазматическом ретикулуме печёночных клеток. Одна из этих систем специфична к никотинамидоадениндинуклеотид-фосфату (НАДФН), а другая к никотинамидоадениндинуклеотиду (НАДН). Суть реакций окисления, которые участвуют в детоксикации ядов и метаболизма некоторых эндогенных субстратов, состоит в гидроксилировании, т. е. во введении гидроксильной группы в структуру фармакологического препарата, что делает последний более полярным и облегчает выведение его почками. Гидроксильная группа может быть введена в молекулу в результате окисления, восстановления или гидролиза. При помощи меченого кислорода было показано, что, во-первых, в реакциях гидроксилирования участвует молекулярный кислород воздуха, во-вторых, один атом кислорода восстанавливается до воды, а другой инкорпорируется в составе гидроксильной группы в молекулу метаболизируемого субстрата. Процесс можно представить в виде следующего уравнения: где RН фармакологический препарат. Система микросомального гидроксилирования состоит по меньшей мере из двух каталитических компонентов: цитохрома Р-450 и флавопротеида. Последний катализирует восстановление этого цитохрома посредством НДФН2 и называется НАДФН-цитохром-Р-450-редуктазой. Некоторые авторы предполагают, что данный флавопротеид, помимо своей основной функции (переноса электронов в гидроксилирующей системе), может катализировать и некоторые оксигеназные и редуктазные реакции. Механизм гидроксилирования включает пять основных стадий процесса. На первой стадии метаболизируемый субстрат связывается с окисленной формой цитохрома Р-450. Вторая стадия гидроксилирования заключается в восстановлении фермент-субстратного комплекса. Затем идёт образование тройного комплекса: восстановленный цитохром Р-450 субстрат кислород. Четвёртая стадия включает в себя активирование молекулярного кислорода в этом комплексе путём его восстановления. Завершается этот цикл распадом образовавшегося комплекса на окисленный цитохром Р-450, гидроксилированный продукт метаболизма и воду. Круг реакций, осуществляемых ферментативными системами печени необычайно широк: возможно окисление различных химических функциональных групп, гидроксилирование и окисление органических соединений различного строения. Кроме того возможны и реакции восстановления. Таким образом, эндоплазматический ретикулум клеток печени располагает набором различных ферментов, которые осуществляют метаболические превращения ЛВ. Механизмы биотранформации лекарственных веществ в печени Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (фаза I биотрансформации) и синтетические (фаза II биотрансформации). Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюнгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы, вода и др.). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной, гидрофильной (водорастворимой) и, следовательно, легче выводится из организма. Фаза I биотрансформации Реакции окисления. Цитохром-Р-450-зависимые реакции окисления (микросомальные реакции окисления). В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем, осуществляющих окисление разнообразных ксенобиотиков. Микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и связываются с одним из цитохромов системы Р-446 Р-455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р-450). Эти цитохромы первичные компоненты окислительной ферментной системы. Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р-450, количеством различных форм цитохрома Р-450 и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса препарат цитохром Р-450. Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов. Схематично реакция может быть записана следующим образом: ЛВ могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печёночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р-450 (ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин). Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФН2-цитохром-Р-450-редуктазы, цитохрома Р-420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+, Са2+, Mn2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм ЛВ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов. Цитохром Р-450 преимущественно представлен в печени, он является гетерогенным ферментом, его суперсемейства обозначают как CYP (Cytochrome P). Для генов, кодирующих цитохром Р-450, характерен большой полиморфизм. Пересечения кружков означают перекрёстную субстратную специфичность. Стрелки показывают метаболические пути. При низкой скорости метаболизма ЛВ основным ферментом может наблюдаться его перекрёстная (альтернативная) утилизация другим ферментом , что в ряде случаев приводит к появлению токсических соединений (к примеру, пара ферментов – алкогольредуктаза-алкогольдегидрогеназа).В результате изменения скорости и/или направления метаболизма наблюдается изменение клиренса ЛВ, повышается его концентрация в плазме крови, увеличивается время полувыведения, возрастает риск развития токсических осложнений при лекарственной терапии. Если больному одновременно назначается несколько ЛВ, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450, то вероятность развития токсических осложнений лекарственной терапии возрастает в несколько раз. Основные типы реакций превращения лекарственных веществ в эндоплазматическом ретикулуме печени С-гидроксилирование алифатических соединений, осуществляемое микросомальными ферментами печени, можно представить следующим образом: RCH3
·
· RCH2OH Обычными субстратами в этих реакциях служат боковые цепи барбитуратов. Данная реакция протекает на цитохроме Р-450 в присутствии кислорода. Боковая цепь барбитуратов и других ЛВ окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума печени до первичных и вторичных спиртов. Эта реакция может ингибироваться типичными ингибиторами цитохрома Р-450 (SKF-525A, СО и др.) и индуцироваться фенобарбиталом. Гексобарбитал относится к барбитуратам короткого действия, в организме, помимо гидроксилирования, он дезактивируется N-деметилированием и разрывом барбитурового кольца. С-гидроксилирование ароматических соединений. Ароматическое гидроксилирование приводит к образованию соединений фенольного типа в результате включения гидроксильной группы в ароматическое кольцо бензола, полициклических углеводородов, гетероциклических соединений и их производных. Типичные субстраты гидроксилируются почти исключительно в пара-положении (90%), не более 10% продукта гидроксилируется в орто-положении. Если же полициклические ароматические углеводороды не содержат в кольце заместитель, то они могут гидроксилироваться в разных положениях. Реактивность кольца в значительной степени влияет на скорость гидроксилирования ароматических субстратов и на положение вводимой ОН-группы. Большинство полициклических углеводородов имеет две характерные области реактивности: К-область наиболее реакционное место, по которому происходит связывание с тканями, и Л область, место вторичной реактивности, по которому обычно происходит гидроксилирование. Окислительное деалкилирование. Потеря лекарственным веществом в организме алкильных групп называется процессом деалкилирования. Наиболее часто эти группы отщепляются от атомов кислорода, азота или серы, что приводит соответственно к понятиям О-, N- и S-деалкилированию: Основным путём метаболизма вторичных и третичных аминов является N-деметилирование с образованием в качестве конечных продуктов альдегида и соответствующего амина. О- и N-деалкилирование процессы, наиболее общие для многих лекарств и ядов, в результате которых фармакологическая активность веществ может либо уменьшаться, либо повышаться. Установлено, что практически любой анальгетик подвержен в организме N-деметилированию. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в печени, и особенно в микросомальной фракции, в присутствии НАДФН2 и О2, хотя N-деметилирующая активность имеется и в других органах и фракциях, но значительно слабее, чем в микросомальной фракции печени. N-деалкилироваться могут метиламфетамин, меперидин, метиланилин, диацетилморфин (героин), метадон, кодеин и другие вещества. Первоначально атмосферный кислород «атакует» углерод N-алкильной группы (С-окисление) с образованием N-оксиалкильного промежуточного продукта, который быстро разрушается с образованием формальдегида и амина. Скорость деметилирования аминов находится в прямой зависимости от способности их растворяться в липидах. Реакция деалкилирования по своему механизму является, по-видимому, реакцией гидроксилирования и протекает по схеме: где XN, S или О. Промежуточная стадия включает гидроксилирование. Реакция требует восстановленных кофакторов и О2 и осуществляется по механизму «оксидаз смешанного действия». Кислород, актиируемый цитохромом Р-450, гидроксилирует метильную группу с образованием нестабильного промежуточного метаболита, который распадается на соответствующий норметаболит и формальдегид. Основные процессы метаболизма связаны с N-деметилированием, однако в микросомах могут идти реакции N-деэтилирования, N-депропилирования, N-дебутилирования; но эти реакции играют незначительную роль в метаболизме ксенобиотиков. Анальгезирующее и жаропонижающее действие фенацетина зависит от превращения его в М-ацетил-пара-аминофенол, который применяют как самостоятельное лекарственное средство под на-званием парацетамола. Обезболивающее действие кодеина связано с деметилированием его в морфин. О-деметилированию в микросомах печени подвергаются также папаверин, колхицин, мескалин и др. Дезаминирование характеризуется отщеплением аминогрупп от молекул фармакологических препаратов. Роль этого процесса в организме трудно переоценить, так как дезаминирование приводит к полной потере биологической активности многих фармакологических препаратов: Окислительному дезаминированию в микросомах печени подвергаются также серотонин, гистамин, адреналин, норадреналин и др. На примере разобранных реакций можно сделать заключение, что в печени имеется достаточно полный набор ферментов, способ-ных метаболизировать широкий круг ЛВ и ядов, попавших в организм. Сущность этих реакций состоит в детоксикации, т. е. в изменении химической структуры и превращении чужеродных веществ из липидорастворимых в более водорастворимые, что способствует скорейшему выведению их из организма. Однако указанные реакции часто являются лишь начальной, первой фазой метаболизма. N-деалкилирование частный случай гидроксилирования, при помощи этой реакции преимущественно осуществляется детоксикация аминов и альдегидов. Дегидрогенация. Наиболее важным ферментом, осуществляющим до 75% реакций дегидрогенации в печени, является алкогольдегидрогеназа. Примерно 25% реакций дегидрогенации осуществляется специальными микросомальными ферментами. Алкогольдегидрогеназа представлена преимущественно в печени, её активность существенно возрастает в постнатальном периоде развития. Показано, что для этого фермента существует очень узкий рН-оптимум, поэтому при развитии ацидозов или алкалозов его активность резко снижается. Алкогольдегидрогеназа осуществляет гидролиз спиртов. Показано наличие субстратной индукции фермента, т. е. при длительной стимуляции субстратом при хроническом алкоголизме наблюдается активация ферментативной активности. Другие реакции. Очень большое значение имеют реакции восстановления кольца пиридина. Эти реакции осуществляет фермент А-редуктаза. Его активность чрезвычайно мала во время эмбрионального развития. Этот фермент является ключевым в метаболизме стероидных соединений.Фермент нитроредуктаза осуществляет инактивацию ряда нитросоединений, в частности нитрофуранов. Его активность чрезвычайно мала в эмбриональном периоде развития.Гидролиз эфиров осуществляется эстеразами. Активность большинства эстераз возрастает в постнатальный период развития.
17. Коньюгация как вторая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме. Фаза II биотрансформации
Во вторую фазу биотрансформации происходит биосинтез молекулы, которая способна выводиться из организма с жёлчью. Биосинтетические реакции включают: образование комплекса с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетатом, глицином, гликозилирование и другие реакции.Наиболее активно в печени протекают биосинтетические реакции, связанные с образованием комплекса с глюкуроновой кислотой. Существует по меньшей мере 4 типа реакций, которые приводят к образованию подобных комплексов: Образование эфирной связи с ОН-группой. Примерами ксенобиотиков, которые вступают в эту реакцию, являются аминофенол, нитрофенол, фенофталеин и др. Образование N-гликозидной связи с аминами или иминами. Образование S-гликозидной связи с SH-группой. Образование эфирной связи с карбоксильной группой. Биосинтетические реакции образования комплексов с глюкуроновой кислотой протекают с участием класса разнообразных ферментов, глюкуронилтрансфераз. Активность части этих ферментов уже достаточно высокая даже в эмбриональном периоде развития, часть других ферментов приобретает свою активность только в постнатальный период развития . Показано наличие субстратной индукции глюкоронилтрансфераз. Формирование глюкоронилтрасферазной активности Субстрат Период формирования Аминофенол, нитрофенол Поздний эмбриональный Салицилаты, оксазепам, хлорамфеникол, морфин Неонатальный Реакции гликозилирования протекают аналогично реакциям образования комплексов с глюкуроновой кислотой, с той лишь разницей, что просиходит образование комплекса с некоторыми сахарами (глюкозой, ксилозой и др.). Эти реакции не играют существенной роли в метаболизме большинства ЛВ. Реакции конъюгации ксенобиотиков с глютатионом позволяют защищать гепатоциты от электрофильных соединений. Эти реакции катализируются глютатионтрасферазами. Образующиеся эфиры выделяются с жёлчью или подвергаются дальнейшему метаболизму и выводятся с мочой. Примером ксенобиотика, вступающего в реакцию конъюгации с глютатионом, может служить парацетамол.В реакции конъюгации с сульфатом вступают некоторые ароматические соединения, спирты и амины. Интересно отметить, что в эмбриональный период развития сульфатированию подвергаются некоторые стероиды. Все ферменты, принимающие участие в реакции, являются цитозольными. Реакция конъюгации с ацетатом катализируется ферментом N-ацетилтрасферазой. Ацелируются ароматические группы ксенобиотиков. Имеется генетическая вариабельность ацилирования, которая впервые была показана для противотуберкулёзного препарата изониазида в 1960 г. Обнаружено, что через 6 ч после введения препарата per os распределение его концентраций в плазме крови является полимодальным. При этом если взять кровь через 2 ч после перорального введения препарата, то распределение его концентраций будет мономодальным, т. е. имеются индивидуальные особенности метаболизма, а не всасывания изониазида.Конъюгация способствует детоксикации, так как в результате этого процесса происходят большие изменения в свойствах ЛВ или яда. Двумя определяющими свойствами биологически активных молекул являются присущие им биохимическая активность и липидная растворимость. Первое свойство обычно зависит в большей степени от структуры; следовательно, конъюгация должна приводить к потере активности. Известно, что липидорастворимые вещества могут проходить через мембрану посредством пассивной диффузии. В результате же конъюгации формируются ионы, которые из-за своего заряда и объёмных гидратных оболочек имеют иную мобильность в ткани.Уридин-5-дифосфо-D-глюкуроновая кислота функционирует в качестве донора D-глюкупираниронильной группы для многих субстратов. Реакция катализируется рядом трансфераз.N-глюкурониды могут быть образованы из ароматических аминов, транквилизаторов, таких как мепробамат, от вторичных аминов, например сульфаниламидов.
18. Внутриклеточные рецепторы. Их участие в ответе клетки на лекарственное вещество. Внутриклеточный транспорт лекарственных веществ
Бульшая часть ЛВ изменяет функционирование эфферентных клеток за счёт связывания со специфическими молекулами, рецепторами, расположенными на поверхности клеточной мембраны. После взаимодействия ЛВ с рецептором изменяется конформация последнего, что служит сигналом для активации целого ряда внутриклеточных молекул (т.н. вторичных мессенджеров), которые влияют на интенсивность различных внутриклеточных процессов. Однако некоторые ЛВ сами могут транспортироваться в клетку и сами непосредственно изменять функции клетки. Так, например, эстрогены, поступая в клеточное ядро, могут взаимодействовать с ДНК, влияя тем самым на интенсивность процессов считывания РНК. С формально-кинетической точки зрения, поступление ЛВ в клетки может описываться дополнительной камерой в фармакокинетической модели. Пути транспорта ЛВ в клетку рассмотрены в разделе Всасывание лекарственных веществ в организме. После поступления ЛВ в клетку наблюдается его распределение по клеточным компартментам. К сожалению, данный процесс практически не изучен. Говоря о внутриклеточном транспорте, придают большое значение Y- и Z-белкам. Данные белки обнаружены в цитоплазме клеток печени, почек, кишечника, миокарда, жировой ткани и поперечно-полосатых мышц. Y-белок, или, как его еще называют, лигандин, имеет молекулярную массу 46000, константу седиментации 3,5.S и, вероятно, состоит из двух субъединиц. Z-белок, в отличие от Y-белка, кислый белок с молекулярной массой 12000. В то время как во вторичной структуре Y-белка в основном преобладает альфа-спираль, в Z-белок бета-форма. Эти белки связывают большое количество различных соединений: билирубин, жирные кислоты, тироксин, стероиды, канцерогены, пенициллин, бромсульфталеин, индоциановый зелёный, холецистографические вещества.Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что роль лигандина в процессах экскреции лекарственных веществ с жёлчью заключается в их связывании в печёночной клетке и в определении уровня их внутриклеточной аккумуляции. Внутриклеточные (ядерные) рецепторы, регулирующие экспрессию гена Специализированная система передачи сигнальной информации существует для липофильных лигандов, проникающих через клеточные мембраны. Для этих лигандов, включающих стероиды и другие полициклические соединения, обнаружены цитоплазматические, митохондриальные и ядерные рецепторы. В ряде случаев, например, при связывании глюкокортикоидов, происходит изменение локализации рецепторов - перемещение из цитоплазмы в ядро. В ядре активированные стероидом рецепторы стимулируют транскрипцию генов и затем биосинтез белков, которые и ответственны за реализацию биологической активности стероида. Такой механизм действия стероидов обуславливает наличие лаг-периода (~30 мин - несколько часов) развития фармакологического эффекта и его продолжительность в течение часов или дней (время жизни белка). Ядерные рецепторы находятся внутри клетки, и после активации, связываются с регуляторными областями ДНК, модулируя экспрессию гена. Ядерные рецепторы предназначены для опосредования влияния внутриклеточных эндогенных лигандов на экспрессию генов. Некоторые агонисты (ЛВ), связываясь с ядерными рецепторами, стимулируют развитие эффекта. Некоторые ЛВ (агонисты) повышают способность эндогенных лигандов активировать рецепторы (агонисты глюкокортикоидных рецепторов для лечения воспалений: гидрокортизон и дексаметазон; агонисты эстрогенных рецепторов для заместительной гормональной терапии у постменопаузальных женщин: эстрадиола валерат), а другие – действуют аналогично эндогенным агонистам. Антагонисты, связываясь с ядерными рецепторами, не активируют их, но предотвращают транслокацию рецепторов в ядро, их связывание с ДНК и изменение экспрессии генов. При связывании антагонистов с ядерными рецепторами эндогенные лиганды не связываются с рецепторами и не могут изменить экспрессию генов. Многие антагонисты связываются с участком рецептора для эндогенных агонистов и стерически предотвращают связывание агониста. В ряде случаев антагонисты могут связываться с аллостерическим участком рецептора, вызывая вытеснение эндогенного агониста из активного участка рецептора. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяют для уменьшения отеков при циррозе печени и сердечной недостаточности (спиронолактон [Альдактон®]). Антагонисты эстрогенных рецепторов применяют для профилактики и лечения рака молочной железы (тамоксифен). Следует отметить, что для стероидов присутствует не только внутриклеточные, но и плазмомембранные рецепторы, которые сопряжены с системами образования вторичных посредников, регулирующих процессы фосфорилирования внутриклеточных структур, в том числе и самих цитозольных рецепторов (после этого у них появляется способность проникать в ядро). Таким образом, во всех сигнальных механизмах происходят процессы обратимого фосфорилирования, как универсальный этап регуляции биохимических реакций при участии рецепторов ЛВ. Заканчивая рассмотрение молекулярных механизмов действия ЛВ, подчеркнем, что их изучение важно как для клиницистов для правильного использования существующей номенклатуры ЛВ, так и для поиска ЛВ, взаимодействующих не только с узнающими частями рецепторов, но и с отдельными структурами, обеспечивающими этапы рецепторных механизмов. К последним относятся специфические G-белки, киназы, ионные каналы, фосфатазы или ферменты катализирующие деградацию вторичных посредников.
19. Рецепторы плазматических мембран, их участие в развитии ответа клетки на лекарственное вещество. Рецепторы плазметическх мембран
При попадании любого лекарственного вещества в организм оно связывается макромолекулами крови или тканей. Эти молекулы можно разделить на рецепторы и акцепторы. Связывание с рецепторами приводит к развитию фармакологического или токсического эффекта, а связывание с акцепторами (молчащими рецепторами) сопровождается депонированием, транспортом или элиминацией лекарственного вещества. Рецепторы - это генетически детерминированные мобильные, пластичные, главным образом белковые структуры, функции которых заключаются в узнавании химического сигнала и последующей его трансформацией в адекватный ответ клетки или популяции клеток. В состав рецепторов входит полимерная молекула как носитель биологической специфичности и как конформационно подвижная структура, способная за счет изменения конформации преобразовать молекулярный сигнал в биохимическую реакцию. Как правило, в рецепторных системах физиологически активных веществ можно выделить три части: 1) часть, ответственная за распознавание и связывание низкомолекулярного соединения (лиганда); 2) часть, ответственная за передачу молекулярного сигнала на эффекторную систему; ее называют трансдуктор; 3) часть, ответственная за возникновение биохимических изменений в клетке (фермент, катализирующий образование вторичного посредника, ионный канал), - ее называют эффектор. Выделяют несколько этапов взаимодействия ЛВ с рецепторами от момента введения до фармакологического эффекта: 1 этап. После введения лекарственного вещества в среде, окружающей рецепторы, т.е. в биофазе, создается его определенная концентрация, что зависит как от свойств фармакологического агента (растворимость, полярность, способность к диссоциации, пространственная ориентация и др.) и рецептора (количество, расположение, порог активации и др.), так и от свойств биофазы, от путей введения и избранной лекарственной формы. 2 этап. Собственно взаимодействие молекул ЛВ и рецептора, их взаимоизменение, степень которого зависит от внутренней акивности комплекса ЛВ с рецептором. Этот этап завершается формированием так называемого стимула. 3 этап. Появление стимула является пусковым механизмом в формировании конкретного фармакологического эффекта, который является как бы видимой, внешней стороной стимула. Отношения между стимулом и эффектом могут быть линейными, нелинейными,по закону «все или ничего» и др. Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию нужной клетки в нужное время Молекулярная природа рецепторов Большинство рецепторов – это белки, к которым в процессе посттрансляционных модификаций могут присоединяться углеводы, липиды, фосфаты . Рецепторы - Это белки, которые узнают и связывают лиганды с высоким сродством и специфичностью Трансформируют полученный сигнал в изменение клеточных функций: метаболизма, секреции, сокращения, ионных токов, роста, экспрессии генов, восприятия света, вкуса и запаха. Кроме того рецепторы принимают участие в межклеточных взаимоотношениях, взаимодействии патогена с клеткой и транспорте молекул. Водорастворимые лиганды связываются с рецепторами плазматической мембраны, а внутриклеточные (ядерные) рецепторы связывают лиганды, способные проникать через плазматическую мембрану. Классификация рецепторов Трансмембранные рецепторы. Это рецепторы, которые входят в состав клеточной мембраны. Получая химическую информацию от внеклеточного компартмента, он передает ее внутриклеточному компартменту. Рецепторы, обладающие внутренней ферментативной активностью в своей цитозольной части. Эти рецепторы имеют ферментативную активность в цитозольном домене. Они представлены одной трансмембранной макромолекулой Рецепторы, которые формируют ионный канал. Эти рецепторы характеризуются ионной селективностью. Они локализованы в синапсах и характеризуются чувствительностью к нейромедиаторам. Связывание лиганда трасформируется в электрический сигнал. Возбуждающие нейромедиаторы (ацетилхолин, глутамат, серотонин), увеличивая проницаемость для ионов натрия, вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Ингибирующие нейромедиаторы (ГАМК, глицин), вызывая открытие хлорных каналов, приводят к гиперполяризации. Рецепторы, взаимодействующие с гуанилатсвязывающими (G) белками, которые являются трансдукторами(передатчиками) сигнала. Внутриклеточные рецепторы cвязывают липидорастворимые лиганды и регулируют транскрипционую активность хроматина. Рецепторы ЛВ, локализованные в плазматической мембране Всего можно выделить 3 трансмембранных сигнальных механизма для рецепторов ЛВ. 1) Механизм регуляции активных мембранных ферментов в случае непосредственного включения рецептора в состав данного фермента. Лигандами таких рецепторов являются инсулин, эпидермальные и тромбоцитарные факторы роста. Такой рецептор обладает тирозинкиназной активностью, и связывание лиганда по аллостерическому механизму приводит к изменению активности фермента. Образование комплекса лиганд-рецептор индуцирует аутофосфорилирование тирозиновых остатков цитоплазматического домена тирозинкиназы, что сопровождается изменением мембранного транспорта ионов и метаболитов. Примером лекарственного средства, действующего на данный механизм может служить ингибитор тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза иматиниб. 2) Механизм изменения функционирования мембранного ионного канала, часть которого включает рецептор. Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Природные лиганды, такие как ацетилхолин, ГАМК и возбуждающие аминокислоты (аспартат, глутамат, глицин) через рецепторы ионных каналов регулируют проницаемость ионов через плазматические мембраны. В случае активации этих рецепторов имеет место самый быстрый ответ клетки - через несколько миллисекунд (такая скорость нужна для переноса информации через синапс). Для реализации других сигнально-рецепторных механизмов необходимы секунды, минуты или даже часы. Эффекты ЛС (здесь и далее см. «Дополнительные материалы» - ), открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Некторые ЛС, связываясь с ионными каналами, по аллостерическому механизму открывают их, или повышают способность эндогенных соединений, открывать данные каналы.ЛС, открывающие каналы для калия, применяемые для стимуляции роста волос (миноксидил). ЛС, открывающие хлорный канал ГАМКA -рецепторного комплекса, применяемые при повышенной тревожности(алпразолам; мидазолам). Некоторые ЛС , связываясь с ионными каналами, непосредственно закрывают их просвет или уменьшают их проницаемость по аллостерическому механизму. Эффекты ингибиторов ионных каналов опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Блокаторы кальциевых каналов применяют для лечения стенокардии и гипертензии (амлодипин^ дилтиазем). Бокаторы натриевых каналов применяют для лечения аритмий сердечных сокращений (лидокаин; амиодарон). 3) Механизм изменения уровня вторичного посредника в клетке вследствие активации рецептора. Большинство внеклеточных лигандов действуют посредством изменения концентрации вторичных посредников - циклических нуклеотидов, ионов, фосфоинозитидов. В реализации этого эффекта, как правило, участвуют 3 компонента. Первый компонент это рецептор, расположенный на поверхности клетки. В результате взаимодействия лиганда с рецептором происходит конформационное изменение последнего, что в свою очередь приводит к перестройке расположенного вблизи трансдуктора (гуанилатсвязывающего G-белка).G-белок передает полученный сигнал на эффекторную систему - фермент или ионный канал. Функционирование G- белка заключается в высвобождении ГДФ из связи с белком, и в последующем присоединении ГТФ к нуклеотидсвязывающему участку белка. до тех пор пока не происходит гидролиз ГТФ имеет место действие G-белка на эффекторную систему. После гидролиза ГТФ и превращении его в ГДФ для нового отсоединения ГДФ необходим повторный стимул от узнающей части рецепторной системы. G-белки в зависимости от своей молекулярной природы могут либо активировать (Gs -белок) или ингибировать (Gi-белок) сопряженный с ним фермент. Рецепторы, сопряженные с G-белками, имеют структурное сходство. В частности рецепторы для симпатолитических катехоламинов и мускариновых холиномиметиков состоит из полипептидной цепи, пересекающей плазматическую мембрану 7 раз и имеющей N-концевую и C-концевую части вне и внутри клетки соответственно. Внутримембранные области этих рецепторов имеют участки с одинаковой аминокислотной последовательностью, что возможно свидетельствует об одинаковых механизмах конформационных изменений, возникающих после связывания лиганда с рецептором. От структуры С-концевой части этих рецепторов зависит характер их взаимодействия с G-белком.
20. Роль мембранных белков и липидов в механизме действия лекарственных веществ. Белки и липиды мембран
В настоящее время общепризнанной является жидкостно-мозаичная модель биологической мембраны, предложенная в 1971 году Николсоном и Сингером. Согласно этой модели структурную основу биологической мембраны составляет фосфолипидный бимолекулярный слой, который выполняет функцию барьера для ионов и водорастворимых молекул и функцию основы, матрицы для мембранных ферментов, рецепторов и других, встроенных в мембраны, белков, гликолипидов и гликопротеидов. В состав липидов плазматических мембран входит много холестерина. Рис. 1. Схема строения биологической мембраны: 1 – гидрофильные «головки» липидов; 2 – гидрофобные «хвосты» липидов; 3 – гидрофильная липидная пора; 4 – интегральные белки; 5 – углеводная компонента гликолипида; 6 – микротрубочка; 7 – белковый канал; 8 – периферические белки. Молекулы фосфолипидов обладают свойствами амфифильности, которое заключается в том, что часть молекулы полярна (а потому гидрофильна), а другая – неполярна (и гидрофобна). Это обусловлено особенностями химической структуры фосфолипидов, молекулы которых строятся из глицерина, жирных кислот, фосфорной кислоты и полярного соединения, характерного для каждого класса фосфолипидов (холин, серин, этаноламин и др.). При этом полярную гидрофильную часть называют «головкой», а неполярную гидрофобную – «хвостом». Соотношение длин «головки» и «хвоста» составляет 1:4. Благодаря такому строению фосфолипиды мембран в водной среде стремятся расположиться таким образом, чтобы неполярные «хвосты» контактировали друг с другом, а полярные «головки» - с водой. Поэтому липиды в гидрофильной среде самопроизвольно формируют бислой: внутри оказываются гидрофобные участки, а снаружи – гидрофильные. Такая организация липидных молекул отвечает состоянию с наименьшим значением потенциала Гиббса. Образовавшийся билипидный слой не образует краёв, а стремится замкнуться на себя. Подобное строгое пространственное расположение молекул в мембране во многом определяет её физические свойства. Мембраны имеют высокое удельное электрическое сопротивление, высокую удельную ёмкость и диэлектрическую проницаемость. Большинство фософолипидов имеют два жирнокислотных остатка. Такие липиды своей формой напоминают сплющенный цилиндр. Если же в липиде одна из двух жирных кислот отсутствует, например, в результате перекисного окисления липидов или действия некоторых фосфолипаз, то молекула напоминает конус. В водном растворе такие липиды образуют мицеллы, а в мембране – гидрофильные поры, через которые способны проходить молекулы воды и ионы, для которых в норме проницаемость мембраны крайне мала. Изменение проницаемости мембраны для веществ может привести к нарушению функционирования и гибели клетки. Так, например, ионизирующее излучение усиливает процессы перекисного окисления липидов, а, следовательно, способствует образованию пор, что является одним из механизмов поражения клетки. Мембраны содержат большое число различных белков. Их количество так велико, что поверхностное натяжение мембраны ближе к величине поверхностного натяжения на границе раздела «белок-вода», чем «липид-вода». Концентрация мембранных белков зависит от вида клетки. Например, в миелиновой оболочке аксона белков в 2,5 раза меньше, чем липидов, а в эритроцитарной мембране, наоборот, - белков в 2,5 раза больше. Одни белки находятся на поверхности мембраны (периферические), другие частично погружены в липидный слой или пронизывают мембрану насквозь (интегральные белки). Интегральные белки, так же как и липиды, обладают свойством амфифильности: та часть белка, которая находится в мембране, состоит из гидрофобных аминокислот, скрученных в
·-спираль; другая часть, выступающая из мембраны, - гидрофильных аминокислот. Интегральные белки удерживаются в мембране благодаря гидрофобным взаимодействиям. Но иногда их удерживают молекулы цитоскелета – микротрубочки и микрофиламенты. К концу интегрального белка, выступающего во внеклеточную среду, могут быть присоединены углеводы. Эти комплексы называются гликопротеинами. Они часто являются рецепторами, участвующими в иммунных реакциях. Примерами интегральных белков являются белок фоторецепторных мембран – бактериородопсин, пронизывающий мембрану семь раз, белок эритроцитов – гликофорин, к полипептидной цепи которых могут быть присоединены различные олигосахариды; эти гликопротеины определяют группу крови системы АВ0. Многие интегральные белки образуют каналы, через которые могут проходить водорастворимые молекулы и ионы. В этом случае внутренняя часть канала содержит гидрофильные радикалы аминокислот. Интегральные белки связаны с липидами прочными гидрофобными взаимодействиями. Периферические белки могут находиться как с внутренней, так и с внешней стороны мембраны. Обычно они связаны с липидами электростатическими взаимодействиями, то есть значительно слабее, чем интегральные белки. Поэтому периферические белки легко удаляются с мембраны. В плазматических мембранах большинства клеток к бислою снаружи примыкает гликокаликс, состоящий из гликолипидов и гликопротеинов. Удельная доля углеводов в биомембранах составляет не более 10-15%. Толщина биологических мембран составляет 5-10 нм, однако, несмотря на это, их доля в сухой массе клеток превышает 50%. Это объясняется плотной упаковкой компонентов мембран, а также большой суммарной площадью цитоплазматических и внутриклеточных мембран. Все природные мембраны асимметричны, то есть одинаковые молекулы липидов находятся на наружной и внутренней поверхности в различных концентрациях. Свойство асимметрии присуще и расположению мембранных белков. Мембранные липиды и белки обладают большой подвижностью, то есть способны диффундировать вследствие теплового движения. Если перемещение их молекул происходит в пределах одного мембранного слоя, то такой процесс называется латеральной диффузией ; если же их молекулы перемещаются из одного слоя в другой, то такой процесс называется «флип-флоп» - переход. По сравнению с латеральной диффузией «флип-флоп»-переход происходит гораздо реже. Среднее время между переходами молекулы фосфолипида с одной поверхности мембраны на другую не превышает одного часа. Молекулы белков почти не испытывают таких переходов. Скорость перемещения молекул липидов выше, чем молекул белка. Молекулы перемещаются с помощью поступательного движения, могут совершать и вращательные движения. Подвижность некоторых мембранных белков бывает резко ограничена микротрубочками или микрофиламентами, которые удерживают их в определенном месте на мембране. Большие различия между скоростями латеральной диффузии и «флип-флоп»-переходов очень важны. Столь большая скорость латеральной диффузии обеспечивает высокую скорость химических реакций, происходящих на мембранах, а малая скорость «флип-флоп»-переходов способствует сохранению асимметрии мембран. Пути миграции веществ через плазматическую мембрану Пассивная диффузия. Процесс пассивной диффузии веществ протекает без затрат энергии и возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из неё. Направление и скорость пассивной диффузии определяются разностью концентраций транспортируемого вещества по обе стороны мембраны с помощью уравнения Фика. Пассивная диффузия происходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации ЛВ (по градиенту концентрации) и продолжается до полного выравнивания концентраций по обе стороны мембраны, т.е. достижения термодинамического равновесия. Таким путём всасываются липофильные (главным образом, неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. Однако значительное количество ЛВ является либо слабыми щелочами, либо слабыми кислотами, склонными к ионизации. Пассивная диффузия в этом случае зависит от рН среды и рК* вещества. Нейтральные молекулы вследствие большей липофильности легче диффундируют через мембрану, чем ионы и полярные молекулы.Соотношение между ионизированн и неионизированной формами молекул ЛВ (слабой кислоты) легко определяется при помощи уравнения ХендерсонаХассельбаха. Если ЛВ слабая кислота, снижение рН (подкисление) среды ведёт к повышению концентрации неионизированной формы ЛВ и усиливает процесс транспорта. Повышение рН (например желудочного сока) – подщелачивание - при приеме ЛВ, представляющих собой слабые кислоты, препятствует всасыванию. С другой стороны, лекарственные средства слабые основания (например, амидопирин и др.) в кислой среде почти полностью диссоциированы и не могут всасываться из желудка на высоте пищеварения.Меньшая степень кислотности желудочного сока у детей раннего возраста (рН около 5,0) также оказывает существенное влияние на всасывание лекарственных средств, способных к диссоциации в желудке, ускоряя, по сравнению со взрослыми, всасывание органических оснований и замедляя всасывание органических кислот. Облегчённая диффузия. Представляет собой транспорт ЛВ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. В этом случае, как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по градиенту концентрации и не связан с затратой энергии, но скорость его значительно выше. Примерами поступления веществ с помощью облегчённой диффузии может служить транспорт в клетку пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, некоторых биологически активных веществ и ЛВ (глюкозы, глицерина, аминокислот, витаминов и др.). Классический пример облегчённой диффузии абсорбция на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки цианокобаламина (витамина В12) при участии специального транспортного белка гастромукопротеида («внутреннего фактора Кастла»). Фильтрация. Вещества, нерастворимые в липидах, плохо диффундируют через биологические мембраны и могут частично проникать внутрь клетки путём фильтрации через поры клеточных стенок. Диаметр пор в мембранах эпителия кишечника не превышает 0,4 нм 4 -5 Е, поэтому через них проникает только вода, некоторые ионы (Cl и др.), а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Зависит интенсивность фильтрации от гидростатического и осмотического давления. Активный транспорт это перенос молекул ЛВ через биомембраны против градиентов их химических концентраций (т.е. транспорт «вверх») с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей), сопряжённый с затратой энергии. В биологических мембранах существуют специальные ферменты переносчики, обеспечивающие активный транспорт. Приблизившаяся к мембране полярная молекула (или ион) ЛВ вступает в обратимый комплекс с переносчиком. Интенсивность комплексирования зависит от структуры молекул вещества. Для активного транспорта характерны структурная специфичность (т.е. структурное или конформационное соответствие между молекулами переносимого вещества и осуществляющими их транспорт молекулами), насыщаемость системы транспорта, а также возможность конкурентного её торможения. Так, для парааминобензойной кислоты сродство к переносчикам в 1600 раз больше, чем у её структурного аналога стрептоцида. Поэтому ЛВ, эффект которых основан на принципе конкурентного антагонизма, назначаются в высоких, постоянно поддерживаемых дозах. Однако возможности переносящей системы ограничены количеством молекул-переносчиков. Именно поэтому повышение дозы не всегда приводит к увеличению терапевтического эффекта. В таких случаях избыток ЛВ выводится из организма в неизменённом виде. Сущность активного транспорта циклическое превращение переносчика: высокое сродство с ЛВ на наружной поверхности мембраны и низкое на внутренней, где образовавшийся комплекс вновь распадается. ЛВ попадает в клетку, а переносчик возвращается к наружной поверхности мембраны и т.д. Этот механизм получил название «биологического насоса».Активный транспорт против градиента концентрации создаёт в тканях неравномерное распределение веществ: при переносе, например, йода в фолликулы щитовидной железы из плазмы крови градиент концентрации составляет от 50 до 500. Столь значительное увеличение химического потенциала транспортируемых веществ осуществляется за счёт энергии окислительного фосфорилирования или гидролиза АТФ специальными транспортными АТФ-азами. Угнетение АТФ-аз при различных патологических состояниях, а также под влиянием метаболических ядов может существенно нарушать абсорбцию и внутриклеточное распределение лекарственного вещества. С помощью активного транспорта осуществляется абсорбция в пищеварительном тракте низкомолекулярных катионов Na+, K+, Ca 2+, глюкозы, аминокислот, сильных органических кислот и оснований, сердечных гликозидов, пиримидиновых оснований, тиамина и других витаминов группы В, кортикостероидных гормонов и др. Кроме того, низкомолекулярные вещества могут проникать в клетку в процессе пинозитоза и фагоцита. Пиноцитоз (от греч. pino пить, kytos вместилище) это корпускулярная абсорбция, или пересорбция, осуществляемая путём впячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы (вакуоли) вокруг транспортируемого вещества, как и при фагоцитозе. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и, наконец, наступает эструкция (высвобождение) содержимого пузырька в плазму или во внутриклеточное пространство. Путём пиноцитоза клетки могут захватывать макромолекулы (белки и нуклеиновые кислоты с диаметром частиц не более 750 нм), а также, по-видимому, жирные кислоты и жирорастворимые витамины. Представляет интерес возможность поступления внутрь клеток липосом новой перспективной лекарственной формы в виде фосфолипидных пузырьков с включёнными в их полость ЛВ. Липосомы предохраняют эти вещества от разрушения ферментными системами организма и быстрой почечной экскреции, значительно пролонгируя их действие.
21. Физико-химические основы взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами. Теории рецепции фармакологических веществ. Молекулярные основы фармакодинамики
Большинство эффектов ЛВ формируется в результате их взаимодействия с клеточными участками связывания. Те участки, которые трансформируют это взаимодействие в наблюдаемый эффект, определяются как рецепторы ЛВ (активные рецепторы), а те участки связывания, которые его не опосредуют называют местами потерь или «спящими» рецепторами (например, большинство белков плазмы). Само по себе взаимодействие ЛВ с участками связывания представляет собой обычный физико-химический процесс между лигандом и биомолекулой. Взаимодействие ЛВ с биоструктурами может быть необратимым и обратимым. Необратимым оно будет в случае образования ковалентной связи (образуется парой электронов, распределенной между двумя или большим числом атомов, которые обобществляют эту электронную пару). Если в ковалентной связи участвуют два идентичных атома, распределение обобществленных электронов оказывается симметричным, поскольку они испытывают влияние двух одинаковых ядер. Такая связь называется неполярной, в этом случае центр распределения отрицательного заряда электронов совпадает с центром положительного заряда ядер. Химическая связь, при которой центр распределения отрицательного заряда электронов смещен вдоль оси связи относительно центра положительного заряда ядер, называется полярной ковалентной связью. Ковалентные связи образуются, в частности, фосфорорганическими и некоторыми химиотерапевтическими веществами при взаимодействии с биологическими субстратами. Действие таких веществ необратимо. Большое значение имеет образование координационных связей, имеющих место в живой природе. Характерная особенность образующихся комплексных соединений - это наличие группировок, в которых число связей, образуемых центральными атомами, превышает их формальную высшую валентность. Возникновение координационных связей обусловлено ередачей электронной пары с целиком заполненной орбитали лиганда (донора) на вакантную орбиталь центрального атома (акцептора) и образованием общей связывающей молекулярной орбитали. Следовательно, природа координационной связи не отличается от природы обычной полярной ковалентной связи. Различие состоит лишь в способе описания образования этих связей из составляющих фрагментов. В случае координационной связи электронная пара полностью поставляется одним фрагментом (лигандом), тогда как ковалентная связь формируется из неспаренных валентных электронов каждого фрагмента. В координационных связях живых организмов присутствуют комплексные соединения некоторых металлов, в частности, Fe, Cu, Mg, Mn, Mo, Co, с белками, витаминами и другими веществами, выполняющими специфические функции в обмене веществ. Образованные ЛВ и антидотами стабильные соединения называют хелатными комплексами (например, комплекс унитиола с мышьяком или тетацин -кальция со свинцом). В процессе узнавания и фиксации ЛВ на физиологически важных структурах чаще всего устанавливаются обратимые связи (водородные, ионные, Ван-дер-Ваальсовы и др.). Водородные связи образуются в результате диполь-дипольного взаимодействия. Это особый вид трехцентровой химической связи, в которой центральный атом водорода, соединенный ковалентной связью с электроотрицательным атомом, образует дополнительную связь с атомом, имеющим направленную вдоль линии этой связи неподеленную электронную пару. Немаловажную роль в механизме действия лекарственных препаратов играют ионные связи, в основе которых лежит электростатическое взаимодействие ионов. Между соседними молекулами действуют довольно слабые силы притяжения. Эти силы называют силами Ван-дер-Ваальса. Последние намного слабее электростатических сил, действующих между ионами. Ван-дер-Ваальсовые силы участвуют в гидрофобных взаи-модействиях и имеют отношение к стабилизации конформаций биополимеров и образованию биологических мембран. ЛВ, участвуя в гидрофобных взаимодействиях, изменяет структуру мембран и соответствующие биохимические и биофизические процессы. Взаимодействие ЛВ с рецепторами характеризуется большим сродством и специфичностью. Постулат Эрлиха Corpora non agunt nisi fixata (Лекарства не действуют, пока не свяжутся), вызвавшие столь бурные споры при жизни ученого, сейчас ни у кого не вызывает сомнения. Конечно, есть определенные ЛВ, действующие по другим механизмам, однако эффекты подавляющего большинства из них связаны с физико-химическими взаимодействиями между молекулами лекарственного вещества и специфическими молекулами, их частями или молекулярными комплексами живого организма, т.е. узнающими частями рецепторов. Взаимодействие между молекулами ЛВ и рецепторами следует рассматривать как приспособление их форм и распределение зарядов. Подобные изменения вызывают активацию комплекса лиганда с рецептором и имеют значение в первичной фармакологической реакции. Существуют следующие типы взаимодействия: при сопряжении молекул ЛВ и рецептора происходят изменения их пространственной ориентации, перераспределение электростатических сил и др., в результате чего происходит активация биологической молекулы, что ведет к изменениям в среде, окружающей рецептор (биофаза), и, в конце концов, приводит к эффекту. Понятием "биофаза" пользуются при обозначении биологических субстратов, находящихся в непосредственной близости с рецептором, его своеобразную "окружающую среду", играющую роль буфера между лекарственным агентом и рецептором и в значительной степени определяющую характер стимула, возникающего в нем. В состав рецепторов входит полимерная молекула как носитель биологической специфичности и как конформационно подвижная структура, способная за счет изменения конформации преобразовать молекулярный сигнал в биохимическую реакцию. Как правило, в рецепторных системах физиологически активных веществ можно выделить три части: 1) часть, ответственная за распознавание и связывание низкомолекулярного соединения (лиганда); 2) часть, ответственная за передачу молекулярного сигнала на эффекторную систему; ее называют трансдуктор; 3) часть, ответственная за возникновение биохимических изменений в клетке (фермент, катализирующий образование вторичного посредника, ионный канал), - ее называют эффектор. Выделяют несколько этапов взаимодействия ЛВ с рецепторами от момента введения до фармакологического эффекта: 1 этап. После введения лекарственного вещества в среде, окружающей рецепторы, т.е. в биофазе, создается его определенная концентрация, что зависит как от свойств фармакологического агента (растворимость, полярность, способность к диссоциации, пространственная ориентация и др.) и рецептора (количество, расположение, порог активации и др.), так и от свойств биофазы, от путей введения и избранной лекарственной формы. 2 этап. Собственно взаимодействие молекул ЛВ и рецептора, их взаимоизменение, степень которого зависит от внутренней акивности комплекса ЛВ с рецептором. Этот этап завершается формированием так называемого стимула. 3 этап. Появление стимула является пусковым механизмом в формировании конкретного фармакологического эффекта, который является как бы видимой, внешней стороной стимула. Отношения между стимулом и эффектом могут быть линейными, нелинейными, по закону "все или ничего" и др. Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию нужной клетки в нужное время Свойства рецепторов – сродство к лиганду, емкость, активность, специфичность, пластичность. Классификация взаимодействий ЛВ - рецептор В зависимости от того, активируют или блокируют ЛВ рецепторы выделяют три класса ЛВ.
· Агонисты ЛВ, вызывающие характерный фармакомиметический ответ при связывании с рецептором и по своему действию сходные с действием с эндогенными медиаторами. Большинство агонистов ЛП присоединяются к связывающему агонистическому участку, стимулируя развитие эффекта. Некоторые агонисты ЛВ могут связываться с аллостерическим участком рецептора, увеличивая способность эндогенного агониста связываться с рецептором и стимулировать его. Примером агонистов могут быть лиганды альфа1-адренорецепторов для лечения ринита (оксиметазолин; фенилэфрин) илилигнады опиатных рецепторов для анальгезии (морфин; меперидин)
· Антагонисты ЛВ, ингибирующие действие эндогенных медиаторов благодаря блокированию их связывания с рецепторами. Наиболее изучены антагонисты, которые взаимодействуют с рецепторами вегетативной нервной системы. Большинство антагонистов присоединяются к связывающему участку рецептора и стерически предотвращают связывание эндогенного агониста. Однако антагонисты могут связываться с аллостерическими участками, что также может приводить к вытеснению эндогенного агониста из его связи с рецептором. При связывании молекул антагонистов с рецепторами эндогенные лиганды не могут связаться с рецептором и не могут вызвать физиологический эффект. Многие антагонисты рецепторов представляют собой ЛВ, имеющие важное клиническое значение. К блокаторам ангиотензиновых рецепторов, эффективных для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности относятся лозартан; валзартан. Блокаторы бета-адренорецепторов применяют при лечении стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, повышенного артериального давления, профилактике мигрени (пропранолол; атенолол).
· Частичные агонисты ЛВ, имеющие более низкую эффективность, чем агонисты, т.е., вызывающие меньший минимальный эффект и при связывании с рецепторами. На уровне вторичной фарм реакции агонисты называются миметиками, антагонистами называются литиками. Аллостерическое регулирование – неконкурентное взаимод-ие ЛВ с рецептором. (1)Отрицательное аллост рег – занятие 1 аллостерич центра-> уменьш сродства L к основному активному центру -> уменьш специфич акт L; (2)Положит аллостер рег – увелич сродства рец к своему медиатору, увелич миметического д-ия. Напр., стероид гормоны, гр бензодиазепина и барбитураты. Кинетика взаимодействия ЛВ - рецептор Используя математическое описание взаимодействия ЛВ с рецепторами, можно графически показать существующие различия в данных взаимодействиях. Обычно в интактных биологических системах постепенное увеличение концентрации ЛВ приводит к уменьшению приращения величины эффекта. В идеальном случае описание зависимости между эффектом и концентрацией ЛВ аналогично описанию ферментативной кинетики и подчиняется закону действия масс: Е=Еmax хC/(C+EC50), где Е-эффект ЛВ, наблюдаемый при его концентрации С;Еmax -максимальный эффект, который может быть вызван ЛВ, а ЕС50- концентрация ЛВ, при которой наблюдается половина (50%) эффекта от максимального. С помощью радиоактивных лигандов можно найти величину сродства ЛВ к рецептору (равновесная константа диссоциации - Кд), согласно уравнению: B=Bmax хC/(C+Кд), где Вmax -общая концентрация рецепторов. Если Кд мала, то сродство ЛВ к рецептору велико, и наоборот. Если откладывать по оси абсцисс логарифм концентрации ЛВ, а по оси ординат величину эффекта ЛВ или процент от величины максимального эффекта, то зависимость эффекта ЛВ и его концентрации имеет вид гиперболы или сигмовидной кривой соответственно. Проведение такого количественного и графического анализа позволяет сравнить действие между различными агонистами и антагонистами. Два агониста могут вызывать одинаковый максимальный эффект, т.е. быть равноэффективными, но отличаться по силе действия; агонист А, вызывающий максимальный эффект в более низкой концентрации, является более сложным ЛВ, по сравнению с агонистом В, который такой же эффект может вызвать только в более высокой концентрации. Антагонист S, действующий по обратимому конкурентному механизму, сдвигает кривую концентрация - эффект вправо. Частичный агонист Р снижает величину максимального эффекта, а антагонист R, действующий по необратимому или неконкурентному механизму сдвигает кривую вправо и уменьшает величину максимального эффекта ЛВ. Величина и продолжительность фармакологического эффекта обратимых антагонистов зависит от их концентрации, а необратимых антагонистов не только от концентрации, но и от времени жизни модифицированных рецепторов. Приведенные кривые концентрация-эффект свидетельствуют о важнейшей роли количества ЛВ в месте его действия для формирования фармакологического ответа организма. Поэтому процессы, определяющие уровень ЛВ в организме. всегда находятся в поле зрения фармаколога и относятся к специальной части фармакологии - фармакокинетике. Теории фармакологической рецепции 1.Теория Кларка. Эффект, вызванный каким-либо лекарственным веществом, пропорционален величине поверхности рецепторов, занятых этим веществом. Максимальный эффект достигается тогда, когда все рецепторы заняты лекарственным веществом. 2.Ариенс. Пытаясь восполнить неувязки теории Кларка, Ариенс выдвинул положение о том, что лекарственное вещество должно обладать двумя независимыми характеристиками, а именно, сродством к рецептору и внутренней или собственной активностью. Для некоторых фармакологических препаратов достаточно только сродства к рецептору, в то время как для других необходимо, чтобы они обладали внутренней активностью. Внутренняя активность, по терминологии Ариенса, является мерой способности такого комплекса вызывать положительную биологическую реакцию. 3.Дальнейшая разработка названных положений имела место в работах Стефансона. Он утверждал, что в ряде случаев активность фармакологических препаратов непропорциональна числу занятых рецепторов. Лекарственные вещества, которые вызывают максимальную для данного органа биологическую реакцию при очень малом числе рецепторов рассматриваются как высокоэффективные. 4.Концепция Пейтона, основным тезисом которой является скорость образования комплекса лекарственное вещество рецептор. Степень насыщения рецептора лекарственными веществами при этом не имеет существенного значения. На основании своих исследований Пейтон считает, что если лекарственное вещество долго не задерживается на рецепторе, то оно является стимулятором функций, а если фармакологический препарат медленно диссоциирует из комплекса с рецептором, то он антагонист. 5.В последующих работах Инг высказал предположение, что комплекс лекарственное вещество рецептор может находиться в активированном переходном состоянии, которое и определяет фармакологическое действие (аллостерическая теория). Такие активированные комплексы, образующиеся в различных реакциях, характеризуются высоким уровнем энергии и, следовательно, недолговечны. Они либо быстро диссоциируют, либо превращаются в комплексы (устойчивые) с небольшим запасом энергии, которые ингибируют рецепторы. 6.Представляет большой интерес наблюдение об активации транспорта Са2+ при взаимодействии агонистов с рецепторами (Hurwitz et al., 1972). Авторы считают, что одной из реакций при взаимодействии агонистов с рецепторами является активация транспортной системы кальция в зависимости от числа занятых рецепторов.
22. Роль вторичных мессенджеров в действии лекарственных веществ.
Биологическая роль вторичных посредников рассматриваемых рецепторов заключается в усилении молекулярного сигнала внеклеточного лиганда. К вторичным посредникам (вторичным мессенджерам относятся циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), Са2+, инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Известны многие рецепторы, содержащие и стимулирующие аденилатциклазу, катализирующую образование цАМФ, а также рецепторы, содержащие и приводящие к ингибированию аденилатциклазы. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) Образуется из АТФ под воздействием аденилатциклазы, а разрушается, превращаясь в 5'АМФ, в присутствии фосфодиэстеразы. Точкой приложения действия цАМФ является цАМФ-зависимая протеинкиназа, которая состоит из регуляторной и каталитической субъединиц, цАМФ, присоединяясь к регуляторной субъединице, индуцирует способность каталитической субъединицы фосфорилировать субстратные белки путем переноса фосфатной группы от АТФ. В разных клетках субстратные белки не одинаковы. В частности, в печени фосфорилирование гликогенсинтетазы регулирует обмен углеводов, в адипоцитах фосфорилирование липазы - высвобождение жирных кислот, в мышцах фосфорилирование L-цепей миозина - расслабление гладких мышц. цАМФ-зависимое фосфорилирование обратимо благодаря действию специфических и неспецифических фосфатаз. цАМФ является посредником иммобилизирующего действия адреномиметиков на углеводы и липиды, водосберегающего действия вазопрессина, Са2+ - регулирующего действия паратгормона и многих других эндокринных и нейрональных процессов. Гидролиз цАМФ катализируется некоторыми фосфодиэстеразами, которые могут быть активированы Са2+ вместе с кальмодулином, а также самим цАМФ. Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) цГМФ выполняет роль вторичного посредника гораздо реже, чем цАМФ, хотя механизм образования и деградации у этих нуклеотидов сходные. Образование цГМФ катализируется гуанилатциклазой, а его деградация - фосфорилазой. цГМФ стимулирует цГМФ-зависимую протеинкиназу, а его действие обращается фосфорилированием субстратов. Увеличение внутриклеточного уровня цГМФ сопровождается расслаблением гладких мышц сосудов вследствие фосфорилирования легких цепей лизина и происходит в результате взаимодействия с рецепторами предсердного натрийуретического фактора. Окись азота (NO) С цГМФ тесно связана еще одна система вторичных посредников, которая принимает участие в метаболизме окиси азота. (окись азота) представляет собой нейромедиатор нового класса. Она идентична эндотелиальному расслабляющему фактору, который был открыт ранее, как соединение стимулирующее образование цГМФ и последующее расширение кровеносных сосудов. Молекула NO существует в течение 6-10 сек., после чего превращается в присутствии кислорода и воды в нитраты и нитриты. Образуется NO при участии фермента синтазы окиси азота, зависимой от кальмодулина и кальция. Данный фермент катализирует превращение аргинина в NO и цитрулин. Кроме эндотелиальных клеток, где NO образуется под воздействием ацетилхолина, система синтеза NO обнаружена в головном мозге и макрофагах, где стимуляторами его образования являются интерферон и глутамат, соответственно. В нейрональной ткани мишенью действия NO является атом железа в молекуле фермента гуанилатциклазы, катализирующей образование цГМФ. Связывание NO вызывает изменения пространственной структуры гемовой группы, приводящие к усилению превращения ГТФ в цГМФ. При воздействии клеток иммунной системы на опухолевые клетки образование NO необходимо для их разрушения, так как NO подавляет цикл Кребса, транспорт электронов и синтез ДНК. Ионы кальция Са2+ регулирует клеточную активность взаимодействием с несколькими белковыми медиаторами, но самые главные из них – фермент протеинкиназа С и белок кальмодулин. Протеинкиназа С, как и цАМФ-зависимая протеинкиназа, имеет множество субстратов, включая некоторые белки, вовлеченные в другие сигнальные системы. Активация протеинкиназы С кальцием потенцируется диацилглицерином (ДАГ) - вторым продуктом гидролиза ИФ2 до ИФ3, катализируемым фосфолипазой С. Спектр регуляторной активности кальмодулина также довольно широк. Кальций, поступающий в цитозоль, быстро откачивается из него, в основном за пределы клетки (позже, после удаления стимула, клетка восстаналивает запас кальция). Инозитолтрифосфат Молекула ИФ3 является гидрофильной, и может легко перемещаться внутри клетки, связываясь со своими “мишенями”. Основной функцией ИФ3 является высвобождение внутриклеточного Са2+ из депо (внутриклеточные органеллы). Полагают, что ИФ3 путем прямого связывания открывает кальций-специфичные каналы в ЭПР, что приводит к увеличению концентрации Са2+ в цитоплазме в несколько раз (нормальная концентрация свободного Са2+ в цитоплазме составляет 0,1 мкМ). Однако этот подъем концентрации кальция кратковременен, т.к. часть ИФ3 подвергается быстрому дефосфорилированию специальной фосфатазой, тем самым происходит деактивация ИФ3. Однако некоторое количество ИФ3 под действием специфической киназы превращается в инозитол-1,3,4,5-тетракисфосфат (ИФ4), т.е. часть ИФ3 фосфорилируется. Полагают, что ИФ4 вызывает более продолжительный и медленный эффект, нежели ИФ3. Кроме того часть ИФ3 превращается в другие фосфоинозитиды (частично – циклические), некоторые из них имеют физиологическое значение. Диацилглицерин Диацилглицерин активирует специфическую протеинкиназу С, фосфорилирующую функционально различные белки (в зависимости от типа клетки). Преимущественно, протеинкиназа С располагается в цитоплазме до момента появления там ДАГ и кальция. Как только ДАГ вместе с фосфолипидом внутреннего слоя плазматической мембраны фосфатидилсерином присоединяются к протеинкиназе С, резко повышается сродство С-киназы к кальцию. После присоединения к протеинкиназе С кальция, она активируется. Однако эта активация кратковременна, т.к. через несколько секунд ДАГ фосфорилируется до фосфатидной кислоты и расщепляется с образованием арахидоновой кислоты. Активированная протеинкиназа С является серин- и треонин-специфичной протеинкиназой, функция которой заключается в фосфорилировании специфических мишеней и аутофосфорилировании. На примере основных вторичных посредников, можно представить, насколько высоко интегрированы различные “сигнальные пути”, инициируемые образованием различных ЛВ-рецепторных комплексов.


23. Основы врачебной рецептуры. Твердые лекарственные формы.Твердые лекарственные формы
К твердым лекарственным формам относятся таблетки, драже, порошки, капсулы,
гранулы, пилюли.
ТАБЛЕТКИ - TABULETTAE
(Tabuletta, вин. п. - Tabulettam, Tabulettas)
Таблетки - твердые дозированные лекарственные формы, получаемые прессованием
лекарственных веществ или смесей лекарственных и вспомогательных веществ.
Магистральных прописей таблеток не существует.
Rp.: Tabulettam Digoxini 0,00025
D. t. d. N 12
S. По 1 таблетке 2 раза в день.
Rp.: Amidopyrini 0,25
Coffeini 0,03
Phenobarbitali 0,02
D. t. d. N 6 in tabulettis
S. По 1 таблетке при головной боли.
Rp.: Tabulettas "Nicoverinum" N 20
D. S. По 1 таблетке 2 раза в день
ДРАЖЕ - DRAGEE (вин. п. - Dragee) Драже - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Драже изготавливают заводским способом; масса драже не должна превышать 1,0 г. Для пролонгирования действия изготавливают микродраже, но в качестве самостоятельной лекарственной формы их обычно не используют, а включают в состав таблеток, спансул etc.
Rp.: Dragee Diazolini 0,05
D. t. d. N 20
S. По 1 драже 2 раза в день.
ПОРОШКИ - PULVERES (Pulvis, Pulveris) Порошки - твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, обладающая свойством сыпучести. В виде порошков не выписывают гигроскопичные вещества, вещества, которые при смешении образуют влажные массы и жидкости, легко разлагаются и дают взрывчатые смеси. По количеству компонентов различают pulveres simplices, pulveres compositi; по дозированности - pulveres divisi, pulveres indivisi. Порошки для наружного применения выписывают как pulveres indivisi, используют в виде pulveres subtilissimi (мельчайших) для нанесения на раневые поверхности и слизистые оболочки (не вызывают механического раздражения, большая адсорбирующая поверхность при этой дисперсности).
Присыпка = лекарственное вещество + индифферентные вещества. Возможна сокращенная пропись присыпки. (неразделенные порошки)
Rp.: Streptocidi subtilissimi 20,0
D. S. Для нанесения на рану.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 125 000 ED
Aethazoli 5,0
M. f. pulvis subtilissimus
D. S. Для вдувания в нос.
Rp.: Aspersionis Amycazoli 2% - 100,0
D. S. Наносить на пораженные участки кожи.
(разделенные порошки)
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,02 Phenobarbitali 0,01
Sacchari 0,3
M. f. pulvis
D. t. d. N 10 (возможно in charta cerata или in charta paraffinata)
S. По 1 порошку 3 раза в день.
ГРАНУЛЫ - GRANULA (Granulum, Granuli, род. п. мн. ч. - Granulorum) Гранулы - твердая лекарственная форма в виде однородных частиц (крупинки, зернышки) округлой, цилиндрической или неправильной формы, предназначенные для внутренного применения. Размер гранул - 0,2 - 3 мм.
Rp.: Granulorum Natrii para-aminosalicylatis 100,0
D. S. По 1 чайной ложке 3 раза в день через 1 ч после еды.
ПИЛЮЛИ - PILULAE (Pilula, Pilulae) Пилюли - твердая дозированная лекарственная форма для внутривенного применения в виде шариков массой 0,1-0,5 г, приготовленных из однородной пластичной массы. В настоящее время их выписывают очень редко.
Rp.: Strychnini nitratis 0,05
Massae pilularum q. s.
ut f. pilulae N 50
D. S. По 1 пилюле 2 раза в день.
ПРОЧИЕ Карамели (Caramel) - твердые лекарственные формы, приготавливаемые путем смешения лекарственных веществ с сахаром и патокой. Используют в основном для лечения
заболеваний слизистых оболочек полости рта и глотки. Пастилки, или троше (Trochiscius, Trochisci) - твердые лекарственные формы в виде плотных масс плоской формы, получаемые путем смешивания лекарственных веществ с сахаром и слизями.
Капсулы КАПСУЛЫ - CAPSULAE (Capsula, тв. п. мн. ч. - Capsulis) Капсулы - оболочки для дозированных порошкообразных, пастообразных, гранулированных или жидких лекарственных веществ, применяемых внутрь. В капсулах выпускают лекарственные препараты, обладающие неприятным вкусом, запахом или раздражающим действием. :: Capsulae gelatinosae :: :: capsulae gelatinosae molles s. elasticae и :: capsulae gelatinosae durae - шарообразные, яйцевидные или продолговатые, вмещают 0,1-0,5 г лекарственных веществ :: capsulae gelatinosae operculatae (с крышечками) - цилиндры, открытые с одной стороны и округлые с закрытой стороны, свободно входящие один в другой без зазоров :: capsulae glutoidales - устойчивые к действию желудочного сока; обрабатывают парами формальдегида или его спиртовым раствором. :: Капсулы из полимеров Микрокапсулы - микрочастицы твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ, покрытые тонкой оболочкой из пленкообразующих материалов (желатин, жиры, полимеры). Они могут быть самостоятельными лекарственными формами, а могут входить в состав таблеток, спансул (твердые желатиновые капсулы) etc.
Rp.: Bromcamphorae 0,1
Chinidini sulfatis 0,05
M. f. pulvis
D. t. d. N 20 in capsulis gelatinosis operculatis
S. По 1 капсуле 2 раза в день.

24. Основные понятия рецептуры. Мягкие лекарственные формы.
Фармация – наука об изыскании, приготовлении и прописывании ЛВ.
Рецептура – раздел фармации, который описывает правила приготовления ЛВ.
Рецептура: фармацевтическая (правила приготовления) и врачебная (правила выписывания).
Фармакопея - сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества лекарственного сырья медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов. Лекарственное сырье - это материал бактериального, растительного, минерального, животного или синтетического происхождения, из которого изготовляют лекарственные препараты.
Лекарственное вещество – вещество, предназначенное для профилактики, диагностики, лечения болезни, анестезии, восстановления, исправления или изменения физиологических функций.
Лекарственная форма – форма, которая придается ЛВ для более удобного применения.
Лекарственное средство – дозированное ЛВ в определенной лекарственной форме,
готовое к применению. Одна из основных хар-к ЛС – МНН (международное
непатентованное наименование – наименование действующего вещества ЛС,
рекомендованное ВОЗ). Лекарственный препарат – лекарственное средство, приготовленное в определенной
лекарственной форме ( готовом для применения виде). Галеновые препараты группа фармацевтических средств и лекарственных форм, получаемых, как правило, из растительного сырья путём вытяжки (экстракции). Принимаются почти исключительно внутрь, что отличает их от неогаленовых препаратов. Новогаленовые препараты, или Неогаленовые препараты - водно-спиртовые, спиртово-хлороформные и другие экстракционные лекарственные средства, содержащие сумму действующих веществ, специфичную для данного растительного лекарственного сырья, и максимально освобождённые (подвергшиеся максимальной очистке) от всех сопутствующих веществ. В настоящее время их чаще называют суммарными очищенными лекарственными средствами. Все лекарственные средства подразделяются на три группы:
список А (Venena – яды);
список Б (heroica – сильнодействующие); лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта врача.
Рецепт – это письменное обращение врача в аптеку об отпуске больному лекарственного средства в определенной лекарственной форме и дозировке с указанием способа его применения. Он является медицинским, юридическим и денежным документом в случае бесплатного или льготного отпуска лекарств. Рецепт пишут на специальном бланке по особой форме на латинском языке, а предписание больному – на русском языке. Существует три основных бланка - лекарства за полную стоимость, льготные лекарства, наркотические и приравненные к ним средства. В рецепте указываются дата, Ф. И. О. и возраст больного, Ф. И. О. врача, затем идут Recipe (Rp.) («возьми») и названия веществ в родительном падеже с количеством. Существуют сокращенные и развернутые прописи. При сокр прописи в рецепте сначала пишут лек форму (Solutionis,Раствора и тд), затем название лек средства, концентрацию, кол-во. В развернутой прописи указывают все входящие в лек препарат ингредиенты и их кол-ва. Если в пропись входит несколько компонентов, то сначала пишут основное вещество (Basis), затем вспомогательные вещества (Adjuvans). Corrigens - исправляющие вкус, запах вещества. Constituens - придающие консистенцию вещества. Далее отмечают ту лекарственную форму, которая должна быть изготовлена: Misce ut fiat unguentum (M. f. unguentum).
Дозы указывают в десятичной системе измерения. Единицы - граммы (пользуются величинами меньше 1), миллилитры (1 ml), капли (gtts. X), единицы действия (100 000 ED). Используются формы q. s., aa. Завершает рецепт сигнатура (S.) для больного. Если требуется, на рецепте слева вверху пишут Cito! или Statim!. Когда врач выписывает средства для себя, он пишет Pro auctore или Pro me. Препараты определенного состава, приведенные в фармакопее и выпускаемые мед промышленностью, называются официнальными (-> официнальные прописи). Магистральные прописи составляются по усмотрению врача. Рецепты на лекарственные средства, содержащие наркотические вещества, действительны в течение 5 дней. Рецепты на ядовитые вещества списка А, кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид в смеси с другими препаратами, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, стероиды, астматин и астматол, производные 8-оксихинолина, на препараты с этиловым спиртом действительны до 10 дней. Рецепты на все прочие лекарственные средства действительны в течение 2 месяцев. Лек формы мб дозированными и недозированными (неразделенными). В 1-ом случае приводят дозу ЛС на один прием и затем следует фраза «Выдай таких доз числом»-«Da tales doses numero».
К мягким лекарственным формам относятся мази, пасты, линименты, свечи, пластыри, суппозитории. В качестве формообразующих основ используют жиры и жироподобные вещества, получаемые из нефти, синтетические полимеры. Основы животного происхождения – это свиной жир, ланолин, спермацет, желтый воск, растительные масла, а вещества из нефти – вазелин, вазелиновое масло, нефть (нафталанская) рафинированная и продукты из синтетических веществ (полиэтиленгликоли или полиэтиленоксид).
МАЗИ - UNGUENTA (Unguentum, Unguenti) Мази - мягкие лекарственные формы, имеющие вязкую консистенцию и назначаемые для наружного применения. Мази получают смешиванием basis'a с constituens'ом. В качестве constituens по умолчанию используется вазелин, а если это глазные мази, то ланолин и вазелин для глазных мазей в соотношении 10:90.
Различают простые (2 компонента) и сложные мази.
Глазные мази принято выписывать в количестве 5,0-10,0; остальные - 20,0 - 100,0.
(официнальные мази)
Rp.: Unguenti Zinci 20,0
D. S. Наносить на пораженные участки кожи.
Rp.: Unguenti Neomycini sulfatis 1% - 50,0
D. S. Смазывать пораженные участки кожи.
(развернутый вариант глазных мазей)
Rp.: Sulfacyli-natrii 1,0
Lanolini 0,4
Vaselini ad 5,0
M. f. unguentum
D. S. Под веко 3 раза в день.
ПАСТЫ - PASTAE (Pasta, Pastae)
Пасты - разновидности мазей с содержанием порошкообразных веществ не менее 25%
(близкие по консистенции к тесту - pasta по-латыни) и не более 60-65%.
Если количество порошкообразных веществ в пасте меньше 25%, то добавляют
индифферентные порошки - Amylum, Talcum, Zinci oxydum, Bolus alba (глина белая).
Rp.: Iodoformii 10,0
Amyli
Zinci oxydi aa 5,0
Vaselini ad 50,0
M. f. pasta
D. S. Наносить на пораженные участки кожи.
СУППОЗИТОРИИ - SUPPOSITORIA (Suppositorium, вин. п. - Suppositorium, Suppositoria) Суппозитории - дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела. Различают suppositoria rectalia, suppositoria vaginalia и bacilli (палочки). В качестве constituens чаще всего используют масло какао, жир коричника японского, а также желатиново-глицериновые и мыльно-глицериновые основы. Ректальные суппозитории - конус или цилиндр с заостренным концом, масса - 1,1-4,0 г, в педиатрической практике - 0,5-1,5 г. Максимальный диаметр - 1,5 см. По умолчанию изготавливают массой 3,0 г.
Среди вагинальных суппозиториев можно выделить globuli (сферической формы), ovuli (яйцевидной формы), pessaria (плоские с закругленным концом). Масса - 1,5-6,0 г, по умолчанию изготавливают массой 4,0 г. Палочки используются сейчас редко, они предназначены для введения в мочеиспускательный канал, шейку матки, свищевые ходы etc. Они имеют форму цилиндров с заостренным концом. При их выписывании обязательно указываются размеры.
(официнальные суппозитории)
Rp.: Suppositorium cum Ichtyolo 0,2
D. t. d. N 10 S. По 1 суппозиторию ректально утром и на ночь.
Rp.: Suppositoria "Bethiolum" N 10
D. S. По 1 суппозиторию 2 раза в день.
(магистральные суппозитории)
Rp.: Promedoli 0,02
Olei Cacao 3,0
M. f. suppositorium rectale
D. t. d. N 6
S. По 1 суппозиторию при болях.
либо:
Rp.: Promedoli 0,02
Olei Cacao q. s.
ut f. suppositorium rectale
D. t. d. N 6
S. По 1 суппозиторию при болях.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0005
Olei Cacao q. s.
ut fiat bacillus longitudine 5 cm
et crassitudine 0,5 cm
D. t. d. N 6
S. Вводить в мочеиспускательный канал по 1 палочке 1 раз в день.
ПЛАСТЫРИ - EMPLASTRA (Emplastrum, Emplastri)
Пластыри - лекарственная форма в виде пластичной массы, обладающей способностью
размягчаться при температуре тела и прилипать к коже, или в виде той же массы на
плоском носителе.
Твердые пластыри при комнатной температуре имеют плотную консистенцию и размягчаются при температуре тела. Различают намазанные и ненамазанные твердые пластыри; первые намазаны на ткань, вторые - в виде конических или цилиндрических блоков. При выписывании намазанных пластырей необходимо указывать их размеры.
Жидкие пластыри (кожные клеи) - летучие жидкости, оставляющие на коже после
испарения растворителя пленку.
Выпускаются в бутылях, флаконах, в виде аэрозолей.
(пластырь куском)
Rp.: Emplastri Plumbi simplicis 50,0
D. S. Слегка подогреть, нанести на материал и приложить к пораженному участку кожи.
ЛИНИМЕНТЫ - LINIMENTI
(Linimentum, Linimenti)
Линименты (Linimtnta, Lin.) – жидкие мази, в которых растворенные вещества равномерно
распределены в жидкой мазевой основе. Перед употреблением его взбалтывают.Они
могут быть эмульсиями, суспензиями, эмульсиями-суспензиями, микстурами,
оподельдоками (т. н. мыльные линименты; студнеобразная масса, размягчающаяся при
температуре тела).
Rp.: Chloroformii 20 ml
Olei Hyoscyami 40 ml
M. f. linimentum
D. S. Для растирания области пораженного сустава.

25. Основные понятия рецептуры. Жидкие лекарственные формы.
Фармация – наука об изыскании, приготовлении и прописывании ЛВ.
Рецептура – раздел фармации, который описывает правила приготовления ЛВ.
Рецептура: фармацевтическая (правила приготовления) и врачебная (правила выписывания).
Фармакопея - сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества лекарственного сырья медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов.
Лекарственное сырье - это материал бактериального, растительного, минерального, животного или синтетического происхождения, из которого изготовляют лекарственные препараты.
Лекарственное вещество – вещество, предназначенное для профилактики, диагностики, лечения болезни, анестезии, восстановления, исправления или изменения физиологических функций.
Лекарственная форма – форма, которая придается ЛВ для более удобного применения.
Лекарственное средство – дозированное ЛВ в определенной лекарственной форме,
готовое к применению. Одна из основных хар-к ЛС – МНН (международное
непатентованное наименование – наименование действующего вещества ЛС, рекомендованное ВОЗ).
Лекарственный препарат – лекарственное средство, приготовленное в определенной лекарственной форме ( готовом для применения виде). Галеновые препараты группа фармацевтических средств и лекарственных форм, получаемых, как правило, из растительного сырья путём вытяжки (экстракции). Принимаются почти исключительно внутрь, что отличает их от неогаленовых препаратов. Новогаленовые препараты, или Неогаленовые препараты - водно-спиртовые, спиртово-хлороформные и другие экстракционные лекарственные средства, содержащие сумму действующих веществ, специфичную для данного растительного лекарственного сырья, и максимально освобождённые (подвергшиеся максимальной очистке) от всех сопутствующих веществ. В настоящее время их чаще называют суммарными очищенными лекарственными средствами.
Все лекарственные средства подразделяются на три группы:
список А (Venena – яды);
список Б (heroica – сильнодействующие); лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта врача. Рецепт – это письменное обращение врача в аптеку об отпуске больному лекарственного средства в определенной лекарственной форме и дозировке с указанием способа его применения. Он является медицинским, юридическим и денежным документом в случае бесплатного или льготного отпуска лекарств. Рецепт пишут на специальном бланке по особой форме на латинском языке, а предписание больному – на русском языке. Существует три основных бланка - лекарства за полную стоимость, льготные лекарства, наркотические и приравненные к ним средства. В рецепте указываются дата, Ф. И. О. и возраст больного, Ф. И. О. врача, затем идут Recipe (Rp.) («возьми») и названия веществ в родительном падеже с количеством. Существуют сокращенные и развернутые прописи. При сокр прописи в рецепте сначала пишут лек форму (Solutionis,Раствора и тд), затем название лек средства, концентрацию, кол-во. В развернутой прописи указывают все входящие в лек препарат ингредиенты и их кол-ва. Если в пропись входит несколько компонентов, то сначала пишут основное вещество (Basis), затем вспомогательные вещества (Adjuvans). Corrigens - исправляющие вкус, запах вещества. Constituens - придающие консистенцию вещества. Далее отмечают ту лекарственную форму, которая должна быть изготовлена: Misce ut fiat unguentum (M. f. unguentum). Дозы указывают в десятичной системе измерения. Единицы - граммы (пользуются величинами меньше 1), миллилитры (1 ml), капли (gtts. X), единицы действия (100 000 ED). Используются формы q. s., aa. Завершает рецепт сигнатура (S.) для больного. Если требуется, на рецепте слева вверху пишут Cito! или Statim!. Когда врач выписывает средства для себя, он пишет Pro auctore или Pro me. Препараты определенного состава, приведенные в фармакопее и выпускаемые мед промышленностью, называются официнальными (-> официнальные прописи). Магистральные прописи составляются по усмотрению врача. Рецепты на лекарственные средства, содержащие наркотические вещества, действительны в течение 5 дней. Рецепты на ядовитые вещества списка А, кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид в смеси с другими препаратами, снотворные, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, стероиды, астматин и астматол, производные 8-оксихинолина, на препараты с этиловым спиртом действительны до 10 дней. Рецепты на все прочие лекарственные средства действительны в течение 2 месяцев. Лек формы мб дозированными и недозированными (неразделенными). В 1-ом случае
приводят дозу ЛС на один прием и затем следует фраза «Выдай таких доз числом»-«Da tales doses numero». Жидкие лекарственные формы К ним относятся растворы, настои и отвары, настойки, лек сборы, экстракты (галеновые препараты), новогаленовые препараты, суспензии, эмульсии.
РАСТВОРЫ - SOLUTIONES
(Solutio, Solutionis) Раствор - жидкая лекарственная форма, получаемая путем растворения твердого лекарственного вещества или жидкости в растворителе.
В качестве растворителя используют Aqua destillata, Spititus aethylicus 70%, 90%, 95%, Glycerinum, жидкие масла: Oleum Vaselini, Oleum Olivarum, Oleum Persicorum.
Соответственно выделяют водные, спиртовые, глицериновые и масляные растворы. Выделяют также истинные и коллоидные растворы; истинные должны быть всегда
прозрачны, не должны содержать взвесей и осадка. Применение: наружное и внутреннее, инъекции.
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10% - 100 ml
D. S. Для растирания области сустава.
Rp.: Anaesthesini 5,0
Olei Vaselini ad 50 ml
M. D. S. Наносить на раневую поверхность.
(официнальный раствор)
Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi dilutae 100 ml
D. S. Развести 1 столовую ложку в стакане воды. Для полоскания.
Для расчета разведения: 1 ч.л. содержит 5 мл водного раствора, 1 десертная ложка - 7,5
мл, 1 ст.л. - 15 мл. В 1 мл водного раствора содержится 20 капель.
Капли перед употреблением разводят небольшим количеством воды или молока
(масляные).
СЛИЗИ - MUCILAGINES
(Mucilago, Mucilaginis) Слизь - вязкие, клейкие жидкости, представляющие собой раствор ВМС, получаемый при
растворении камедей, извлечения методом настаивания, а также из крахмала при
обработке горячей водой.
Чаще всего применяют Mucilago Gummi Armeniacae (слизь камеди абрикосовой), Mucilago
Gummi arabici, Mucilago radicis Althaeae, Mucilago Amyli.
Все слизи официнальны, так что концентрация в рецептах не пишется.
Применение: обволакивающие средства, совместно с раздражающими лекарствами; в
составе микстур с нерастворимыми веществами. Нельзя назначать одновременно
спиртовые препараты, кислоты и щелочи.
Rp.: Chlorali hydrati 1,5
Mucilaginis Amyli
Aquae destillatae aa 25 ml
M. D. S. Для одной клизмы.
СУСПЕНЗИИ - SUSPENSIONES
(Suspensio, Suspensiones)
Суспензии - жидкие лекарственные формы, в которых твердые мелкораздробленные
нерастворимые лекарственные вещества находятся во взвешенном состоянии в какой-
либо жидкости.
От коллоидных растворов суспензии отличает больший размер взвешенных частиц. По
этому критерию различают тонкие и грубые суспензии.
Применение: наружное и внутреннее, некоторые - парентерально. Надо иметь в виду, что
суспензии можно вводить в/м или в полости тела.
(водные, официнальные суспензии - без концентрации)
Rp.: Suspensionis Hydrocortisoni acetatis 0,5% - 10 ml
D. S. По 2 капли в глаз 4 раза в день, перед употреблением взбалтывать.
(магистральные суспензии)
Rp.: Trichomonacidi 0,25
Olei Vaselini ad 50 ml
M. f. suspensio
Sterilisetur! D. S. Вводить в мочевой пузырь по 10 мл. Перед употреблением взбалтывать.
ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ - EMULSA AD USUM INTERNUM (Emulsum, Emulsi) Эмульсия - жидкая лекарственная форма, в которой нерастворимые в воде жидкости находятся в водной среде во взвешенном состоянии в виде мельчайших капель. По способу приготовления выделяют масляные и семенные эмульсии. Используются Oleum Ricini, Oleum Amygdalarum, Oleum jecoris Aselli (рыбий жир тресковый). Для хорошего эмульгирования берут 2 части масла, 1 часть эмульгатора и 17 частей воды. Если количество масла в рецепте не обозначено, то из 10 частей масла делают 100 частей эмульсии: 20 мл масла + 10,0 желатозы + 170 мл воды = 200 мл эмульсии. Для семенных эмульсий эмульгаторы не нужны, отношение количества семян к общему количеству эмульсии - 1:10.
Rp.: Olei jecoris Aselli 30 ml
Gelatosae 15,0
Aquae destillatae ad 200 ml
M. f. emulsum
D. S. На два приема.
Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml
Codeini phosphatis 0,2
M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.
НАСТОИ И ОТВАРЫ - INFUSA ET DECOCTA (Infusum, Infusi; Decoctum, Decocti) Настои и отвары - жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные
извлечения из лекарственного сырья. Применение: внутреннее и наружное. Они быстро разлагаются, поэтому их выписывают на 3-4 дня и рекомендуют хранить в прохладном месте.
Rp.: Infusi herbae Thermopsidis 0,6 - 180 ml
D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.
СБОРЫ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ - SPECIES(Species, Specierum) Сборы лекарственные - смеси нескольких видов измельченного, реже цельного растительного лекарственного сырья. Применение: внутреннее, сжигание и вдыхание дыма, наружное.
Rp.: Herbae Adonidis vernalis 2,0
Rhizomatis cum radicibus Valerianae 1,5
M. f. species
D. t. d. N 10
S. Дозу сбора заваривать стаканом кипятка и настаивать в течение 30 минут. Принимать
по 1 ст. л. 3 раза в день.
Rp.: Specierum antiasthmaticarum 100,0
D. S. По 1/2 ч. л. сжигать и вдыхать дым. НАСТОЙКИ - TINCTURAE (Tinctura, Tincturae) Настойки - жидкие, прозрачные, более или менее окрашенные спиртовые извлечения из растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента. Все настойки официнальны и, в отличие от настоев и отваров, являются стойкой лекарственной формой.
Rp.: Tincturae Stophanthi 5 ml
Tincturae Valerianae 15 ml
M. D. S. По 20 капель на прием, 3 раза в день.
ЭКСТРАКТЫ - EXTRACTA (Extractum, Extracti) Экстракт - концентрированная вытяжка из лекарственного растительного сырья. В зависимости от консистенции различают Extracti fluidi, Extracti spissi, Extracti sicci. Rp.: Extracti Frangulae fluidi 20 ml D. S. По 20 капель на прием, 3 раза в день.
НОВОГАЛЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Новогаленовые препараты, или Неогаленовые препараты - водно-спиртовые, спиртово-хлороформные и другие экстракционные лекарственные средства, содержащие сумму действующих веществ, специфичную для данного растительного лекарственного сырья, и максимально освобождённые (подвергшиеся максимальной очистке) от всех сопутствующих веществ. В настоящее время их чаще называют суммарными очищенными лекарственными средствами. Готовят фабрично-заводским путем.
Rp.: Adonisidi 15 ml
D. S. По 15 капель 3 раза в день.
МИКСТУРЫ - MIXTURAE (Mixtura, Mixturae) Микстуры - жидкие лекарственные формы, которые получают при растворении или смешивании в различных жидких основах нескольких твердых веществ или при смешивании нескольких жидкостей. Применение: чаще внутреннее. Микстуры с осадками, которые следует взбалтывать - Mixturae agitandae. Слово "Mixtura" в рецепте не употребляется.
Rp.: Codeini phosphatis 0,18
Kalii bromidi 6,0
Aquae destillatae ad 180 ml
M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

26. Холинергический синапсЭфферентная иннервация представлена:
Двигательными (соматическими) нервными волокнами, кот представляют собой аксоны мотонейронов, расположенных в головном и спинном мозге. Иннервируют скелетные мышцы.
Вегетативными нервами.
Симпатические нервные волокна берут начало от нейронов боковых рогов серого в-ва грудного и поясничного отделов спинного мозга, оканчиваются в симпатических ганглиях (находятся вне иннервируемых органов), контактируют с нервными клетками ганглиев, аксоны оканчиваются на клетках иннервируемых органов и тканей.
Парасимпатические нервные волокна берут начало от нейронов стволовой части головного мозга (ядра III глазодвигательный нерв, VII лицевой, IX языкоглоточный, X блуждающий) и от нейронов крестцовой части спинного мозга. Оканчиваются в парасимпатических ганглиях (находятся в толще иннервируемых органов).
Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации: расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки), стимуляция деятельности сердца, сужение кровеносных сосудов, повышение АД (увеличение сердечного выброса)
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации: сужение зрачков (сокращение круговой мышцы радужки), спазм аккомодации (сокр. цилиарной мышцы), урежение сокращений сердца, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов – бронхов, ЖКТ и мочевого пузыря (искл. сфинктер), увеличение секреции бронхиальных и пищеварительных желёз.
Холинергические синапсы – синапсы, в которых возбуждение передается с помощью ацетилхолина (АХ). Нейронам симпатических ганглиев родственны хромаффинные клетки мозгового в-ва надпочечников. Эти клетки также получают холинергическую иннервацию и выделяют в основном адреналин, в меньшей степени – норадреналин.
АХ синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэнзима А и холина, при участии холинацетилтрансферазы.
Путём активного транспорта проникает, депонируется и хранится в везикулах.
Нервный импульс и в результате деполяризация потенциал зависимых Na-каналов.
Открытие Са-каналов и поступление ионов Са в цитоплазму нервного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны.
Высвобождение АХ в синаптическую щель.
АХ возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны и расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную к-ту.
Холин подвергается обратному нейрональному захвату.
В-ва, действующие на разных этапах холинергической передачи:
Депонирование: Везамикол блокирует вход АХ в везикулы (ингибитор Н-АТФаза).
Выделение АХ: Ионы Mg и аминогликозиды (стрептомицин, неомицин) препятствуют входу Са в нервное окончание. Прокаин и ледокаин блокируют деполяризацию Na-каналов. Ботулинический токсин вызывает протеолиз белков мембраны везикул и белков внутренней поверхности пресинаптической мембраны и препятствует соединению везикул с пресинапсом. Бетабунгаротоксин (яд кобры).
Синтез АХ: Гемихолин препятствует обратному нейрональному захвату холина (связывается и блокирует транспортер). Триэтилхолин – ложный медиатор.
Стимуляторы: 4-аминопиридин блокирует К-каналы пресинаптической мембраны, что способствует деполяризации и высвобождению АХ. Антихолинэстеразные в-ва ингибируют ацетилхолинэстеразу и препятствуют расщеплению АХ.



27. Холинорецепторы. Типы. Локализация.



М-рецептор- гликопротеид (80 кДа), 7 раз пронизывает мембрану, наличие остатков сиаловой к-ты, манозы, галактозы. Реакции через G-белок активирует аденилатциклазу и ФЛС.
1)Эффекты парасимпатики: миоз (сужение зрачка), брадикардия, увел. Тонуса гладких мышц и бронх. секреции, сольвация.
Подтипы:
М1- «желудочные» (париетальные кл.) Стимуляция-секреция, Са. Через ИФ3 (ФЛС). Блокатор- пирензамиб.
М2- «кардиальный». Пресинаптич еские волокна, брадикардия. цАМФ. Блокатор- AFDXII6
М3- эндокринные железы, гл.мышцы и эндотелий. Са (ФЛС)
М4,5- только в ЦНС (кора полосатого тела) цАМФ
М-холиноблокатор: атропин (брадикардия, сухость, тонус гладких мышц) Атропин

Н-рецептор: представляет собой ионный Na-канал, состоит из 4-5 субъединиц (2 альфа, бета, гамма, дельта), гликопротеид 40-60 кДа, диаметр канала 7,5 А.
Локализация: вегетативные ганглии, скелетные мышцы. Хромоф. Клетки надпочечников, синокаротидная зона, ЦНС.
Для активации необходимо 2 молекулы АХ. Коротко временное воздействие 1-2 мсек.
Подтипы:Мышечные (а1)2,в, гамма, дельта
Ганглионарные (а3)2, (в4)3
Цетральные (а7)5
Н-холиномиметики: никотин, цитизин, лобелин
Н-холлиноблокаторы: а-тубокурарин, трепирий
Эффекты ацетилхолина (АХ) сужение зрачка (миоз), снижение внутриглазного давления, ближняя точка виденья; сольватация, брадикардия, увеличение тонуса гладких мышц, усиление секреции и расширение бронхов.
28.М-холинорецептор – трансмембранный гликопротеид, сопряженный с G белками. В трансмембранной части содержит
·-цепи. Соединен с углеводами: манноза, галактоза, N-ацетилглюкозамин, сиаловые кислоты.
Гетерогенность М-холинорецпторов определяет:
Функциональный принцип – в одном и том же органе разные подтипы R вызывают разные эффекты
Биохимический принцип – разные вторичные мессенджеры
Действие на рецепторы одной части лиганда
Подтипы М-рецепторов.
М1 рецепторы локализуются в париетальных клетках желудка, вставочных нейронах, ЦНС, коре гипокампфа. Действие опосредовано фосфоинозитидной системой, повышается уровень кальция.
М2 рецепторы находятся в предсердиях, пресинапсах, ЦНС. Действие через Gi белок, снижение уровня цАМФ, понижение выхода кальция из депо и его входа в клетку, повышение активности калиевых каналов в сердце. Это приводит к брадикардии.
В первинапсах стимуляция рецепторов приводит к снижению экзоцитоза.
М3 рецепторы расположены на всех гладкомышечных органах, в экзокринных железах, на эндотелии сосудов (без синаптического контакта). Связаны с Gs белком и увеличивают содержание кальция через PIP3. Эффект – повышение тонуса гладких мышц, увеличение секреции, вазодилятация (опосредованная).
М4 находятся в ЦНС. Действие через снижение цАМФ, повышение проводимости для калия. Контроль локомоторной функции
М5 мало изучены, через фосфоинозитидный обмен.
М-холиномиметики.
Оказывают прямое стимулирующее влияние на рецепторы. К ним относятся:
- мускарин . Вещество, выделенное из мухоморов. Как лекарственное средство не используется в виду токсичности
- пилокарпин. Алкалоид, может синтезироваться . Основное его действие на секрецию желез, может применяться при сухости ротовой полости.
- ацеклидин. Синтетический холиномиметик,.
Общие эффекты М-холиномиметиков.
Глаз. Миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации.
Железы. Увеличение секреции.
Сердце. Брадикардия, снижение силы сокращения, атриовентрикулярной проводимости.
Бронхи. Бронхоконстрикция
ЖКТ. Усиление моторики, повышение секреции.
Гладкомышечные органы. Повышение тонуса
Сосуды. Расслабление засчет увеличения выработки NO - релаксирующего фактора.



29. М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ.Их типы и локализация. Строение М-холино R. М-холиноблокаторы.
Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (
·,
·,
·,
·,
·), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с
·-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембран. Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов1 М-холинорецепто-ры расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев2 и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют м1-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м 2 -холинорецепторы (основной подтип м-холинорецепторов в сердце)3 и м 3-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м2- и м3-холино-рецепторами.
При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат цАМФ; 1,2-Диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат].
Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизутся ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве ,захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.
Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиато-Ра; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, о разующегося при гидролизе ацетилхолина.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М-ХОЛИНО R.
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи-норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинореиепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.
Пилокарпин алкалоид, получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов (табл. 3.3). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок (миоз) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы.
Ацеклидин - синтетический м-холиномиметик прямого действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.
При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ИЛИ АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА
наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин (алкалоид красавки) Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефалический барьер). Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина1. М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздраженияхолинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли
Блокируя м-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.
Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение ресничного пояска (цинновой связки) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения.
Возникает тахикардия, которая объясняется уменьшением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается AVпроводимость препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ; подавление секреции желез -бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых (повышение темп-ры тела), слезных. Проявляется это сухостью слизистой оболочки поле) изменением тембра голоса. При передозировке-антихолинэстеразные ср-ва (проникают в ЦНС)
Применение: премедикация, в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков,колики боль из-за спазма) уменьшаются или исчезают. Эффективен он и при бронхоспазмах. при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов).
Скополамин Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин на глаза и секрецию ряда экскреторных желез. Действует скополамин менее продолжительно, чем атропин.ЦНС: успокоение, сонливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.
Платифиллин (производное метилпирролизидина). Содержится в крестовнике широколистном. умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотройное спазмолитическое (папавериноподобное) действие. Угнетает сосудодви-гательный центр.Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников.
Синтетический препарат метацин является моночетвертичным аммониевым соединением. В связи с этим он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в основном периферическим м-холиноблокирующим действием. На ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина.Применяют для резорбтивного действия в качестве спазмолитика при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной колике, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).К четвертичным аммониевым соединениям относятся также ипратропия бромид и тровентол, применяемые в качестве бронходилататоров.

34. Адренергический синапса. Фармакологическая регуляция синтеза, депонирования, выделения и обратного захвата норадреналина.
В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки (см. рис. 3.1).
Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний. Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками (рис. 4.1). В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин.


Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно. Это объясняется главным образом быстрым захватом окончаниями адренергических волокон (так называемый нейрональный захват) до 75-80% медиатора, находящегося в синаптической щели, и последующим его депонированием.
Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом МАО, локализованной в основном в митохондриях и, очевидно, в мембранах везикул. Под влиянием МАО происходит окислительное дезаминирование норадреналина.
Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина, а также циркулирующих катехоламинов осуществляется в основном цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Под влиянием этого фермента происходит О-метилирование катехоламинов.
Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками (гладкими мышцами и др.). При экстранейрональном захвате норадреналин быстро метаболизируется при участии КОМТ и МАО.
Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений.

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей: 1) влияние на синтез норадреналина; 2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинаптических окончаний; 3) угнетение ферментативной инактивации норадреналина; 4) влияние на выделение норадреналина из окончаний; 5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение экстранейронального захвата норадреналина; 7) непосредственное воздействие на адренорецепторы.
Так, синтез норадреналина угнетает
·-метил-п-тирозин (тормозит тирозингидроксилазу). Блокируя транспортные системы мембран везикул, резерпин угнетает проникновение в везикулы дофамина и обратный захват норадреналина везикулами. В связи с этим уменьшается содержание депонированного в них норадреналина. Снижение содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях отмечается также при применении октадина.
Неизбирательным ингибитором МАО является ниаламид, а активность КОМТ угнетают энтакапон, толкапон.
Процесс высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний может быть изменен. Одни вещества стимулируют его выделение (например, тирамин, эфедрин), другие уменьшают (октадин, орнид).
Нейрональный захват норадреналина адренергическими окончаниями угнетается при введении имизина, кокаина (при этом увеличивается концентрация медиатора в синаптической щели), экстранейрональный захват подавляется метанефрином, феноксибензамином.
Наиболее часто в медицинской практике используют вещества, влияющие на адренорецепторы. Вещества, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие их - адреноблокаторами.
С учетом преимущественной локализации действия основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, подразделяют на следующие группы.
1. Вещества, действующие непосредственно на адренорецепторы:
а) адреномиметики прямого действия - норадреналина гидротартрат, адреналина гидрохлорид, изадрин и др.;
б) адреноблокаторы - фентоламин, анаприлин и др.
2. Вещества пресинаптического действия, влияющие на высвобождение и(или) депонирование норадреналина:
а) симпатомиметики или адреномиметики непрямого действия1 - тирамин, эфедрина гидрохлорид2;
б) симпатолитики - октадин, резерпин.
Исходя из тропности адреномиметиков и адреноблокаторов в отношении
·- и
·-адренорецепторов, их можно систематизировать следующим образом. Адреномиметические средства3
Стимулирующие
· - и
·-адренорецепторы
Адреналина гидрохлорид4 Норадреналина гидротартрат4
(или гидротартрат) (
· 1,
· 2,
·1,
·2)(
·1,
·2,
· 1)
Стимулирующие преимущественно
·-адренорецепторы Мезатон (
·1) Нафтизин (
·2)
Галазолин (
· 2)
Стимулирующие преимущественно
· -адренорецепторы Изадрин (
·
· 2) Сальбутамол (
· 2) Добутамин (
· 1)
Фенотерол (
· 2) Тербуталин (
· 2)
Адреноблокирующие средства
Блокирующие
·-адренорецепторы Фентоламин (
·1,
·2) Празозин (
·1) Тропафен (
·1,
·2) Дигидроэрготоксин (
·1,
·2)
Блокирующие
· -адренорецепторы Анаприлин (
· 1,
· 2) Метопролол (
· 1) Окспренолол (
· 1,
· 2) Талинолол (
·1)
Атенолол (
· 1)
Блокирующие
· - и
· -адренорецепторы Лабеталол (
· 1,
· 2,
·1)

36.
·-Адренорецепторы, их строение, подтипы, функционирование и распределение в организме. Фармакологические свойства
·-адреномиметиков
Орган, такань

· 1

· 2

сердце
чсс


Сосуды ( артериолы и системные вены)
Сужение сосудов в различных сосудистых областях
Сужение сосудов в различных сосудистых областях

ЖКТ
Расслабление гладких мышц кишечника, сокращение сфинктеров ЖКТ
(пресинаптические АР в окончаниях холинэргических нервов) – расслабление гладких мышц кишечника

Матка:небеременная, беременная
Сокращение беременной матки


Предстательная железа
Сокращение гл.мышц


Поджелудочная железа

секреции инсулина

Печень
гликогенолиза, глюконеогенеза


Мочевой пузырь и мочеточники
тонуса мочеточников, а1а- сокращение сфинктера


Жировая ткань

липолиза

Селезенка
Сокращение капсулы


Кожа, пиломоторные мышцы
Сокращение мышц, полнимающих волос


Тромбоциты

Стимуляция агрегации

Вещества, активирующие
· и
· – АР.
Адреналин. Действует на
·1
·2
·1
·2 АР приблизительно одинаково.
Периферические сосуды суживаются, сердца, головного мозга, скелетных мышц – расширяются (
·2). систолическое давление, + инотропный, хронотропный эффект.
Большая доза, быстрое введение : АД; малая доза, быстрое и медленное введение: АД (
·2 более чувствительны) Бронхи расслабляет, снижение тонуса гл.мышц ЖКТ, сокращение сфинктеров, усиление гликолиза и т.д.
Норадреналин. Слабо влияет на
·2- АР. Брадикардия ( через холинэргическую систему), кровотока в почках, печени, ЖКТ. Подкожное введение может вызвать некроз, при длительном применении почечная недостаточность.
Вещества, активирующие преимущественно
·- АР (
·-адреномиметики).
а) Агонисты
·1-АР. Фенилэфрин ( мезатон) – фенилалкиламин. Действие на ССС слабее и продолжительнее, чем у НА, т.к. не подвергается действию КОМПТ.
Коронарный кровоток, в большинстве органов кровоток снижается, сильное сосудосуживающее действие на артерии и слабое - на вены. АД и рефлекторная брадикардия за счет активации блуждающего нерва. На ЦНС не влияет. Сокращение радиальной мышцы, расширение зрачка, снижение внутриглазного давление при отрытоугольных формах глаукомы.
б) Агонисты периферических
·2-АР. Нафазолин, Ксилометазолин, Тетризолин (тизин). Производные имидазолина. Применяются в основном местно, как сосудосуживающие.
в) Агонисты центральных
·2-АР. Клонидин Гипотензивное, седативное действие. Активирует парасимпатическую НС,вызывает сухость во рту. Имеет также и периферические эффекты.

37. Адренорецепторы (АР) принадлежат к семейству мембранных белков, которые взаимодействуют с так называемыми [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Рецептор состоит из одной белковой молекулы. Гидрофильные N-концевой и С-концевой фрагменты находятся соответственно во внеклеточной и внутриклеточной среде, а между ними расположены 7 липофильных трансмембранных доменов (М1-М7), соединенных тремя внеклеточными (Е1-Е3) и тремя цитоплазматическими (С1-С3) петлями. Каждый из семи трансмембранных доменов образован 20-28 аминокислотами. Эти домены, а особенно М7 играют важную роль в сродстве рецепторов к лигандам.

·1-АР (преобладают в кровеносных сосудах, матке, мочевом пузыре, простате, печени) и
·1-АР (в сердце) находятся на постсинаптической мембране, т.е. мембране эффекторной клетки в пределах синапса.

·2-АР (в поджелудочной железе, сосудах) и
·2-АР (в бронхах, матке, мочевом пузыре, поджелудочной, печени) расположены на мембранах эффекторных клеток вне синапсов и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, кот. выделяется хромаффинными кл надпочечников. Они также имеются на пресинапсе: при возбуждении пресинаптических
·2-АР (стимуляция НА, отрицательно обратная связь) выделение НА уменьшается, а при возбуждении пресинаптических
·2-АР (стимулируется адреналином) – увеличивается.
Основные эффекты.
·1-АР: - расширение зрачков глаз(сокращение радиальной мышцы радужки), - сужение кровеносных сосудов, - повышение тонуса и сократительной активности миометрия, - эякуляция.
·2-АР: -сужение кровеносных сосудов.
·1-АР: - стимуляция деятельности сердца (усиление сокращений, ЧСС, автоматизма), - выделение ренина юкстагломерулярными клетками почек.
·2-АР: -стимуляция деятельности сердца, -расширение кровеносных сосудов, - расслабление гладких мышц бронхов, - снижение тонуса и сократительной активности миометрия, -сокращения скелетных мышц, - стимуляция гликогенолиза.

·-адреноблокаторы (АБ). Природные. Алкалоиды спорыньи: эрготоксин, эрготамин, эргометрин. В лечении используют их дигидрированные (присоед. 2-х атомов водорода) производные. Синтетические. Фентоламин и троподифен снижает влияние СНС и адреналина и НА на кровеносные сосуды, вызывая их расширение. Также снижает АД и рефлекторно возникает тахикардия (блокируются пресинаптические
·2-АР и увеличивается высвобождение НА). Оказывает гипотензивное действие при феохромоцитоме. Используют для купирования гипертонических кризов (н-р, в результате спазма), при спазмах периферических сосудов, при шоке.

·1-АБ. Празозин, теразозин, доксазозин. Эти препараты расширяют сосуды, снижают АД, расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты. Применяют при артериальной гипертензии. Побочные эффекты: умеренная рефлекторная тахикардия, заложенность носа, периферческие отёки, учащенное мочеиспускание. Тамсулозин блокирует преимущественно
·1А-АР и расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря, простаты. Альфузозен.

·2-АБ. Йохимбин – алкалоид коры дерева. Оказывает центральное стимулирующее действие, способствует повышению полового влечения. Применяют при импотенции. Побочные эффекты: тремор, повышенная возбудимость, головокружение, головная боль, диарея.

·,
·- АБ. Карведилол блокирует в основном
·-АР и в меньшей степени
·1-АР. Применяют при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, при умеренной хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты: брадикардия, гипотензия, головокружение, диарея. Сюда же относится лабеталол.



38. Адренорецептор- пептид змеевидного пита. 7 раз пронизывает мембрану (7 гидрофобных доменов), образует кольцо, наличие остатков серина, смотрящих внутрь мембраны. 500 аминокислот.Активация через Gs, увеличивает активность аденилатциклазы.
Адреномиметики: адреналин, эфедрин, амфетамин.
Эфедрин

·1 в сердце увеличение силы сердечных сокращений, ДОБУТАМИН. ИБОПАЛИН
увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС),
увеличение проводимости в проводящей системе сердца,
увеличение риска различных аритмий
В почках усиление выделение ренина (запуск РААС [ренин-ангиотензин-альдостероновой системы] с последующим повышением АД)
·2 (бета2)в бронхиолах (мельчайшие бронхи)расширение бронхиолсужение бронхиол, САЛЬБУТАНОЛ , ФЕНОТЕРОЛ
в печени гликогенолиз ферментативное расщепление гликогена с повышением уровня сахара в крови (гликоген полисахарид для длительного хранения глюкозы у животных и людей)

·3 (бета3)в жировой ткани липолиз расщепление жиров с увеличением уровня липидов крови

Классификация бета-адреномиметиков
Неселективные
·1,
·2-адреномиметики: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] применялись для лечения бронхиальной астмы, синдрома слабости синусового узла и нарушениях сердечной проводимости. Сейчас они практически не используются из-за большого числа побочных эффектов (сосудистый коллапс, аритмии, гипергликемия, возбуждение ЦНС, тремор) и потому что появились селективные
·1- и
·2-адреномиметики.
Селективные
·1-адреномиметики: дофамин и добутамин.
Селективные
·2-адреномиметики:
Разделяются на 2 группы:
Короткого действия: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Длительного действия: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Частичные агонисты
·-адренорецепторов
Промежуточное место между бета-адреномиметиками и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] занимают так называемые частичные агонисты
·-адренорецепторов (бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью) с величиной истинной активности, находящейся в промежутке между 1 (активность агонистов) и 0 (активность антагонистов). Они обладают слабым стимулирующим влиянием на
·-адренорецепторы, в разы меньшим, чем обычные агонисты. Назначаются при [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] или [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] в сочетании с обструктивными заболеваниями лёгких, так как у частичных агонистов
·-адренорецепторов меньше способность вызвать[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
К неселективным
·-блокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
К кардиоселективным
·1-блокаторам причисляют [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Неселективные
·1-,
·2-адреномиметики [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] применяются коротким курсом для улучшения [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и учашения ритма при брадикардиях.

·1-адреномиметики: дофамин и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] оказывают положительный [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Имеют ограниченное применение и назначаются кратковременно при острой сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, миокардитами. Иногда их применяют при обострении хронической сердечной недостаточности при декомпенсированных пороках сердца и ИБС. Длительное назначение этой группы препаратов приводит к повышению смертности.

·2-адреномиметики короткого действия, такие как фенотерол, сальбутамол и тербуталин применяют в виде дозированных аэрозолей для купирования приступа удушья при бронхиальной астме, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и других бронхообструктивных синдромах. Внутривенно фенотерол и тербуталин применяют для снижения [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и при угрозе [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].

·2-адреномиметики длительного действия сальметерол используется для профилактики, а формотерол и для профилактики, и для купирования бронхоспазма при бронхиальной астме и ХОБЛ в виде дозированных аэрозолей. Они часто комбинируются в одном аэрозоле с ингаляционными [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] для лечения астмы и ХОБЛ.

39.
·-адренорецепторы – серпантиновидные белки, имеют 7 трансмембранных доменов. Сопряжены с G белками. Различают 3 вида этих рецепторов –
·1АР,
·2АР и
·3АР. Передача сигнала происходит через Gs белки, повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ растет.
Локализация
·-адренорецепторов:

·1АР располагаются преимущественно в сердце (желудочки), в юкстагломерулярном аппарате. Их стимуляция приводит к увеличению ЧСС, силы сокращения, увеличивает выработку ренина почками.

·2АР находятся в бронхах, сосудах, матке, мочевом пузыре, поджелудочной железе, печени. При их стимуляции происходит расслабление гладкомышечных органов, усиление секреции инсулина, усиление гликогенолиза. Также существуют пресинаптические
·2АР, которые усиливают выброс норадреналина.

·3АР присутствуют на жировой ткани. Их стимуляция приводит к усилению липолиза.
Общие
·-блокаторы: пропранолол, проксадолол. Эффекты – брадикардия,снижение сердечного выброса, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма, снижение АД, бронхоконстрикция, угнетение липолиза.

·1блокаторы: практолол, матапролол, небивалол. Применяют как правило при гипертензии.сердечной недостаточности.

·2 блокатор – бутоксамин.

41. 41. Симпатолитики, их механизм действия и фармакологические свойства.
Средства пресинаптического действия. Угнетают передачу возбуждения с окончаний адренергических волокон на уровне варикозных утолщений. На адренорецепторы не влияют.
Резерпин.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению его содержания в варикозных утолщениях. Норадреналин накапливается в цитоплазме варикозного утолщения, где дезаминируется МАО (резерпин и октадин не угнетают МАО). На нейрональный захват не влияет. Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в ЦНС.
в ЦНС истощает запасы катехоламинов и серотонина угнетение функций мозга; седативное и антипсихотическое действие, способствует развитию сна, несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела;
снижает АД, сердечный выброс, ОПСС, угнетение прессорных рефлексов;
возбуждает ПСНС;
увеличивает секреторную и двигательную активность ЖКТ.
Применение: для снижения АД.
Побочные эффекты: нарушение функций ЖКТ, затруднение носового дыхания, угнетение ЦНС.
Антагонистом резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид). При экстрапирамидных расстройствах назначают средства эффективные при лечении паркинсонизма (циклодол).
Гуанетидин (октадин).
блокирует высвобождение НА за счет стабилизации пресинаптической мембраны;
нарушает депонирование медиатора;
тормозит обратный нейрональный захват (захватывается теми же системами, что и норадреналин, замещает его в депо);
не проникает через ГЭБ.
снижает АД, сердечный выброс, угнетение прессорных рефлексов, брадикардия;
снижается секреция ренина, снижение ОПСС;
миоз, понижается внутриглазное давление;
усиливает секреторную и двигательную активность ЖКТ.
Применение: гипертоническая болезнь, глаукома.
Побочные эффекты: угнетение СНС, снижение фильтрации в почках, затруднение носового дыхания.

45. 45. Глутаминовая кислота как нейромедиатор. Строение и функционирование NMDA-рецепторов. Их роль в реализации эффектов лекарственных веществ.
Глутаминовая кислота (2-аминопентандиовая кислота)  [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. В живых организмах глутаминовая кислота в виде [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] глутамата присутствуют в составе [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], ряда низкомолекулярных веществ и в свободном виде. Глутаминовая кислота играет важную роль в азотистом обмене.
Глутаминовая кислота также является [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] аминокислотой, одним из важных представителей класса «возбуждающих аминокислот»[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Связывание глутамата со специфическими рецепторами [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] приводит к возбуждению последних.
Глутамат наиболее распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе позвоночных[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. В химических синапсах глутамат запасается в пресинаптических пузырьках (везикулах). Нервный импульс запускает высвобождение глутамата из пресинаптического нейрона. На постсинаптическом нейроне глутамат связывается с постсинаптическими рецепторами, такими, как, например, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], и активирует их. Благодаря участию последних в синаптической пластичности, глутамат вовлечен в такие когнитивные функции, как обучение и память[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Одна из форм синаптической пластичности, называемая долговременной потенциацией, имеет место в глутаматергических синапсах гиппокампа, неокортекса и в других частях головного мозга. Глутаминовая кислота участвует в реализации эпилептического припадка. Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию и этот паттерн напомиает пароксизмальную деполяризацию во время судорог. Эти изменения в эпилептическом очаге приводят к открытию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что снова стимулирует выбром глутамата и дальнейшую деполяризацию.
Существуют ионотропные и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (mGLuR 1-8) глутаматные рецепторы.
Ионотропными рецепторами являются [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов глутаминовая кислота и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Для активации NMDA рецепторов также необходим [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] являются мнемозин (улучшает память, снижает проявление депрессии), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (наркоз, анальгетик). Модуляторы AMPA-рецепторов пироцитам, апироцитам. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] является активатором каинатных рецепторов.
Ионотропные рецепторы состоят из 4-х субъединиц, каждая из которых состоит из 3-х
· спиралей. Подтипы субъединиц: Glu1, Glu2(A,B,C,D), Glu3(A,B).
AMPA - Glu1 постсинаптические (быстрое возбуждение)
Каинатные – Glu К, постсинаптические(быстрое возбуждение), пресинаптические(увелич или уменьшение нейромедиатора)
NMDA – постсинаптические(медленный потенциал действия), пресинаптические(регуляторная роль-уменьщение или увеличение выделения нейтромедиатора).
Метаботропные сопряжены с G белками. Классификация:

Рецепторы 1 группы – постсинаптические, возбуждающие, при их активации увеличивают концентрацию свободного Са.
Рецепторы 2 и 3 групп – пресинаптические, ингибирующие, уменьшают выделение нейромедиаторов.

NMDA-рецептор (NMDAR; НМДА-рецептор)  ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (NMDA).
Структурно NMDA-рецептор представляет собой гетеротетрамер двух субъединиц  NR1 и NR2. В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния.
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, неселективного к катионам, что ведет к притоку в клетку Na+ и, в небольшом объеме, Ca+2, а K+ покидает клетку. Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют протеинкиназу [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Происходит ее аутофосфорилирование и фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента.
Эксайтотоксичность – избыток глу, следовательно много Са, избыточное возбуждение (поражение митохондрий, ингибирование транскрипционных факторов антиапоптотических ферментов и усиление апоптотических), развитие апоптоза.

47. Эйкозаноиды. Их биосинтез и роль в формировании физиологических и
патологических реакций организма. Ингибиторы синтеза простагландинов.
Эйкозаноиды – метаболиты арахидоновой кислоты (полиненасыщенная кислота, 20 С).
С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1)3. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:
1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простаноидов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.
2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).
3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).
4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зилеутон).
5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD4 зафирлукаст).
6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алпразолам).

К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфолипазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов -липокортинов (синоним - аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а также ФАТ
К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана).
За последние годы показано, что существуют две разновидности циклооксигеназ - 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; COX-11) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления.
I. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 +
ЦОГ-2)
Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты
Кислота ацетилсалициловая
Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты
Кислота мефенамовая Кислота флуфенамовая
Производные индолуксусной кислоты
Индометацин
Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак-натрий
Производные фенилпропионовой кислоты
Ибупрофен
Производные нафтилпропионовой кислоты
Напроксен
Оксикамы
Пироксикам Лорноксикам
II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) Целекоксиб
Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы. Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию - повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ2, ПГF2а, ПГ12) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.





49. Эндогенные опиоиды, их виды. Опиоидные рецепторы, их участие в формировании фармакологических реакций на морфин. Агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов.
Опиоидные пептиды- группа [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], являющихся естественными [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] к [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Обладают [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] действием. Вещества: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ](«внутренние морфины»), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и др. Участвуют в формировании мотиваций, эмоций, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], реакции на стресс и боль и в контроле приёма пищи, сильное обезболивающее, противошоковое действие, снижают аппетит и чувствительность ряда отделов ЦНС. Эндорфины способствуют нормализации артериального давления, частоты дыхания.
Эндорфины: образуются из вырабатываемого [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] вещества  беталипотрофина.
Энкефалины  разновидность [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], а именно, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], обладающие [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]действием. Представляют собой [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] из 5 аминокислот  . Различают [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ][ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]Gly[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ][ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]) и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (TyrGlyGlyPhe[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]).
Морфин вызывает: супраспинальную анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров n.vagus связывают с влиянием на мю-рецепторы. Стимуляция каппа-рецепторов вызывает спинальную анальгезию, а также седативный эффект, миоз. Возбуждение дельта-рецепторов вызывает анальгезию.
.
Опиоидные рецепторы: 
·- (мю),
·- (дельта),
·- (каппа).
мю и дельта ингибируют [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и активируют [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ,
каппа-рецептор ингибирует [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] .
Агонисты мю-рецепторов(в таламусе,дорзальном роге спинного мозга): бета-эндорфин > динорфин А > мет-энкефалин > лей-энкефалин; МОРФИН, МЕТАДОН
Антагонисты
·: нальбуфин, налоксон, налорфин
Агонисты дельта-рецепторов (преоптической области гипоталамуса): бета-эндорфин > лей-энкефалин > мет-энкефалин >динорфин А; МОРФИН
Антагонисты
·: бупренорфин
Агонисты каппа-рецепторов (в обонятельных областях мозга): динорфин А >>эндорфин > лей-энкефалин = мет-энкефалин. БУТОРФАНОЛ
Антагонисты
·: бупренорфин
 
МОРФИН

50. Этиловый спирт – типичное вещество наркотического типа.
Метаболизм. 80% всасывается в тонкой кишке, 20% в желудке. Скорость абсорбции зависит от желудочного содержимого, интенсивности перистальтики. Около 10 % выделается в неизменном виде легкими. Почками и потовыми железами. Остальное претерпевает превращение с помощью ферментов.
1)этанол ацетальдегид +Н2О , фермент – алкогольдегидрогеназа
2) ацетальдегидуксусная кислота + Н2О, фермент – ацетальдегиддегидрогеназа.
3)уксусная кислота СО2+Н2О
В медицине алкоголь применяется:
Для приготовления лекарственных форм ( настойки)
Как наружное асептическое средство ( 70% раствор)
Раздражающее средство (компрессы)
Как пеногаситель при реанимации
Энергетический субстрат при истощении ( 20 – 30 % раствор на глюкозе)
Обезболивающее и наркозное средство (не применяется_)
Местное действие - антисептик.
Резорбтивное действие - угнетение ЦНС, зависящее от дозы. Проявляется в виде 3 стадий:
Стадия возбуждения – угнетение тормозных механизмов мозга. Нарушаются психомоторные реакции, работоспособность снижается. Стадия выражена и продолжительна.
Стадия наркоза – возникает при увеличении концентрации этилового спирта. Угнетаются спинальные рефлексы, наступает анальгезия, нарушения сознания.
Агональная стадия.
Угнетение сосудодвигательного центра приводит к расширению сосудов кожи и повышает теплоотдачу. Угнетает продукцию АДГ задней долей гипофиза – мочегонное действие.
При длительном употреблении спиртных напитков развивается привыкание и зависимость.
Острое отравление этанолом. Его степень зависит от концентрации алкоголя в крови. Опьянение наступает при концентрации 1-2 г/л, выраженная интоксикация при 3-4 г/л, а смертельная концентрация составляет 5 – 8 г/л. При высоких концентрациях человек может впасть в алкогольную кому. При ее лечении необходимо наладить дыхание, очистить дыхательные пути. Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез – атропин. Назначают ингаляцию кислородом. Вводят аналептики – коразол, Кофеин. Производят коррекцию кислотно-основного состояния крови ( натрия гидрокарбонат)
Хроническое отравление этанолом разнообразно по симптоматике. Страдает интеллект, снижается умственная способность, память, внимание. Могут возникать психические расстройства, полиневриты (периферические).
Также наблюдаются поражения внутренних органов – гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца и почек.
Препараты для лечения - тетурам, дисульфирам, эспераль.
Тетурам угнетает алкогольДГ, принимается вместе с малыми дозами алкоголя. Накапливается ацетальдегид, наступает интоксикация – тошнота, боль в сердце, чувство страха. Препарат вызывает отрицательный рефлекс на этиловый спирт.
Эспераль – пролонгированная форма тетурама, вшивается подкожно.

56. 56. Психостимуляторы. Их виды, механизмы действия и фармакологические свойства. Особенности фармакологических свойств кофеина.
Психостимуляторы1 повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность в сне2.
По химической структуре психостимуляторы относятся к следующим группам:
Фенилалкиламины
Фенамин
Производные пиперидина
Пиридрол Меридил
Производные сиднонимина
Сиднокарб
Метилксантины
Кофеин
Фарм свойства:
Двигательная стимуляция
Возбуждение и эйфория
Стереотипное поведение
Анорексия
Симпатомиметическое действие (увеличение АД и уменьшение моторики ЖКТ)
Вызывает толерантность и зависимость (острый психоз, сложно отличимый от шизофрении)
Типичным психостимулятором является фенамин (амфетамина сульфат). Он представляет собой фенилалкиламин, т.е. аналогичен по структуре адреналину и норадреналину. К фенамину целиком относится характеристика, данная всей группе психостимулирующих веществ. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин. Выделившиеся катехоламины стимулируют соответствующие рецепторы, имеющиеся в ЦНС. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина.
ЦНС:Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влиянием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга. На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает благоприятное влияние, в больших - угнетает их.Для фенамина характерно его влияние на пищевой центр, расположенный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода. Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания, которое проявляется главным образом на фоне его угнетения.
Фенамин действует не только на ЦНС, но и на периферическую иннервацию. Он оказывает опосредованное стимулирующее влияние на
·- и
·-адренорецепторы.
При длительном применении фенамин кумулирует, развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Применяют фенамин главным образом при невротических субдепрессиях, а также при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся сонливостью. Кроме того, иногда его используют для повышения работоспособности при утомлении. Фенамин иногда назначают в качестве аналептика при отравлении веществами наркотического типа действия. При передозировке отмечаются возбуждение, беспокойство, бессонница, тахикардия, иногда нарушение ритма сердечных сокращений. Фенамин противопоказан при атеросклерозе, гипертонической болезни, бессоннице, в старческом возрасте.
Аналогичны фенамину по влиянию на ЦНС производные пиперидина пиридрол (пипрадол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид, центедрин). По стимулирующей активности пиридрол не уступает фенамину. Меридил действует менее сильно. Несомненным преимуществом пиридрола и меридила является отсутствие у них нежелательных периферических адреномиметических эффектов. В частности, в отличие от фенамина они практически не влияют на сердечно-сосудистую систему.
Активным психостимулирующим средством является также сиднокарб (мезокарб). По химической структуре он относится к группе сиднониминов. Психостимулирующий эффект сиднокарба развивается постепенно и сохраняется длительное время. Эйфории и двигательного возбуждения при этом не наблюдается. Механизм психостимулирующего действия связан с активацией норадренергической системы. По сравнению с фенамином у сиднокарба отсутствует выраженный периферический симпатомиметический эффект. Это проявляется в относительно стабильной гемодинамике. Сиднокарб переносится хорошо. При передозировке возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, небольшое повышение артериального давления. В вечерние часы сиднокарб принимать не следует, так как это может нарушить сон.
К группе психостимуляторов относится также кофеин (соединение из группы метилксантинов). Это алкалоид, содержащийся в листьях чая (Thea sinensis), а также в семенах кофе (Coffea arabica), какао (Theobroma cacao),колы (Cola acuminata), в других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептические свойства. Особенно выражено у него прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакций. После его приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление, сонливость.
В малых дозах у кофеина преобладает стимулирующее действие, в больших - угнетающее.
Он оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры. Возникают учащение и углубление дыхания, что особенно отчетливо проявляется при угнетении центра дыхания. Кроме того, кофеин возбуждает центры блуждающих нервов.
Значительное место в фармакодинамике кофеина занимает его влияние на сердечно-сосудистую систему. Оно складывается из периферических и центральных эффектов. Так, кофеин оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард. Однако одновременно возбуждаются центры блуждающих нервов, поэтому конечный эффект зависит от преобладания того или иного влияния. В больших дозах кофеин вызывает тахикардию (т.е. преобладает его периферическое действие), иногда аритмии.
Центральный и периферический компоненты в действии кофеина имеются и в отношении сосудистого тонуса. Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы сосудов снижает их тонус.
Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области. Так, коронарные сосуды чаще всего расширяются (особенно если сердечный выброс увеличен). Вместе с тем мозговые сосуды несколько тонизируются. На другие гладкомышечные органы (бронхи, желчные пути) кофеин оказывает умеренное миотропное спазмолитическое действие, на скелетные мышцы - стимулирующее (центральное и прямое).
Еще более сложно изменяется артериальное давление, так как оно зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно, если исходное артериальное давление нормальное, кофеин не изменяет или очень незначительно повышает его. Если препарат введен на фоне гипотензии, артериальное давление повышается (нормализуется).
Кофеин повышает основной обмен. Увеличивает гликогенолиз, вызывая гипергликемию. Повышает липолиз (содержание свободных жирных кислот в плазме увеличивается). В больших дозах вызывает высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников.
Наиболее важным компонентом действия метилксантинов (кофеина, теофиллина) является их антагонизм с аденозином (блокируют аденозиновые А1- и А2-рецепторы). В больших концентрациях (in vitro) ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ.
Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может быть использовано с диагностической целью. Применение кофеина при патологии желудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических.
В небольшой степени кофеин повышает диурез, что связано с угнетением процесса реабсорбции в проксимальных и дистальных почечных канальцах ионов натрия и воды. Кроме того, кофеин расширяет сосуды почек и увеличивает фильтрацию в почечных клубочках.
При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм).
Применяют кофеин для стимуляции психической деятельности, при утомлении, мигрени, гипотензии. Он входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (таблетки «Цитрамон-П» и др.) и алкалоидами спорыньи (таблетки «Кофетамин»).
Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, беспокойства, возбуждения, бессонницы, тахикардии, сердечных аритмий.

58. Молекулярная фармакология средств, влияющих на систему свертывания крови и систему фибринолиза.
Гемостаз - остановка кровотечения из поврежденного сосуда.
Локальная вазоконстрикция ( симпатика, серотонин, тромбоксан А2,
·-тромбоглобулин) ;
Адгезия тромбоцитов. Связующее звено - фактор Виллебранда;
Агрегация тр-цитов и образование пробки
Образование тромбина на мембранах тр-цитов.
Фибринолиз и восстановление кровотока.
Тромбоз – гемостаз в неповрежденном сосуде.
Компоненты системы гемостаза.
1)Свертывающая система крови – 13 факторов ( коагуляционное звено)
I – фибриноген, гликопротеид 340 кДа
II – протромбин
III – тканевой тромбопластин ( в мембранах эндотелия, гл. мышц сосудов, в моноцитах)
IV – Са2+
V, VII, VIII, IX, X, XI, XII – сериновые протеазы, в крови в виде проферментов
XIII – фибринстабилизирующий фактор.
2) Тромбоцитарное звено( тромбоциты);
3)Антикоагуляционная система
Вещества, продуцируемые эндотелием – простациклин ( ингибитор тромбоцитов и вазорелаксант), гепарин
Три белка, синтезирующихся в печени, - антитромбин III ( ингибитор протеиназ) , протеин С (С-реактивный белок) – фермент, расщепляющий активированные V, VIII и IX связывающие факторы, циркулирует в неактивном виде. Протеин S – кофактор реакций, катализируемых протеином С.
4) Система фибринолиза
Плазминоген
Эндогенные активаторы плазминогена- тканевой активатор и урокиназа.
Лекарственные средства, влияющие на гемостаз и тромбоз.
Антикоагулянты и прокоагулянты;
Фибринолитические и антифибринолитические;
Антитромбоцитарные средства.
Антикоагулянты.
Непрямого типа действия.(пероральные) Антагонисты вит. К, ингибируют работу фермента редуктазы вит.К Для развития полного эффекта не менее 4 сут. In Vivo! Производные кумарина – Варфарин , Фениндион (токсичен)
Прямого типа действия. (инъекционные). Быстродействующие, продолжительность эффекта – несколько часов. In vivo, in vitro. Гепарин – мукополисахарид, синтезируется в эндотелии. Активность зависит от природного ингибитора сериновых протеаз – антитромбина III . ( связывание с IX, XI, XII). Гирудин – прямой ингибитор тромбина. Натрия гидроцитрат – связывание Ca++. In vitro. Низкомолекулярные гепарины. – гетерогенная смесь сульфатированных гликозаминогликанов. (эноксапарин) ингибирование Xa
Прокоагулянты.
Назначают при недостаточной активности гемостаза, которая вызвана снижением активности свертывающих факторов.
Факторы свертывания (VIII и IX)
Десмопрессин (повышает активность VIII)
Препараты вит. К – фитоменадиол, викасол
In vitro- антагонисты гепарина – протамина сульфат.
Фибринолитические средства.
В отличие от антикоагулянтов, которые используют для предупреждения образования тромба, фибринолитики способствуют растворению уже образовавшегося тромба или эмбола.
Активированный фибринолизин (плазмин)
Активатор плазминогена ( стрептокиназа, урокиназа)
Фибринспецифические тромболитики- алтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза (рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена)
Антифибринолитические вещества.
Аминокапроновая кислота – ингибитор образования плазмина
Аминометилбензойная кислота (ПАМБА)
Транексамовая кислота – ингибитор фибринолиза
Апротинин – ингибитор протеолитических ферментов.
Протамина сульфат – образует комплексное соединение с гепарином и НМГ и инактивирует их.

59. Антитромбоцитарные ср-ва
Физиологические стимуляторы активности тромбоцитов можно разделить на две группы: слабые (АДФ, вазопрессин, адреналин, серотонин) и сильные (тромбин, коллаген, тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов) агонисты. К антагонистам относят простагландин I2, NO. В месте образования сосудистого дефекта ( в результате механического повреждения, воздействия химического вещества, изъязвления атеросклеротической бляшки) экспонируются молекулы адгезии эндотелиального происхождения: фибронектин, коллаген, фактор Виллебранда, и др.
Агрегация тромбоцитов – начальный этап образования тромба. При повреждении интимы сосудов тромбоциты контактируют с коллагеном субэндотелия и стенки сосудов, а также тромбином, вызывая агрегацию тромбоцитов. Далее тромбоциты выделяют тромбоксан А2 и АДФ. Эти в-ва действуют на специфические для них рецепторы: тромбоксановые рецепторы – ТР
·-рецепторы, через Gq-белки активируют фосфолипазу С, которая способствует образованию инозитолтрифосфата, высвобождающего ионы Са, депонированные во внутриклеточных плотных тубулах. Уровень Са в цитоплазме повышается. Тромбоксан А2 суживает кровеносные сосуды, повышает тонус бронхов. АДФ, стимулируя пуринергические Р2у-рецепторы, через Gi-белки угнетает АЦ, снижает уровень цАМФ и активность ПК, уменьшается транспорт Са из цитоплазмы в тубулы и его уровень в цитоплазме повышается. Повышение Са ведет к изменению конформации гликопротеинов GPIIb/IIIa мембраны тромбоцитов и повышению аффинитета к фибриногену – происходит объединение тромбоцитов.
Из арахидоновой к-ты под действием ЦОГ-1 образуются циклические эндопероксиды, из кот. в тромбоцитах под действием тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2, а в эндотелии под действием постациклинсинтетазы – простациклин (ПГi2).
Эндогенный антиагрегант – простациклин ( простагландин I2) действует на простациклиновые рецепторы – IP-рецепторы на тромбоцитах и через Gs-белки активирует АЦ и вслед. чего снижается уровень Са, что препятствует агрегации тромбоцитов.
Ингибиторы адгезии тромбоцитов:
Тирофибан – синтетический пептид, содержит последовательность arg-gly-asp. ингибитор тромбоцитарного гликопротеина IIb/IIIa.
Абциксимаб – химерные монАТ к GP IIb/IIIa.
Ингибиторы активации тромбоцитов:
Ингибиторы ЦОГ-1: Ацетилсалициловая к-та (аспирин) относится к НПВС. Индометацин.
Ингибиторы тромбоксансинтетазы: Дазоксибен.
Ингибиторы обратимой агрегации:
Антагонисты ФАТ-рецепторов (фактор активации тромбоцитов): кадсуренон.
Антагонисты тромбоксановых рецепторов: ридогрел.
Ингибиторы образования инозитолтрифосфата.
Блокаторы Са-каналов: верапамил (антиаритмический препарат), нифедепин.
Активаторы АЦ: эпопростенол.
Агонисты аденозина: Дипиридамол – антиагрегант и коронарорасширяющее средство. Механизм: 1.ингибирует фосфодиэстеразу, инактивирующую цАМФ и в связи с этим повышает в тромбоцитах уровень цАМФ, т.е. увеличивается Са в цитоплазме. 2. Увеличивает уровень аденозина, который через А2-рецепторы активирует АЦ.
Ингибиторы фосфодиэстераз: Пентоксифиллин.
Активаторы гуанилатциклазы: органические нитраты.
Ингибиторы экспрессии рецепторов фибриногена: Тиклопидин.
Ингибиторы необратимой агрегации:
Препараты, вызывающие деструкцию сократительного аппарата: Винкристин, Колхицин, Цитохалазин.
Селективный антагонист пуриновых рецепторов.
Гепарин – природный антикоагулянт, депонируется в тучных клетках. Механизм: активирует антитромбин III и в результате инактивируются факторы свертывания (II, IX, X, XI, XII), калликреин, сериновые протеазы.


60. Молекулярная фармакология диуретиков
Диуретики- фармакологические вещества, увеличивающие выделение мочи в результате прямого действия на почки.
Классификация:
1.Производные ксантина (слабые): кофеин, теофиллин
2.Осмотические (средние): мочевина, изосорбит
3.Ртутные: новурит, меркузал
4.Ингибиторы карбоангидразы: диакарб= ацетазоламид
5.Тиазиды (сильные): гипотиазид, гидрохлортиазид
6.Петлевые(сильные): лазекс, фуросемид, булатанид
7.Калий-сберегающие: спиролактон, амилорид
8.Различные:: березовые почки, можжевельник, хвощ.

Основные принципы действия диуретиков. а) ингибиторы карбоангидразы: угнетение карбоангидразы уменьшение реабсорбции бикарбоната натрия в проксимальных канальцах увеличение диуреза. б) осмотические диуретики: повышение осмоляльности канальцевой жидкости препятствие реабсорбции воды в канальцах почек увеличение диуреза. в) петлевые диуретики: ингибирование Na+,K+,Cl-- котранспортера повышение экскреции с мочой NaCl увеличение осмотического давления канальцевой жидкости увеличение диуреза. г) тиазидные диуретики: блокада Na+,Cl- - котранспортера высокое осмотическое давление канальцевой жидкости жидкость из просвета канальцев не реабсорбируется ув диуреза. д) антагонисты альдостерона: прямое влияние на натриевые и калиевые каналы уменьшение реабсорбции натрия и секреции калия высокое осмотическое давление канальцевой жидкости жидкость из просвета канальцев не реабсорбируется увеличение диуреза. е) антагонисты АДГ: собирательная трубочка не проницаема для воды при отсутствии действия на нее АДГ усиление выведения воды увеличение диуреза.

Побочные эффекты
тиазидных :электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз), проявляющийся нарушениями со стороны ЦНС: головокружение,смятение «петлевых» диуретиков: гипотония и истощение объема, гипокалиемия, гипонатриемия, алкалоз (вследствие усиления секреции H+), гипомагниемия

Терапевтически значимые комбинации диуретиков. 1) Петлевые диуретики + тиазиды – часто вызывают диурез, который недостижим при использовании препаратов каждой из групп в отдельности, т.к. а) реабсорбция воды и соли как в восходящем толстом участке петли, так и в дистальном извитом канальце может возрастать при блокаде любого из указанных участков, поэтому одновременное подавление функций обоих отделов способствует более чем аддитивному действию комбинации петлевых и тиазидных диуретиков. б) тиазидные диуретики могут вызывать незначительный натрийурез в проксимальном канальце, а комбинация тиазидных и петлевых диуретиков препятствует реабсорбции натрия во всех трех сегментах. Комбинация петлевые диуретики + тиазидные диуретики вызывают мобилизацию большого количества жидкости даже у больных, рефрактерных к каждой из этих групп диуретиков в отдельности. 2) Калийсберегающие + тиазидные диуретики и калийсберегающие + петлевые диуретики. Т.к. применение тиазидных и петлевых диуретиков вызывает гипокалиемию, прием калийсберегающих диуретиков помогает значительно снизить экскрецию калия. NB! При почечной недостаточности следует избегать данных комбинаций, т.к. может возникнуть угрожающая гиперкалиемия. Гидрохлоротиазид, индапамид, хлорталидон, маннитол, фуросемид, спиронолактон.



61. Основная причина гипертонии - стойкое повышение артериального давления.
Величина АД зависит от:
Повышенного тонуса сосудов, в основном артериол. Циркулярный слой мышечной оболочки очень легко иннервируется. Постоянный спазм приводит к утолщению стенки, сужению артериолы и развитию ее ригидности, происходит дальнейшее повышение АД.
Работы сердца
Свойств крови – ОЦК, вязкость, электролитный баланс.

Подходы лечения гипертонии
- снижение возбудимости ЦНС
- Подавление сосудодвигательного центра
- блокада синаптической передачи
- влияние на миоциты
- блок образования вазоконстрикторов и их рецепторов
- снижение ОЦК
- уменьшение МОК

Существует 3 группы гипотензивных средств.
Средства, регулирующие тонус сосудов.
А) Нейротропные препараты - прерывают импульсы из ЦНС.
- Успокаивающие – барбитураты, транквилизаторы.
- средства, снижающие тонус сосудодвигательного центра – клонидин, метилДОФА, моксонидин . Действуют на
·2 постсинаптические рецепторы и имидазолиновые рецепторы( IR) нейронов солитарного тракта, тем самым угнетая вазомоторный центр и стимулируя центр n. Vagus.
- ганглиоблокаторы – пентамин, гигроний.
- симпатолитики – октадин, резерпин. Угнетение эфферентного импульса на уровне пресинаптических окончаний.
-
· адреноблокаторы – фентоламин, прозазин. Действуют на рецепторы сосудов.
Б) Миотропные препараты
- блокаторы кальциевых каналов – дилтиазен, фелодипин.
- активаторы калиевых каналов – миноксидил,диазоксид. Вызывают гиперполяризацию мимбран гладкомышечных клеток и препятствуют входу кальция.
- донаторы окиси азота – нитропруссид натрия, нитроглицерин. При метаболизме освобождается окись азота, стимулирующая гуанилатциклазу. Повышается уровень цГМФ и снижается уровень кальция.
- разные препараты -апрессин (расширение артериол), дибазол, сульфат магния
2) Препараты, снижающие работу сердца –
·адреноблокаторы . метапролол, лабеталол, карведилол. Уменьшают сердечный выброс, снижают выделение норадреналина ( пресинаптические
·2 рецепторы), уменьшают выброс ренина.
3)Препараты, влияющие на гуморальную регуляцию АД – ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
- уменьшешние секреции ренина –
·адреноблокаторы
- ингибиторы АПФ – каптоприл. Угнетает превращение АТ1 в АТ2.
- блокаторы ангиотензиновых рецепторов - саралазин, лозартан.
- диуретики – снижение объема ОЦК. Хлорталидон, гидрохлортиазид.

63. 63. Антиаритмические средства, механизм их действия.
I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда).
1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)
Подгруппа IА (хинидин и хинидинподобные средства): хинидина сульфат, дизопирамид, новокаинамид, аймалин.
Подгруппа IВ: лидокаин, дифенин.
Подгруппа IС: флекаинид, пропафенон, этмозин, этазацин.
2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV)
Верапамил, дилтиазем.
3. Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличивающие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)
Амиодарон, орнид, соталол.
II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации сердца.
Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II).

·-адреноблокаторы: анаприлин и др.
Средства, усиливающие адренергические влияния.

·-адреномиметики: изадрин.
Симпатомиметики: эфедрина гидрохлорид.
Средства, ослабляющие холинергические влияния.
М-холиноблокаторы: атропина сульфат.
III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью.
Препараты калия и магния, сердечные гликозиды, аденозин.
По применению противоаритмические средства могут быть представлены следующими группами:
А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии: блокаторы натриевых, калиевых, кальциевых каналов;
·-адреноблокаторы; сердечные гликозиды (препараты наперстянки); аденозин; препараты калия и магния.
Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости: М-холиноблокаторы,
·-адреномиметики.
I. Блокаторы натриевых каналов.
Хинидина сульфат.
Действует на все отделы сердца. Блокируя натриевые каналы, уменьшает входящий натриевый ток. Угнетает автоматизм, увеличивает длительность реполяризации, ПД, эффективного рефрактерного периода, снижает проводимость. Эффективен при аритмиях, связанных с нарушением автоматизма и проводимости.
Угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (м-холиноблокирующее свойство), несколько уменьшает кардиотропные симпатические (адренергические) влияния. Несколько снижается общее периферическое сопротивление сосудов за счет блокады периферических
·-адренорецепторов. Заметно снижает сократимость миокарда.
Побочные и токсические эффекты: звон в ушах, головная боль, нарушение зрения, диарея, тошнота, рвота, идиосинкразия, тромбопеническая пурпура, возможны предсердно-желудочковый и межжелудочковый блоки, токсическая тахиаритмия. Снижение АД, иногда наблюдаются эмболии.
Лидокаин.
Угнетающее влияния на автоматизм в волокнах Пуркинье и мышце желудочков, на СА-узел не влияет, проявляется подавлением эктопических очагов. На скорость деполяризации не влияет или влияет незначительно (волокна Пуркинье). В отличие от хинидина укорачивает длительность ПД, реполяризаци, эффективного рефрактерного периода. Сократимость миокарда не изменяет. Ваголитические свойства отсутствуют.
Быстро развивающийся и кратковременный эффект (действует в течение 10-20 минут). Применяется при желудочковых аритмиях. Токсическое действие проявляется гипотонией, сонливостью, головокружением, судорожными реакциями и другими симптомами, возможно предсердно-желудочковый блок, тахиаритмия.
Пропафенон.
Обладает также некоторым
·-адреноблокирующим эффектом и маловыраженным угнетающим влиянием на кальциевые каналы. Угнетает автоматизм СА-узла и эктопических центров. Снижает проводимость в АВ-узле, предсердиях, желудочках, в системе Гис-Пуркинье. Увеличивает эффективный рефрактерный период. Применяет в основном при желудочковых аритмиях. Побочные эффекты: тошнота, рвота, запор, бронхоспазм, слабость, утомляемость и др. Выражено противоаритмическое действие.
IV. Блокаторы кальциевых каналов.
Исходя из химической структуры, блокаторы кальциевых каналов L-типа подразделяют на следующие группы:
дифенилалкиламины (верапамил);
бензотиазепины (дилтиазем);
дигидропиридины (нифедипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин);
дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).
К числу блокаторов кальциевых каналов, обладающих выраженной противоаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Они эффективны также при коронарной недостаточности, а дилтиазем и при артериальной гипертензии.
Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход внеклеточных ионов кальция внутрь клетки), обусловленном преимущественно блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. В итоге происходит угнетение проводимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле. Благодаря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют поступлению к желудочкам сердца стимулов чрезмерно высокой частоты, что нормализует их деятельность. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов подавляют автоматизм синусно-предсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации. Угнетение тока ионов кальция в мышечные клетки проявляется также в снижении сократимости миокарда и расширении коронарных сосудов (в меньшей степени периферических).
Применяют верапамил при суправентрикулярных аритмиях (пароксизмальной тахикардии и мерцательной аритмии) и стенокардии. Возможны побочные эффекты (гипотензия, усиление сердечной недостаточности, атриовентрикулярная блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции).
К побочным эффектам дилтиазема относятся головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки и др.
III. Блокаторы калиевых каналов.
Амиодарон.
Обладает противоаритмической активностью. Эффективен также при лечении коронарной недостаточности. При длительном применении вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий, предсердно-желудочкового узла и желудочков. Реполяризация замедляется. Основой противоаритмической активности амиодарона является снижение автоматизма, проводимости и возбудимости синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов. Кроме того, амиодарон блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блок
·-адренорецепторов и в небольшой степени кальциевых каналов.
Уменьшает потребность миокарда в кислороде. Снижает адренергические влияния на сердце и коронарные сосуды (благодаря неконкурентному блоку
·- и
·-адренорецепторов), является антагонистом глюкагона и слабым блокатором кальциевых каналов. Урежает частоту сердечных сокращений и снижает артериальное давление. Несколько улучшает коронарное кровообращение, уменьшая сопротивление коронарных сосудов.
Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, а также при стенокардии.
Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы. Иногда развивается фиброз легких. В больших дозах может вызывать разнообразные неврологические нарушения (парестезии, тремор и др.).
К этой же группе относится симпатолитик орнид, используемый в качестве противоаритмического средства. Вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье и мышце желудочков. Уменьшает частоту синусного ритма. Угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле. Сократимость миокарда не изменяет.
Применяется при желудочковых аритмиях, устойчивых к другим противоаритмическим препаратам.
Среди нежелательных эффектов гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез.
Соталол (соталекс).
Представляет собой смесь изомеров. L-соталол обладает неизбирательной
·-адреноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых каналов. Блокируя калиевые каналы и
·1-,
·2-адренорепепторы, он пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм синоатриального узла, снижает проводимость и увеличивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле. Уменьшает частоту сердечных сокращений.
Характеризуется высокой противоаритмической эффективностью. Применяется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Из нежелательных эффектов следует отметить аритмогенность препарата. Отмечаются также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сократительной активности миокарда.
II.
·-адреноблокаторы.
Анаприлин (пропранолол, индерал).
Блокирует
·-адренорецепторы, устраняя влияние на сердце адренергической иннервации, а также циркулирующего в крови адреналина. Подавляется активность синусного узла, а также эктопических очагов возбуждения. Урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, уменьшает автоматизм клеток сердца, угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле и снижает возбудимость. Угнетает сократимость миокарда, работа сердца понижается. Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.
При брадиаритмиях и нарушении проводимости, например при предсердно-желудочковом блоке, могут быть эффективны вешества, стимулирующие
·-адренорецепторы сердца.
Средства, влияющие на м-холинорецепторы кардиомиоцитов.
Правый блуждающий нерв вызывает угнетение синусно-предсердного узла, а левый предсердно-желудочкового узла. При повышении тонуса блуждающих нервов происходит снижение частоты сердечных сокращений, уменьшается сократимость предсердий и желудочков. Автоматизм клеток предсердий снижается, скорость проведения в предсердно-желудочковом узле падает. При чрезмерно высоком тонусе блуждающего нерва может возникнуть предсердно-желудочковый блок. В случае развития синусно-предсердной или предсердно-желудочковой блокады, а также при брадиаритмиях показаны вещества, устраняющие тормозные влияния блуждающих нервов на сердце, м-холиноблокаторы. Из них иногда применяют атропин. Более целесообразно назначение четвертичных аммониевых солей атропина и скополамина (или других м-холиноблокаторов), не проникающих в ЦНС.
Разные средства, обладающие противоаритмической активностью.
Калия хлорид.
Ионы калия действуют на сердце подобно ацетилхолину или раздражению блуждающего нерва. Они вызывают урежение ритма сердечных сокращений, снижают сократительную активность, угнетают проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. Кардиотропное влияние ионов калия атропином не устраняется. В малых концентрациях ионы калия расширяют коронарные сосуды, а в больших суживают их. При передозировке возникают парестезии, диспепсические расстройства, угнетение предсердно-желудочковой проводимости вплоть до полного блока, нарушение функции почек.
Сердечные гликозиды.
Основное показание к применению суправентрикулярные тахиаритмии.
Угнетают проводимость в предсердно-желудочковым узле, увеличивают его рефрактерный период, замедление ритма сокращений желудочков. Тонизирует блуждающий нерв, укорачивая эффективный рефрактерный период предсердий, что приводит к повышению частоты сокращений предсердий.
Аденозин.
Является медиатором/модулятором пуринергических нервов; может выполнять функции локального гормона. Взаимодействует с аденозиновыми рецепторами (А1А4) в качестве их агониста и опосредованно через G-белки оказывает стимулирующее или угнетающее влияние на аденилатциклазу. Угнетает атриовентрикулярную проводимость (А1), расширяет коронарные сосуды (А2), угнетает сократимость миокарда (А1), угнетает агрегацию тромбоцитов (А2). Может повышать тонус бронхиол (А1). Стимулирует А3-рецепторы тучных клеток, способствуя высвобождению из них биологически активных веществ. На ЦНС оказывает угнетающее действие. Антагонистами аденозина являются метилксантины (теофиллин, кофеин), блокирующие аденозиновые рецепторы (А1 и А2). Дипиридамол, ингибирующий захват тканями аденозина, потенцирует его действие.
Аденозин может быть использован для купирования суправентрикулярных тахиаритмий. Из побочных эффектов отмечается покраснение кожи лица, возможны нарушение дыхания, кратковременный атриовентрикулярный блок.

67. Гормоны гипоталамуса и гипофиза. Их роль в регуляции функций организма. Применение гормонов и их аналогов в клинике.
Гормоны гипоталамуса:
Тиреотропин-релизинг гормон
Гонадотропин-релизинг гормон
Соматокринин
Соматостатин
Кортикотропин-релизинг фактор
Пролактин-релизинг гормон
Меланоцит-стимулирующий фактор
Гипофиз, передняя доля:
АКТГ
Гонадотропные (лютеинезирующий, фолликулостимулирующий)
Пролактин
Соматотропный
Тиреотропный
Средняя доля гипофиза:
Меланоцит-стимулирующий фактор
Гипофиз задняя доля:
Окситоцин
Вазоприсин (АДГ)
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гормоны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично. Существенным отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его применении угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ воз- можно «истощение» надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч. Препараты АКТГ назначают редко - с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста – акромегалия. В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к применению - карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, - соматостатин. Он представляет собой тетрадекапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта. Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t1/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии, при апудомах (например, при карциноидных опухолях1). Вводят подкожно 2-3 раза в сутки. Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина - ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 дней.
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы (см. ниже) при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутримышечно.
Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках - развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины). Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об- разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму- лирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хори- онический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам - при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), - гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты (леупролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.
Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регулируется гипоталамусом. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.
Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аденогипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов интермедин получают из гипофизов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии1 и ряде других патологических состояний.
Гормоны задней доли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основной эффект окситоцина - его стимулирующее влияние на миометрий (см. главу 17); особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой (аминопептидазой). Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Синтетическим производным окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект.
Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона (см. главу 16); 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру. Основной его эффект - влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V2-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, уменьшению (нормализации) повышенного диуреза.
В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает - вазопрессина. Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на V1-рецепторы) и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.
Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 мин-2 ч). Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся почками. Созданы производные вазопрессина с более высокой антидиуретической активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Получены также препараты с преимущественно вазопрессорным эффектом (фелипрессин и др.).
Основное показание к применению - несахарный диабет. С этой целью используют вазопрессин (подкожно, внутримышечно; дозируют в единицах действия - ЕД), питуитрин и адиурекрин (сухой питуитрин; вводят интраназально), а также новые препараты типа десмопрессина.

70. Мужской половой гормон – тестостерон - образуется в семенниках. Под влиянием 5
·-редуктазы тестостерон превращается в более активный дигидротестостерон и в период становления организма способствует развитию первичных и вторичных мужских половых признаков, оказывает анаболическое действие, в частности, стимулирует увеличение мышечной массы. В головном мозге гипоталамус регулирует функции мужских половых органов. В ядрах гипоталамуса у мужчин постоянно вырабатывается гонадолиберин. Гонадолиберин стимулирует гипофиз, в котором происходит продукция сначала лютеинизирующего гормона (ЛГ), затем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Выброс гонадолиберина гипоталамусом регулируется по принципу обратной связи. Его выделение снижают высокая концентрация самого гонадолиберина, высокая концентрация ЛГ и ФСГ, тестостерона и эстрогенов. ЛГ стимулирует образование в яичках тестостерона. ФСГ является основным стимулятором роста семявыносящих канальцев и образования сперматозоидов. Эстрогены в небольшом количестве синтезируются в яичках. Тестостерон из яичек транспортируется по организму при помощи белков-переносчиков.
В качестве лекарственных препаратов применяют синтетические аналоги тестостерона: тестостерона пропионат, метилтестостерон, местеролон.
Применяют андрогенные препараты в порядке заместительной терапии при снижении функции мужских половых желез, недостаточном половом развитии, при импотенции, связанной с недостаточной продукцией андрогенов, мужском бесплодии. При длительном применении андрогенов наступает атрофия клеток, которые вырабатывают тестостерон. Андрогенные препараты назначают также женщинам при раке молочной железы.
Побочные эффекты: задержка натрия и воды, отёки, гиперкальциемия, тошнота, холестатическая желтуха, депрессия. Андрогенные препараты противопоказаны при раке предстательной железы.
К антиандрогенным препаратам относятся блокаторы андрогенных рецепторов:
Ципротерон назначают для снижения сексуального влечения у мужчин при патологическом поведении.
Флутамид – при раке предстательной железы.
Финастерид ингибирует 5
·-редуктазу. Назначают при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Анаболические стероиды – соединения, сходные по хим структуре с андрогенами. Стимулируют синтез белков и кальцификацию костной ткани. Препараты назначают при нарушении белкового обмена, кахексии, состояния после тяжелых заболеваний, травм.
Нандролон – при мышечной дистрофии, остеопорозе.
Метандиенон
Метандриол – после тяжёлых операций, инфекционных заболеваний.
Силаболин – при хронических инфекционных процессах, трофических язвах, ожоговой болезни, глюкокортикоидной миопатии.
Побочные эффекты:
у женщин: маскулинизация, понижение голоса, нарушение овуляции, акне.
У мужчин: раздражительность, повышенная агрессия, депрессия, повышение, а затем снижение либидо, атрофия тестикул.
Повышение АД (задержка Na), нарушение функций печени, повышение риска коронарной недостатчности.

71.Женские половые гормоны. Их биологическая роль и фармакологические свойства. Синтетические эстрогены. Антиэстрогены. Гормональные контрацептивы.
Эстрогены: Эстрадиол(Е2), Эстрон (Е1), Эстрион (Е3). Переходят из одного в другой в печени. Соотношение 1:2:4. Депоформа- эстрона сульфат
Регуляция через обратную связь гипофиз-гипоталамус. Синтез в яичниках и плаценте. Концентрация 0,2-2 мМ.
У мужчин: образуется при метаболизме тестостерона и в жировой ткани.
Физиологическая роль ЭСТРАДИОЛА
1.Стимулируют рост и развитие репродуктивных органов, поддерживают сп-ть к воспроизведении.
2. Минералкортикоидная и анаболическая ак-ть
Механизм действия: 1) Геномный через а и в рецепторы2) Негеномный: вазодилятация за счет NO
Фарм.свойства: конц.ЛПНП,конц.ЛПВП,резорбцию костей,свертываемость крови. В зависимости от состояния ор-ма:а)гипогонадизм- рост и развитие
б)первичная аменорея- искусственная менструация
в)здоровая+прогестин- контрацепция
г) менопауза- предотвращение климаксических симптомов
Препараты: эфиры эстрадиола (дипропионат, валериат), эстрон-сульфат, этинилэстрадиол (полусинт), местранол(синт, переходит в эстрадиол), диеноэстрол(местный).
Антиэстрогены: ТАМОКСИФЕН( частичный агонист, активир.цитокины, тормозит рост опухолей),
РАЛОКСИФЕН (модулятор рецепторов, как антиэстроген-на молоч.железы, эстроген-на кости), КЛОМИФЕН(ингиб. Связывание эстрогенов с гипофизом,увел.гонадотропы-лечат бесплодие)

ПРОГЕСТЕРОН- синтез в желтом теле, надпочечниках, плаценте. Концентрация 0,7-7 нМ. Индуцирует секрецию слизи для имплантации зиготы.
Препараты: гидроксипрогестерон, норэтистерон, этинодиол,норгестрел,дезогестрел,гестоден.
Антигестогены: мифепристон (частичный агонист,прерывание беременности)

Гормональные контрацептивы:
1.Комбинированные: Эстроген (этинилэстрадиол)+ гестоген (дезогестрел,гестоден)
Эстроген секр.ФСГ, тормох развития фолликул. Гестоген секр.ЛГ, тормоз овуляции, вязкость слизи. Вместе меняют эндометрий- не происходит имплантация.
Разновидности: классические( 5-21 день цикла, всегда одна конц), трехфазные (5-21, 3 соотношения Э к Г)
Только гестогены: ежедневно, без перерыва.
Посткоитальные: левоноргестрен( можно в сочетании с эстрогенами) до 72 ч после акта. Повтор через 12 ч
Ребаунд-эффект: после отмены секр. Гонадотропинов.
Мужская контрацепция: комбинированные-андрогены инволюцию и гестогеныгонадотропин,
Угнетают сперматогенез- кадмий, нитрофуран, ацетон.

72. Антибиотики – лекарственные вещества микробного или синтетического происхождения, которые используют для подавления роста или уничтожения микроорганизмов в средах и тканях больного, и обладающие избирательным, этиотропным действием.
Бактериостатический эффект – подавление размножения бактерий.
Бактерицидный эффект – вызывают гибель бактерии или мутации в ее геноме.
Условия действия антибиотика:
Антибиотики должны действовать в низких концентрациях
Клетка должна быть проницаема
Активация вещества должна происходить не раньше его попадания в микроорганизм
Классификация по химической структуре:
С
·-лактамным циклом в структуре – пенициллины, цефалоспорины.
Макролиды – включают макроциклическое лактанное кольцо – эритромицин,олеандомицин
Тетрациклины – включают 4 шестичленных цикла. Тетрациклин, морфоциклин
Аминогликозиды – содержат аминосахара. Стрептомицин,канамицин
Циклические полипептиды – полимиксин, грамицидин
Полиеновые – нистатин, леворин.
Производные диоксиаминофенилпропана – левомицетин.
Классификация по механизму действия:
Специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки – пенициллины, цефалоспорины
Препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию клеточных мембран – полимиксин, полиены, хлоргексины
Препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом – макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин
Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и действующии на метаболизм фолиевой кислоты – рифампицин, сульфониламиды, триметоприм.
Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы – актиномицины, группа ауреловой кислоты.
Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы – митомицин с, антрациклины, нитрофураны.
Сульфаниламиды. Механизм действия. Конкурентный механизм с парааминобензойной кислотой, необходимой для синтеза фолиевой кислоты , которая нужна для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. Т.о. сульфаниламиды имеют бактериостатическое действие. Кроме того, они обладают противовирусной и противогрибковой активностью. Стрептоцид, сульфодимезин.
Производные нитрофурана. Ингибируют дегидрогеназы, в частности пируватдегидрогеназу, препятствуя образованию ацетилКоА в бактериальной клетке. Фуразолидон, фурацеллин.
Фторхинолоны. Ингибиторы ДНК-гиразы. Норфлоксацин, офлоксацин.
Пенициллины – конкурентные ингибиторы транспептидазы – фермента, который участвует в синтезе пептидогликана клеточной стенки.
Ингибитор-защищенные пенициллины – пенициллины в сочетании с ингибиторами
·-лактамаз ( клавудиновая кислота, сульбактам)
Под антибиотикорезистентностью понимают способность микроорганизма противостоять действию антибиотика.
Антибиотикорезистентность возникает спонтанно вследствие мутаций и под воздействием антибиотика закрепляется в популяции. Сам по себе антибиотик не является причиной появления резистентности.
Резистентность бывает:
- природная (генетическая).
- приобретенная -
А) первичная – возникшая до начала лечения
Б) вторичная – возникшая на фоне лечения антибиотиком.
Механизмы резистентности
У микроорганизма может отсутствовать структура на которую действует антибиотик (например бактерии рода [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] Mycoplasma) нечувствительны к [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], так как не имеют клеточной стенки);
Микроорганизм непроницаем для антибиотика (большинство грам-отрицательных бактерий невосприимчивы к пенициллину G, поскольку клеточная стенка защищена дополнительной [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]);
Микроорганизм в состоянии переводить антибиотик в неактивную форму (многие [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]  Staphylococcus) содержат фермент [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], который разрушает
·-лактамовое кольцо большинства пенициллинов)
Вследствие [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] микроорганизма может быть изменён таким образом, что блокируемые антибиотиком реакции больше не являются критичными для жизнедеятельности организма.

.74. Противовирусные средства. Классификация по механизму действия. Фармакологические свойства препаратов интерферонов.
Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые угнетают:
1) адсорбцию вируса на клетке и (или) проникновение его в клетку (энфувиртин,
·-глобулин);
2) процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);
3) синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);
4) синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин и другие аналоги нуклеозидов);
5) синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);
6) «сборку» вирионов (метисазон).
Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками биологически активного гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета.
Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарственных средств, могут быть представлены следующими группами.
Синтетические средства:
Аналоги нуклеозидов зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин, идоксуридин.
Производные пептидов саквинавир.
Производные адамантана мидантан, ремантадин.
Производное индолкарбоновой кислоты арбидол.
Производное фосфономуравьиной кислоты фоскарнет.
Производное тиосемикарбазона метисазон
Биологические вешества, продуцируемые клетками макроорганизма:
Интерфероны.
Большая группа эффективных противовирусных средств представлена производными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметаболитами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот. В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз.
Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, представлены следующими группами.
1. Ингибиторы обратной транскриптазы
А. Нуклеозиды
Зидовудин
Диданозин
Зальцитабин
Ставудин
Б. Ненуклеозидные соединения
Невирапин
Делавирдин
Эфавиренц
2. Ингибиторы ВИЧ-протеазы
Индинавир
Ритонавир
Саквинавир
Нельфинавир
Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Это группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения. Образуются интерфероны в самом начале инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами. Характеризуются широким противовирусным спектром.
Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганизма. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.
Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Механизм их противовирусного действия обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют иРНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к угнетению репликации вирусов.
Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.
Известны 3 основных типа интерферонов:
· (лейкоцитарный; IFN-
·),
· (фибробластный; IFN-
·) и
· (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лимфоцитами; IFN-
·). В качестве противовирусных средств в основном используются препараты
·-интерферонов (
·-2а и
·-2b), как естественных, так и рекомбинантных (интрон-А, роферон-А, алферон и др.). Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при герпетическом кератите, герпетических поражениях кожи и половых органов, ОРВИ, при опоясывающем лишае, вирусном гепатите В и С, при СПИДе. Применяют интерфероны местно и парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно).
Из побочных эффектов возможны повышение температуры, развитие эритемы и болезненность в месте введения препарата, отмечается прогрессирующая утомляемость. В больших дозах интерфероны могут угнетать кроветворение (развиваются гранулоцитопения и тромбоцитопения). Описаны отдельные случаи аллергических реакций.
Предложен препарат пегасис, представляющий собой конъюгат интерферона
·-2а с бис-монометоксиполиэтиленгликолем. Вводят подкожно один раз в неделю. Рекомендован для лечения больных хроническим гепатитом С без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.
Помимо противовирусного действия, интерфероны обладают антиклеточной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Показано, что они подавляют рост нормальных и опухолевых клеток. Это связано с угнетением деления клеток. Иммунный интерферон (
·-интерферон, Т-интерферон), продуцируемый в основном Т-лимфоцитами, является цитокином. Он характеризуется антипролиферативной активностью, а также повышает активность макрофагов и цитотоксичность естественных клеток-киллеров.
Способностью вызывать образование интерферонов обладают не только вирусы, но и многие бактерии, риккетсии, экстракты грибов и плесеней, а также различные химические соединения. Некоторые интерфероногены используют в медицинской практике. Так, при вирусных инфекциях глаз иногда применяют интерфероноген полудан. По химическому строению он является полиаденил-уридиловой кислотой. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок, а также вводят субконъюнктивально.
Для введения внутрь создан индуктор эндогенного интерферона амиксин - низкомолекулярное синтетическое соединение из группы флуоренов. Он повышает продукцию интерферона Т-клетками. Является также иммуностимулятором и оказывает прямое противовирусное действие. Применяется при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях, при гепатите А и В, нейровирусных инфекциях, герпесе, цитомегаловирусных инфекциях. При многократном введении он кумулирует. Широта химиотерапевтического действия невелика (коэффициент безопасности 24). Возможна индивидуальная непереносимость. Противопоказан при беременности.
Принципиально новым направлением является использование интерферона-
· для лечения рассеянного склероза, который относится к группе хронических демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Был предложен интерферон
·-lb, полученный методом генной инженерии и названный бетаферон. Он не излечивает больных, но заметно уменьшает частоту и тяжесть обострений и замедляет прогрессирование заболевания. Соответственно понижается частота госпитализации больных. Переносится он обычно хорошо, однако часто отмечаются реакции в месте его введения (покраснение кожи, боли). Поэтому следует менять места инъекций. Нередко возникают лихорадка, общая слабость, мышечные боли (гриппоподобное состояние). Иногда развиваются лимфопения, анемия, нейтрофилопения, тромбоцитопения. Возможны нарушения менструального цикла.
Для окончательного суждения об эффективности и безопасности бетаферона понадобятся более длительные и масштабные исследования.

Рисунок 4Рисунок 3Рисунок 1Рисунок 3Рисунок 2Рисунок 3Рисунок 1Рисунок 2C:\Users\user\Desktop\sereznye igri gormonov_02.gifРисунок 0Рисунок 1Рисунок 3Рисунок 0 Заголовок 215

Приложенные файлы

  • doc 9626620
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 1

Добавить комментарий