Лекции СД


Лекция №1.
Фармакология как наука.
Фармакология — медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств (ЛС) на живые организмы, судьбе лекарств в организме, а также принципах создания новых лекарственных препаратов. Слово "фармакология" происходит от греческих слов pharmacon — лекарство и logos — учение. Таким образом, дословный перевод: фармакология — наука о лекарственных средствах или лекарствоведение. Современные лекарственные средства позволяют управлять нервно-психической деятельностью (с помощью транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов и др.), кровообращением (с помощью антиагрегантов, тромболитических средств, сердечных гликозидов и др.), дыханием (дыхательные аналептики, противокашлевые и бронхолитические лекарственные средства), обменом веществ (с помощью гормональных препаратов, витаминов) и другими функциями организма. Разделы фармакологии изучают совокупность эффектов лекарственного вещества (ЛВ) и механизмов его действия (фармакодинамика), а также пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма человека (фармакокинетика). Иными словами фармакокинетика - это то, что наш организм делает с лекарством, а фармакодинамика - это то, что лекарственное средство делает с организмом человека.
Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на биологические системы различной сложности — от отдельных клеток, субклеточных образований и клеточных рецепторов до целого организма.
Рассмотрим несколько основных понятий.
Лекарственное вещество - химическое вещество или биологическая субстанция в составе лекарственного средства, обладающее лечебными или профилактическими свойствами.
Лекарственное средство — это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и профилактики или диагностики заболевания, восстановления функций органов и систем организма, предотвращения, сохранения или прерывания беременности.
Лекарственная форма - удобная для применения форма выпуска лекарственного средства (таблетки, растворы, мази, аэрозоли, пластыри, суппозитории).
Лекарственный препарат – дозированное лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы.
Принципы классификации лекарственных средств.
В зависимости от критерия, лежащего в основе классификации, принято выделять алфавитную, химическую, фармакологическую и фармакотерапевтическую классификации. При использовании алфавитной классификации все ЛС располагаются строго в алфавитном порядке, в основе химической классификации лежит химическое строение ЛВ, фармакологическая классификация основана на влиянии ЛВ на организм (например, слабительные, психотропные средства), фармакотерапевтическая классификация подразумевает группировку ЛС на основании их применения для лечения определенных заболеваний (например, противотуберкулезные, противодиабетические). Однако чаще всего используется смешанная классификация (например, блокаторы медленных кальциевых каналов являются группой лекарственных средств, влияющих на сердечнососудистую систему, применяются для лечения аритмий, стенокардии, артериальной гипертензии; они включают 3 группы: производные дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина).
Фармакотерапия — использование лекарственных веществ с лечебной целью. Каждое заболевание имеет свою этиологию (причину) и патогенез (механизм развития). В связи с этим выделяют следующие виды фармакотерапии: этиотропную, патогенетическую, симптоматическую, заместительную и профилактическую.
Этиотропная терапия направлена на устранение причины заболевания (например, применение антибактериальных препаратов для лечения инфекционных заболеваний).
Патогенетическая терапия направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни (например, применение цитостатиков для подавления деления опухолевых клеток).
Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания (например, применение жаропонижающих препаратов для лечения лихорадки).
Заместительная терапия применяется при недостаточности в организме больного биологически активных веществ — гормонов, ферментов и др. (например, инсулинотерапия сахарного диабета).
Профилактическая терапия проводится для предупреждения развития заболеваний (например, применение противогриппозной вакцины).
Понятия о дозах лекарственных средств.
Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.
Терапевтические дозы:
- минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;- средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
- максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.
Широта терапевтического действия — диапазон доз, включающий среднюю и максимальную терапевтические дозы. Т.е. это все дозы лекарственного препарата, которыми врач (фельдшер) может пользоваться в своей практике.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (например, антибиотики). Препараты, способные к кумуляции (накоплению в организме), применяют в поддерживающих дозах (например, сердечные гликозиды).
Токсические дозы:
- минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;
- средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;
- максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.
Летальные дозы:
- минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;- средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;- максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
Каждое лекарственное вещество, используемое для изготовления средств для медицинского применения, должно отвечать ряду требований, прописанных в Государственной фармакопее. Государственная фармакопея (ГФ) — сборник официальных документов (фармакопейных статей), находящийся под государственным надзором и имеющий юридическую силу. Требования ГФ обязательны к исполнению для всех организаций государства, занимающихся изготовлением, хранением и применением лекарственных средств. Фармакопея устанавливает нормы качества лекарственного сырья — медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов, включает указания по изготовлению лекарств и проверке их качества, определяет высшие дозы препаратов и устанавливает требования к лекарственному сырью. Фармакопейная статья действует в течение 5 лет, после чего она подлежит обновлению.
Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их международные непатентованные названия (МНН). Они, идентифицируя активную фармацевтическую субстанцию (в настоящее время в мире их насчитывается около 8000), обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами здравоохранения и учеными разных стран, являются общественным достоянием и присваиваются Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия (под которым препараты продаются) получают готовые одно- или многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретной дозе и лекарственной форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя. Например, ЛВ, имеющее МНН бисопролол выпускается фармзаводами под торговыми наименованиями "Конкор", "Нипертен", "Бипрол" и др. Данные торговые наименования бисопролола называются синонимами, то есть синонимы - это все множество торговых наименований лекарственных средств, имеющих идентичный состав. Аналогами называются лекарственные средства с различными активными веществами, но оказывающие на организм одинаковые фармакологические эффекты (например, бисопролол и метопролол).
В России ежегодно утверждается "Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств", куда включены лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. На все лекарственные средства, входящие в данный перечень, устанавливаются предельные цены отпуска из аптечной сети. Перечень регулярно (каждые 2 недели) пересматривается и обновляется.
Источники получения лекарственных веществ.
В настоящее время источниками получения лекарств могут быть:
Продукты химического синтеза. Сейчас большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
Фармакологический скрининг (англ. to screen– просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно потенциально эффективное лекарственное средство.
Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.
Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило, повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.
Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
Случайные находки ("серендипитный" метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола "Три принцессы Серендипи". Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером "серендипитного" получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что Флеминг случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой им в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы.
Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья, являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna).
Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты (эстрогены из мочи жеребцов, фоликулостимулирующий гормон из мочи женщин).
Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий. Человеческий инсулин получают методом генной инженерии.
Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.
Внедряется генная терапия для регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью нуклеотидов.
Этапы создания новых лекарственных средств.
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность.
Изучение лекарственного средства делится на два этапа: доклинический и клинический.
На доклиническом этапе происходит создание субстанции лекарственного вещества и испытание лекарственного препарата на животных с целью определения фармакологического профиля лекарства, определения острой и хронической токсичности, тератогенного (ненаследуемые дефекты в потомстве), мутагенного (наследуемые дефекты в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевая трансформация клетки). Клинические испытания проводятся на добровольцах и делятся на три фазы. Первая фаза проводится на небольшом количестве здоровых людей и служит для определения безопасности препарата. Вторая фаза проводится на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. Третья фаза выполняется на большом числе пациентов (не менее 1000-5000 человек). Определяют степень выраженности терапевтического эффекта, уточняют нежелательные эффекты. При исследовании параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, набирается группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. При этом принимает ли пациент контрольный препарат или новое лекарство может не знать не только сам пациент, но и врач и даже руководитель исследования. Параллельно с началом продаж нового лекарства фармацевтический концерн организует четвертую фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. В целом процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 15 лет.
Правила выписывание рецептов.
В настоящее время на территории России для назначения и выписывания лекарственных препаратов используются следующие формы рецептурных бланков:
№148-1/у-88, №148-1/у-04(л), №148-1/у-06(л), №107-1/у, №107/у-НП.
Рецептурный бланк №148-1/у-88 предназначен для выписывания наркотических и психотропных лекарственных препаратов  списка II  Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации в виде трансдермальных терапевтических систем, психотропных веществ, внесенных в список III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации; иных лекарственных препаратов, подлежащих предметно-количественному учету (за исключением лекарственных препаратов, отпускаемых без рецепта); лекарственных препаратов, обладающих анаболической активностью (в соответствии с основным фармакологическим действием); комбинированные лекарственные препараты, содержащие малые количества кодеина, эфедрина гидрохлорида, псевдоэфедрина гидрохлорида, декстрометорфана гидробромида, фенилпропаноламина, фенобарбитала; лекарственных препаратов индивидуального изготовления, содержащих наркотическое средство или психотропное вещество списка II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.
Рецептурный бланк №148-1/у-04(л) и №148-1/у-06(л) предназначены для выписывания лекарственных препаратов гражданам, имеющим право на бесплатное получение лекарственных препаратов или получение лекарственных препаратов со скидкой.
Рецептурный бланк №107-1/у предназначен для выписывания лекарственных препаратов общего перечня (не находящихся на предметно-количественном учете).
На рецептурном бланке №107-1/у-НП выписываются наркотические средства или психотропные вещества, внесенные в Список II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.
Порядок оформления рецептурных бланков №148-1/у-88, №148-1/у-04(л), №148-1/у-06(л), №107-1/у регламентируется приказом Министерства здравоохранения РФ от 20 декабря 2012 г. N 1175н "Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения".
Порядок оформления бланков  №107/у-НП регламентируется приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 августа 2012 г. N 54н "Об утверждении формы бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также правил оформления".
Перечни веществ, подлежащих предметно-количественному учету утверждены приказом Приказ Министерства здравоохранения РФ от 22 апреля 2014 г. N 183н "Об утверждении перечня лекарственных средств для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету"; списки перечней наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации утверждены Постановлением Правительства РФ от 30 июня 1998 г. N 681 "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации".
 
Лекция 2.
Виды лекарственных форм. Правила выписывания рецептов.
На предыдущей лекции вы узнали, что называется лекарственной формой (удобная для применения форма выпуска лекарственного средства). Лекарственные вещества в чистом виде чаще всего представляют собой порошки и далеко не всегда могут использоваться в таком виде. Для удобства применения из лекарственных веществ готовят лекарственные формы. Из одного лекарственного вещества могут быть изготовлены различные лекарственные формы, каждая из которых имеет свои преимущества при лечении определенного заболевания. Например, лекарственный препарат диклофенак выпускается в виде таблеток, раствора для инъекций, глазных капель, мази, геля, суппозиториев, пластырей.
В зависимости от физического состояния традиционно принято делить все лекарственные формы на твердые, жидкие и мягкие.
К твердым лекарственным формам относятся таблетки, драже, порошки, капсулы, гранулы и др.
Порошок (Рulvis) – это лекарственная форма, состоящая из одного или нескольких сухих веществ в измельченном виде. Порошки могут быть разделены на отдельные приемы (тогда каждый порошок находится в индивидуальной упаковке) или отпускаются общим количеством – неразделенные. Если в состав порошка входит одно вещество, он называется простым; если же он состоит из двух или более веществ, его называют сложным. Порошки предназначены для внутреннего, наружного или инъекционного (после растворения) применения, существуют также порошки для ингаляций. Масса дозированного порошка, изготавливаемого по индивидуальной прописи должна составлять 0,1—1,0. При дозе меньше 0,1 к составу добавляют индифферентные вещества, чаще всего сахар (Saccharum).
Порошки для вдыхания являются разновидностью ингаляционных лекарственных форм, которые выпускаются в специальных упаковочно-дозирующих устройствах или дозировано упаковываются в капсулы. Такие капсулы перед вдохом механически разрушаются самим пациентом в специальном ингаляторе с высвобождением порошка.
Пример выписки простого порошка:
Rp.: Streptocidi 10,0
D.S.: Для присыпки ран утром и вечером.
Пример выписки сложного порошка:
Rp.: Dibasoli 0,02
Sacchari 0,3
M. f. pulv.
D.t.d.N. 12
S.: По 1 порошку внутрь утром, в обед и вечером перед едой.
Таблетка (Tabuletta) – это твердая дозированная лекарственная форма, полученная путем прессования или формования одного или нескольких лекарственных и вспомогательных веществ. Для придания таблетке определенных качеств к лекарственным веществам могут добавляться различные наполнители. Для улучшения потребительских качеств таблетки покрывают оболочками, которые облегчают глотание, скрывают неприятный вкус, что особенно актуально для детей и лиц пожилого возраста. Кроме того оболочки защищают таблетку от воздействия внешней среды и, наоборот, защищают слизистую оболочку рта, пищевода и желудка от повреждающего действия лекарственного вещества. Созданы быстрорастворимые таблетки (солютабы), таблетки пролонгированного действия и с эффектом медленного высвобождения лекарственных веществ, что достигается применением особых оболочек или связующих дополнительных компонентов. Таблетки предназначены для наружного, энтерального и парентерального применения.
Пример выписки таблетированной лекарственной формы:
Rp.: Tramadoli 0,1
D.t.d.N. 20 in tabl.
S.: По 1 таблетке внутрь при болях.
Или
Rp.: Tabl. Tramadoli 0,1
D.t.d.N. 20
S.: По 1 таблетке внутрь при болях.
Драже (Dragee) – округлая твердая дозированная лекарственная форма, полученная путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Такой процесс называется дражированием. Драже предназначены для внутреннего применения. Они проще в производстве, чем таблетки, однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить  точность дозирования лекарственных веществ, добиться их распадаемости в требуемые сроки, быстрого высвобождения лекарственных веществ. Драже не рекомендуются детям. Учитывая все вышеизложенное, данная лекарственная форма является устаревшей.
Пример выписки:
Rp.: Dr. Aminazini 0,025
D.t.d.N. 10
S.: По 1 драже внутрь утром, в обед и вечером.
Капсула (Capsula) - дозированная лекарственная форма, представляющая собой заключенные в оболочку (из желатина, крахмала или иного биополимера) порошкообразные, гранулированные, пастообразные, полужидкие и жидкие лекарственные вещества, предназначенные для энтерального или парентерального применения.
Пример выписки:
Rp.: Caps. Gozerelini 0,0036
D.t.d.N. 1
S.: По 1 капсуле подкожно 1 раз в месяц.
Гранула (Granula) - твердая лекарственная форма в виде однородной частицы (крупинки, зернышка) округлой, цилиндрической или неправильной формы, содержащей смесь лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего применения, размером 0,2-0,3 мм.  Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества.
Пример выписки:
Rp.: Ас. valproici 0,25
D.t.d.N. 60
S.: По 1 саше, растворенному в 1/2 стакана сока, 2 раза в день.
Если гранулы покрыть оболочкой (пленкой), получаются микродраже. Можно получить микродраже с разным временем высвобождения лекарственных веществ, что достигается покрытием разными оболочками, окрашивают в разные цвета. Если затем полученные микродраже или гранулы, не покрытые и покрытые оболочкой с разным временем высвобождения лекарственного вещества, смешать в соответствующем соотношении и этой смесью заполнить твердые желатиновые капсулы, получится лекарственная форма, называемая спансулой. В рецепте такая лекарственная форма будет выписываться как капсула.
Пастилка и карамель (леденцы) (Caramela) – это более крупные по размеру фармакологические средства. Их готовят из загустевшего сахара с патокой, вводя в карамельную массу действующие вещества. Леденцы широко применяют в терапии заболеваний верхних дыхательных путей.
Пленка и пластинка (Membranula et Lamella) являются специальными лекарственными формами, в которых лекарственные вещества помещены на полимерную основу. Как правило, эти препараты размещают на слизистых оболочках, где они медленно растворяются и обеспечивают постепенное всасывание лекарственных веществ. Их терапевтическая особенность заключается в увеличении времени местного фармакологического действия, что уменьшает вероятность развития побочных эффектов.
Карандаш – твердая  лекарственная форма, получаемая путем расплавления лекарственных средств и имеющая форму цилиндров с заостренным с одной стороны концом. Применяют для смазывания кожи и слизистых оболочек в целях получения вяжущего и прижигающего действия, например, карандаш кровоостанавливающий.
К мягким лекарственным формам в зависимости от консистенции, степени вязкости и упругости можно отнести следующие: мазь (Unguentum); крем (Crem); гель (Gel); паста (Pastа); линимент (Linimentum); суппозиторий (Suppositorium); мягкие желатиновые капсулы (Capsula); пластыри (Emplastrum).
Основами для изготовления мягких лекарственных форм являются свиной жир, ланолин, спермацет, желтый воск, растительные масла, вазелин, вазелиновое масло, нефть (нафталанская) рафинированная, синтетические вещества. Основа в зависимости от ее состава может оказывать влияние на биодоступность и терапевтическое действие лекарственного вещества.
Мазь — это мягкая лекарственная форма для местного применения, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Она представляет собой самую оптимальную лекарственную форму, в которой можно сочетать компоненты, различные по химической природе, агрегатным состояниям, назначениям и биологической активности. Это объясняется тем, что в вязкой мазевой основе физико-химические процессы (гидролиз, окисление и др.) протекают значительно медленнее.
Пример выписки:
Rp.: Ung. Diclofenaci 1%-30,0
D.t.d.N. 2
S.: Втирать в область коленных суставов утром и вечером.
Крем — это мягкая лекарственная форма для местного применения, которая представляет собой двух- или многофазные дисперсные системы. Кремы — это мази мягкой консистенции, представляющие собой эмульсии типа масло в воде или вода в масле.
Гель — это мягкая лекарственная форма для местного или внутреннего применения, представляющая собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять функцию стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий. Такие гели могут называться суспензионными гелями и эмульгелями соответственно. Гели являются особым видом мазей, которые обычно готовят на основе полимерных носителей (полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.).
Паста — это мягкая лекарственная форма для местного и внутреннего применения. Она представляют собой суспензию, содержащую значительные количества твердой дисперсной фазы (не менее 25 %), которая равномерно распределена в основе. Если лекарственные вещества, входящие в состав пасты, составляют менее 25 %, то недостающее количество дополняют индифферентными порошками, такими как крахмал, тальк или оксид цинка. Пасты применяются главным образом для лечения пораженных мокнущих участков кожи как противовоспалительное подсушивающее средство, а также в стоматологии. В качестве основ для паст используются основы для мазей, кремов и гелей. В отличие от мазей, пасты содержат большее количество порошкообразных компонентов и поэтому имеют более густую консистенцию, что позволяет им дольше удерживаться на поверхности.
Линимент (или жидкая мазь) — это мягкая лекарственная форма для наружного применения, представляющая собой густую жидкость или студенистую массу, плавящуюся при температуре тела и применяемая путем втирания в кожу. К ним могут быть отнесены мази, кремы, гели и пасты, которые обладают этим свойством.
Суппозиторий — это дозированная мягкая лекарственная форма, которая сохраняется твердой при комнатной температуре и расплавляется или растворяется при температуре тела. Суппозитории применяют для введения в полости тела.
Они могут быть общего и локального действия. Суппозитории местного действия применяют, главным образом, с целью местного воздействия лекарственного вещества на тот или иной воспалительный процесс, для снятия болей и т.д. По месту применения суппозитории делятся на три группы: ректальные, вагинальные и палочки. Ректальные суппозитории вводятся в прямую кишку, вагинальные суппозитории вводятся во влагалище, палочки вводятся в мочеиспускательный канал, шейку матки, слуховой проход, свищевые и раневые ходы.
Пример выписки:
Rp.: Supp. cum Nistatino 500000 ED
D.t.d.N. 50
S.: По 1 свече во влагалище через каждые 5 часов.
Пластырь — это мягкая лекарственная форма для наружного применения, обладающая способностью прилипать к коже. Пластыри оказывают действие на кожу, подкожные ткани и в ряде случаев — общее воздействие на организм. При комнатной температуре пластырная масса по внешнему виду представляет собой плотную однородную смесь, состоящую из медицинского натурального или синтетического каучука, жироподобных веществ, природных масел, наполнителей, антиоксидантов и лекарственных веществ. При температуре тела пластырная масса размягчается и становится липкой.
Пример выписки:
Rp.: Empl. Fentanyli 0,0042
D.t.d.N. 5
S.: По 1 пластырю на плечо каждые 3 суток.
К жидким лекарственным формам относятся растворы, настои, настойки, экстракты, эмульсии, суспензии, микстуры, слизи.
Преимущества жидких лекарственных форм:
- ЛВ в жидких лекарственных формах находятся в растворенном или раздробленном виде, что облегчает и ускоряет всасывание, обуславливает наступление более быстрого эффекта, чем при приеме ЛВ в других формах, например, в твердых;
-  принимать жидкие лекарственные формы для внутреннего употребления удобнее, чем, например, таблетки, которые необходимо проглотить, не разжевывая, и запивать жидкостью.
Недостатки жидких лекарственных форм:
-  большинство жидких лекарственных форм нестойки при хранении, имеют меньший срок хранения по сравнению с другими лекарственными формами, более подвержены воздействию факторов окружающей среды;
-  при длительном хранении препарата в жидкой лекарственных форме возможно изменение концентрации действующих веществ в связи с испарением растворителя;
-  способ дозирования жидких лекарственных форм не совсем точен, т.к. пациент самостоятельно дозирует препарат (каплями, ложками и др.).
Следует считать, что в 1столовой ложке – 15 мл водного раствора, в 1 десертной ложке– 10 мл, в 1 чайной ложке – 5 мл; в 1 мл очищенной воды – 20 капель; в 1 мл водного раствора содержится 20 капель; в 1 мл спиртового раствора - 40 капель.
Раствор (Solutio) – это жидкая лекарственная форма, получаемая путем растворения лекарственного вещества (твердого или жидкого) в какой-либо жидкости (растворителе). В качестве растворителя чаще всего используют очищенную воду, реже – этиловый спирт, глицерин и жидкие масла. В зависимости от применяемого растворителя растворы подразделяют на водные, спиртовые, масляные. По способу назначения растворы подразделяются на растворы для внутреннего применения, растворы для наружного применения и растворы для инъекций.
Растворы для внутреннего применения готовят на очищенной воде, выписывают на 3-4 дня и хранят в холодильнике. Такие растворы отмеряют столовыми, десертными и чайными ложками, градуированными стаканчиками, а также каплями.
К растворам для наружного применения относятся растворы, которые используют в качестве глазных и ушных капель, капель для закапывания в нос, а также растворы для спринцевания, полосканий, примочек и т.п. Капли выписывают в количестве 5-50 мл, растворы для других целей – 50-1000 мл.
Пример выписки:
Rp.: Sol. Natrii bromidi 3% — 200 ml
D. S.: По 10 капель внутрь утром и вечером во время еды.
Или
Rp.: Sol. Ketoroli 0,03/1 ml
D. t. d. N. 10 in amp.
S.: По 1 мл внутримышечно при болях.
Суспензия (Suspensio) — жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсионную систему, в которой относительно крупные твердые частицы ЛВ (дисперсные фазы) находятся во взвешенном состоянии в какой-либо жидкости (дисперсионной среде) — воде, глицерине, жидких маслах. Суспензии являются гетерогенными системами, частицы которых видны под микроскопом. Суспензии назначают для наружного и внутреннего употребления. Некоторые стерильные суспензии можно вводить внутримышечно или в полости тела.
Эмульсия (Emulsum) — жидкая лекарственная форма, представляющая собой двухфазную дисперсную систему, состоящую из взаимно нерастворимых жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или инъекционного применения. Дисперсионной средой в эмульсии служит вода, а дисперсной фазой — нерастворимые в воде жидкости (жирные или эфирные масла, бальзамы и другие вещества).
Галеновые препараты — это извлечения из растительного сырья, полученные с помощью нагревания или растворения соответствующих экстрактов. Новогаленовые препараты получают в результате специальной отработки с высокой степенью очистки лекарственных препаратов, в результате чего они становятся пригодными для инъекционного применения.
Настойка (Tinctura) — жидкая лекарственная форма, представляющая собой спиртовое извлечение из лекарственного растительного сырья, получаемое без нагревания и удаления экстрагента. Настойки представляют собой прозрачные окрашенные жидкости, обладающие вкусом и запахом растений, из которых они приготовлены. Настойки предназначены для внутреннего и наружного применения; настойки подразделяют на простые и сложные (готовятся на одно- и многокомпонентном лекарственном растительном сырье).
Экстракт (Extractum) — лекарственная форма, представляющая собой концентрированное извлечение из лекарственного растительного сырья, предназначенная для внутреннего или наружного применения. Процесс получения экстрактов связан с правильным выбором экстрагентов, в качестве которых используют воду, этанол, органические растворители, растительные и минеральные масла. По консистенции различают жидкие экстракты, густые экстракты, сухие экстракты. Жидкие экстракты представляют собой окрашенные жидкости, густые экстракты представляют собой вязкие массы с содержанием влаги не более 25 %, а сухие экстракты — сыпучие массы с содержанием влаги не более  5 %. Густые и сухие экстракты имеют более высокую концентрацию, — чем жидкие. Жидкие экстракты, подобно настойкам, дозируются в каплях; сухие и густые экстракты – в единицах массы и выписываются в капсулах, порошках, суппозиториях, таблетках.
Настой и отвар (Infusum et Decoctum) – это водные извлечения из лекарственного сырья, отличающиеся режимом экстракции. Настои чаще всего готовят из листьев, цветков, травы, т.е. из мягких частей растений. Измельченное лекарственное сырье помещают в заранее нагретую посуду, заливают определенным количеством очищенной воды комнатной температуры и нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Затем настой охлаждают при комнатной температуре, процеживают и добавляют очищенную воду до предписанного объема жидкости. Отвары готовят из твердых частей растений (корней, корневищ, коры, клубней), соблюдая технологию, аналогичную той, которая используется для приготовления настоев. Сырье нагревают на кипящей водяной бане при частом помешивании в течение 45 мин и фильтруют (в горячем виде). Остаток сырья отжимают. Объем отвара доводят до нужного с помощью очищенной воды. Настои и отвары применяются внутрь и наружно (для примочек, компрессов, полосканий), а также для клизм. Настои и отвары быстро разлагаются, поэтому их выписывают на 3-4 дня и рекомендуют хранить в холодильнике.  
Жидкая лекарственная форма для ректального введения называется лекарственной клизмой. Объем лекарственной клизмы не должен быть очень большим, иначе можно получить слабительный эффект, поэтому на 1 прием берут обычно 50-60 мл. Для уменьшения же послабляющего эффекта клизмы в ее состав вводят слизь. В виде клизм могут применяться растворы, суспензии, эмульсии, настои и отвары. Введение клизмы осуществляется с помощью спринцовки.
Микстура (Mixtura) – жидкая лекарственная форма, представляющая собой смесь различных ЛВ, растворенных в жидкости или находящихся в ней во взвешенном состоянии. В качестве растворителя при изготовлении микстур используют воду очищенную, а иногда настои и отвары. Микстуры могут быть прозрачными, мутными и даже с осадками. Перед употреблением микстуру следует взболтать. Назначают микстуры в основном внутрь, дозируют ложками. Готовят в аптечных условиях, срок хранения 3-4 дня.
Сироп (Sirupus) — густоватая, прозрачная, сладкая жидкость для приема внутрь, представляющая собой раствор лекарственного вещества в концентрированном растворе сахара.
Пример выписки:
Rp.: Sir. Broncholytini — 125,0
D. S.: По 2 чайные ложки внутрь утром, в обед и вечером после еды.
Аэрозоль (Aerosolum) – лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию лекарственных веществ, находящуюся в баллончике под давлением вместе с пропеллентом (газообразующим компонентом, предназначенным для вытеснения содержимого из баллона). Для высвобождения содержимого баллончик содержит клапанно-распылительную систему (дозирующую или недозирующую). Аэрозоли для местного применения имеют недозирующую систему с клапаном непрерывного действия. Применяются они для орошения слизистых оболочек или кожи. Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение содержимого баллона с помощью воздуха, называется "спрей".
Пример выписки:
Rp.: Aer. Saibutamoli 0,0001/1 d-200 d
D. S.: По 1 ингаляционной дозе при приступе бронхиальной астмы.
Лекция №3.
Основы фармакодинамики и фармакокинетики.
От пути введения ЛС во многом зависит скорость наступления, интенсивность и даже характер фармакологического эффекта. Например, магния сульфат, принятый внутрь оказывает слабительное и желчегонное действие, а при внутривенном введении оказывает спазмолитическое, противосудорожное, успокаивающее действие, а в больших дозах - снотворный и наркотический эффект.
Различают энтеральные и парентеральные пути введения ЛС в организм человека.
Энтеральные пути введения (enteros – кишечник) обеспечивают введение лекарственного средства в организм через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. К энтеральным путям введения относят оральный, ректальный, сублингвальный и суббукальный.
Оральное введение (внутрь) – введение лекарства в организм путем проглатывания. При этом лекарство попадает вначале в желудок и кишечник, где в течение 30-40 мин происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг, лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням. Этим путем чаще всего вводят твердые и жидкие лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, растворы и др.).
Преимущества орального введения: метод наиболее физиологичен, удобен и прост, безопасен; не требуется специально обученный персонал для введения; не нужно стерилизовать лекарственные формы
Недостатки: Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток. Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает). На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток. Например, при приеме внутрь разрушается до 90% нитроглицерина. Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ (например, антибиотики аминогликозиды) или разрушаются в нем (например, инсулин). Лекарственное средство может вызвать язвенное поражение ЖКТ (например, кортикостероиды, салицилаты). Этот путь введения неприемлем при отсутствии у пациента сознания (хотя лекарство можно ввести сразу внутрижелудочно через зонд), если у пациента неукротимая рвота или опухоль (стриктура) пищевода, имеются массивные отеки (анасарка, т.к. при этом нарушается процесс всасывания лекарства в кишечнике).
Ректальный путь – введение лекарства через анальное отверстие в ампулу прямой кишки. Этим путем вводят мягкие лекарственные формы (суппозитории, мази) или растворы (при помощи микроклизмы). Всасывание вещества осуществляется в систему геморроидальных вен: верхней, средней и нижней. Из верхней геморроидальной вены вещество попадает в систему воротной вены и проходит через печень, после чего оно поступает в нижнюю полую вену. Из средней и нижней геморроидальных вен лекарство поступает сразу в систему нижней полой вены, минуя печень. Ректальный путь введения часто применяется у детей первых трех лет жизни.
Преимущества ректального введения: Большая часть лекарства избегает метаболизма в печени, сразу поступая в системный кровоток. Можно использовать у пациентов с рвотой, стриктурами пищевода, массивными отеками, нарушением сознания. На лекарство не действуют пищеварительные ферменты.
Недостатки: Психологический фактор: данный путь введения может не нравиться пациенту. Возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки. Ограниченная поверхность абсорбции. Непостоянная скорость всасывания и степень всасывания лекарственного средства. Зависимость абсорбции от наличия фекальных масс в кишке. Требуется специальное обучение пациента технике введения.
Сублингвальное (под язык) и суббукальное (в полость между десной и щекой) введение. Таким способом вводят твердые лекарственные формы (таблетки, порошки), некоторые из жидких форм (растворы) и аэрозоли. При этих способах введения лекарственное средство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам и тканям.
Преимущества метода: На лекарство не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника. Лекарство полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток. Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания лекарства (за счет посасывания или разжевывания таблетки). Действие лекарства можно прервать, если лекарство выплюнуть.
Недостатки: Можно вводить только высоко липофильные вещества, хорошо проникающие через клеточные оболочки: морфин, нитроглицерин, клонидин, нифедипин или вещества с высокой активностью, т.к. площадь абсорбции ограничена. Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.
Парентеральное введение – путь введения лекарственного средства, при котором оно поступает в организм, минуя слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.
Инъекционное введение. При этом пути введения лекарство сразу попадает в системный кровоток, минуя притоки воротной вены и печень. К инъекционному введению относят все способы, при которых повреждается целостность покровных тканей. При данных путях введения фармакологический эффект наиболее выражен. Они осуществляются при помощи шприца и иглы. Основное требование к данному пути введения – обеспечение стерильности лекарственного средства и асептического выполнения инъекции, т.к. всегда существует вероятность инфицирования.
1) Внутривенное введение. При этом способе введения игла шприца прокалывает кожу, гиподерму, стенку вены и лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены). Лекарство может вводиться струйно медленно или быстро (болюсом), а также капельным способом. Таким образом вводят жидкие лекарственные формы, которые являются истинными растворами или лиофилизированные порошки (предварительно растворив их).
Преимущества внутривенного введения: Непосредственное введение лекарства в кровь и практически мгновенное развитие эффекта. Высокая точность дозирования. Можно вводить вещества, которые обладают раздражающим действием или являются гипертоническими растворами (в количестве не более 20-40 мл). Можно вводить вещества, которые разрушаются в ЖКТ.
Недостатки: Невозможно вводить масляные растворы, эмульсии и суспензии, если они не прошли специальной обработки. Очень сложная техника манипуляции, которая требует специально обученного персонала. Возможно инфицирование и воздушная эмболия при неправильной технике.
2) Внутримышечное введение. Данным путем вводят все виды жидких лекарственных форм и растворы порошков. Иглой шприца прокалывают кожу, гиподерму, фасцию мышцы и затем ее толщу, куда и впрыскивают лекарство. Абсорбция лекарства происходит в систему полых вен. Эффект развивается через 10-15 мин. Объем вводимого раствора не должен превышать 10 мл. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении (однако, могут быть исключения из этого правила – например, диазепам при внутримышечном введении всасывается менее полно, чем при введении внутрь).
Преимущества внутримышечного введения: Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев. Сохраняется высокая точность дозирования. Можно вводить раздражающие вещества, т.к. ткани мышц не содержат много рецепторов. Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.
Недостатки: Требуется специально обученный персонал для выполнения инъекции. Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков при выполнении инъекции. Невозможно удалить депо-препарат, если требуется прекращение лечения.
3) Подкожное введение. Данным путем вводят жидкие лекарственные формы любого вида и растворимые порошки. Игла шприца прокалывает кожу и входит в гиподерму, лекарственное вещество после введения всасывается сразу в систему полых вен. Эффект развивается через 15-20 мин. Объем раствора не должен превышать 1-2 мл.
Преимущества подкожного введения: Эффект сохраняется дольше, чем при внутривенном или внутримышечном введении этого же лекарства. Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.
Недостатки: Всасывание происходит достаточно медленно из-за низкой скорости кровотока. Если периферическое кровообращение нарушено, то эффект может не развиться вообще. Нельзя вводить вещества, которые обладают раздражающим действием и сильные сосудосуживающие средства, т.к. они могут вызывать некроз. Требуется специальное обучение пациента или помощь персонала.
5) Внутриартериальное введение. Используется в случаях заболевания некоторых органов (печени, сосудов конечности), создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе. Преимущества и недостатки такие же как и у внутривенного введения.
6) Внутриполостное (внутриорганное, интратекальное) введение применяется при необходимости доставить ЛС непосредственно в сустав, спинномозговой канал, плевральную полость и т.д. или в патологический очаг в тканях. Данное введение занимает промежуточное положение между парентеральным введением и местным применением. Так, например, ЛС, введенное в полость сустава или интратекально, в кровь практически не всасывается, а следовательно не оказывает системного действия на организм.
Преимущества: ЛВ поступает непосредственно в очаг поражения, создавая в нем высокую концентрацию.
Недостатки: чрезвычайно сложная техника манипуляции и связанные с этим риски повреждения органов, можно вводить только истинные растворы (при интратекальном введении).
Интраназальное введение - введение лекарственного средства через слизистую оболочку носовой полости. Таким путем вводят препараты в виде капель или спреев. Чаще всего это гормоны (например, кальцитонин), иммуномодуляторы (например, интерферон) и средства, воздействующие на структуры головного мозга (например, "Семакс").
Преимущества: Легкость и простота, быстрое наступление фармакологического эффекта, высокая биодоступность, отсутствие первичного метаболизма в печени.
Недостатки: Сложно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови, можно применять только высоколипофильные препараты, возможно развитие местных реакций на слизистой носа.
Ингаляционное введение – введение лекарственного вещества путем вдыхания его паров или мельчайших частиц. Данным путем вводят газы (закись азота), летучие жидкости, аэрозоли и порошки. Глубина введения аэрозолей зависит от величины частиц. Частицы диаметром более 60 мкм оседают в глотке и проглатываются в желудок. Частицы диаметром 40-20 мкм проникают в бронхиолы, а частицы диаметром 1 мкм достигают альвеол. Лекарство проходит через стенку альвеолы и бронхов и попадает в капилляр, затем с током крови поступает в левые отделы сердца и, по артериальным сосудам, доставляется к органам мишеням.
Преимущества ингаляционного введения: Быстрое развитие эффекта в связи с хорошим кровоснабжением и большой поверхностью абсорбции (150-200 квадратных метров). В случае заболевания дыхательных путей лекарство доставляется непосредственно в очаг поражения и можно уменьшить вводимую дозу лекарства и, следовательно, вероятность развития нежелательных эффектов.
Недостатки: Необходимо использовать специальные ингаляторы для введения лекарственного вещества. Требуется обучение пациента синхронизации дыхания и ингаляции лекарства. Нельзя вводить лекарства, оказывающие раздражающее действие или вызывающие бронхоспазм.
Трансдермальное введение – аппликация на кожу лекарственного вещества для обеспечения его системного действия. Используют специальные мази, кремы или TTС (трансдермальные терапевтические системы – пластыри).
Преимущества трандермального введения: Можно обеспечить длительное и равномерное поддержание концентрации лекарственного вещества в организме за счет его медленной абсорбции. Лекарственное вещество всасывается через кожу в систему нижней или верхней полой вены, минуя печень и не подвергаясь в ней первичному метаболизму.
Недостатки: Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы). Можно вводить только высоко липофильные вещества.
Электрофорез и ионофорез основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помощью гальванического тока.
Местное нанесение. При местном воздействии препарат не попадает в кровь и свой эффект оказывает только в месте нанесения. Включает аппликацию лекарства на кожу, слизистые оболочки глаз (конъюнктиву), носа, гортани, влагалища с целью обеспечения высокой концентрации лекарства в месте нанесения, как правило, без системного действия.
Основы фармакокинетики.
Изучение фармакокинетики (всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и экскреция лекарственного вещества) стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику высокочувствительных методов определения концентрации лекарственных средств в биологических средах. На основании данных о фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения ЛС.
Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток и попадание их в кровь. В кишечнике — это один слой эпителия, при всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды транспорта через мембраны: пассивную диффузию, облегченную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз. Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии. Таким путем проникают липофильные вещества, легко растворяющиеся в липидах клеточных мембран.
Облегченная диффузия также происходит по градиенту концентрации ЛС, но уже с участием специальных белков-переносчиков, которые транспортируют ЛС с одной стороны клеточной мембраны на другую. Этот транспорт тоже не требует энергетических затрат со стороны клетки.
Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии и при участии белков-переносчиков. С помощью активного транспорта происходит всасывание ЛС в кишечнике и выведение их через почки.
С помощью пиноцитоза через мембрану проникают очень крупные молекулы или их агрегаты. Происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли (пузырька), которая мигрирует к противоположной стороне мембраны.
Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных средств, поступающая в кровь и выражающаяся в процентах. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше.
После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в организме. При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.
Большинство препаратов распределяются в организме неравномерно (например, йод накапливается в щитовидной железе, средства для наркоза - в структурах головного мозга).
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры. Гистогематические барьеры являются биологическими структурами, расположенными между кровью и тканевой жидкостью и предназначены для обеспечения постоянства состава и физико-химических свойств тканевой жидкости.
Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови. При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции ЛС и усилением фармакологического эффекта.
Элиминация (лат. elimino, eliminatum — выносить за порог, удалять) — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Биотрансформация — это комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Выделяют два типа метаболизма: несинтетический и синтетический. Несинтетические реакции — это окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глицином, сульфатами, глюкуроновой кислотой и др.). В организме с одним и тем же веществом может одновременно происходить несколько описанных реакций.
Способность организма метаболизировать ЛВ может изменяться при патологии печени, под влиянием других ЛВ, курения, алкоголя и др. Например, фенобарбитал и алкоголь, повышая количество ферментов печени, способствуют более быстрой трансформации других ЛВ.
Под экскрецией понимают различные пути выделения ЛВ и их метаболитов из организма с калом и мочой, выдыхаемым воздухом, потовыми, слезными и молочными железами. Основным путем выведения ЛС из организма являются почки. Поэтому заболевание почек может привести к задержке лекарств в организме и вызвать более сильный и длительный эффект, вплоть до развития отравления.
Основы фармакодинамики.
В основе действия большинства лекарственных средств лежитпроцесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением скорости или интенсивности протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки. Например, наркозные средства, изменяя свойства мембран нейронов, разобщают синаптические связи между ними.
Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток. Наиболее простой пример в этом случае - нейтрализация соляной кислоты желудка с помощью антацидов.
Действие на специфические рецепторы основано, прежде всего, на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора.
Рецепторы могут находиться на поверхности клеточной мембраны или внутри клетки. Мембранные рецепторы предназначены для управления ионными каналами (открывают или закрывают путь внутрь клетки для определенных ионов) или ферментными системами (передают сигнал с поверхности клетки внутрь, в результате чего активируются или угнетаются определенные ферментные системы). Рецепторы, находящиеся внутри клеток, необходимы для активации синтеза определенных белков. Через такие рецепторы свое действие оказывают, например, глюкокортикоиды.
Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов. Например, ингибиторы фосфодиэстеразы, фермента, повышающего концентрацию ионов кальция внутри клеток, способствуют снижению концентрации кальция в цитозоле клетки и расслаблению гладких мышц внутренних органов или сосудов.
Виды действия лекарственных средств на организм.
По локализации фармакологических эффектов действие лекарственных средств делится на местное и резорбтивное.
Местное действие — эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов).
Резорбтивное действие (лат. resorbeo — поглощаю) — эффекты лекарственных средств после всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков).
По механизму возникновения эффектов действие лекарственных средств делится на прямое и косвенное.
Прямое (первичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов в результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, блокируя Na-К-АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).
Косвенное (вторичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения → улучшают кровоток в почках → повышают фильтрацию и образование мочи).
Частным случаем косвенного действия является рефлекторное — изменение функций органов за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Например, слабительные средства раздражают хеморецепторы кишечника → возникает поток импульсов к центрам блуждающих нервов → усиливаются парасимпатические влияния на кишечник → увеличивается моторика и перистальтика.
По степени связи с субстратом, на который оказывается влияние, действие лекарственных средств делится на обратимое и необратимое.
Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.
Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих высокой токсичностью и применяемых местно.
По степени выраженности и клиническому проявлению эффектов действие лекарственных средств делится на главное и побочное.
Главное действие — терапевтические эффекты лекарственных средств.
Побочное действие — дополнительные, нежелательные эффекты, т.е. любые эффекты лекарственных средств, которые не будут относиться к терапевтическим.
Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное действие адреналина — расширение бронхов, при гипогликемической коме — усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.
По специфичности действия на отдельные органы, ткани, системы и рецепторы действие лекарственных средств делится на избирательное (селективное) и неизбирательное.
Избирательное действие — влияние лекарственных средств на функции только определенных органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с циторецепторами, в меньшей степени — избирательным накоплением в органах и тканях. Например, ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 — 2 раза более высокую, чем в крови; йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.
Функциональные изменения, вызываемые лекарственными веществами в организме.
Возбуждение — повышение функции выше нормы (стимулирование сокращения миометрия под влиянием окситоцина).
Успокоение — возврат возбужденной функции к норме (снижение температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке).
Угнетение — снижение функции ниже нормы (утрата сознания, подавление рефлексов и снижение тонуса скелетных мышц при наркозе).
Тонизирование — возврат угнетенной функции к норме (улучшение деятельности дыхательного и сосудодвигательного центров при дыхательной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием аналептиков).
Паралич — прекращение функции (обратимое устранение болевой чувствительности при действии сильных местных анестетиков).
Эффекты при повторном приеме лекарственных средств.
Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Форма привыкания, развивающаяся быстро (в пределах нескольких часов) называется тахифилаксия.
Пристрастие (зависимость) характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо, phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта.
Синдром отдачи (синдром рикошета) обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни. Например, усиление секреции соляной кислоты железами желудка после длительного приема и резкой отмене антацидных ЛС.
Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств. Например, длительный прием гормональных препаратов приводит к атрофии желез, и при отмене данных ЛС будет наблюдаться их (желез) недостаточность.
Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.
Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на повторный прием лекарственного средства.
При одновременном назначении нескольких ЛС лечащий врач получает возможность целенаправленно изменять характер и выраженность основных и побочных эффектов. Это становится возможным благодаря фармакодинамическому и фармакокинетическому взаимодействию ЛС.
Фармакодинамическое взаимодействие возникает на этапе развития фармакологического эффекта. Взаимодействие такого типа можно наблюдать между препаратами оной или нескольких фармакологических групп.
При взаимодействии двух и более однонаправленно действующих ЛВ наблюдается усиление фармакологического эффекта. Такой тип взаимодействия ЛВ называется синергизмом. При этом, если оба препарата действуют на один субстрат, то говорят о прямом синергизме, а при различной локализации действия - о косвенном. Выделяют потенцированный синергизм, когда общее действие лекарственных средств значительно превышает сумму этих эффектов по отдельности (сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении артериальной гипертензии), и суммированный синергизм, проявляющийся арифметической суммой эффектов каждого из компонентов (кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности).
Если лекарственные средства, применяемые одновременно, вызывают противоположные эффекты, то такой тип фармакодинамического взаимодействия называется антагонизмом. Антагонизм используется для уменьшения эффектов при передозировке ЛС, при отравлениях в качестве специфической антидотной терапии. По аналогии с синергизмом выделяют прямой и косвенный антагонизм.
При синергоантагонизме лекарственные средства в отношении одних эффектов действуют однонаправленно, а в отношении других проявляют противоположное действие.
Фармакокинетическое взаимодействие возникает, если под влиянием одного ЛВ изменяется характер всасывания, распределения, метаболизм и выведение из организма другого ЛВ. Некоторые ЛВ способны изменять двигательную активность, кислотность и ферментативную активность содержимого желудочно-кишечного тракта. Такие препараты будут изменять скорость всасывания, биодоступность, а следовательно, и выраженность эффектов других ЛВ, применяемых внутрь.
Попадая в кровь, ЛВ связываются с белками крови, а степень сродства с белками влияет на объем распределения лекарств, а значит, влияет и на степень выраженности эффекта. Т.к. ЛВ оказывает терапевтический эффект только в свободном, несвязанном состоянии, то препараты, обладающие высоким сродством с белками плазмы крови, могут вытеснять из этой связи другие вещества, усиливая, таким образом, их фармакологический эффект.
Взаимодействие ЛВ в процессе биотрансформации осуществляется под действием ферментов печени. Некоторые ЛС способны повышать (снижать) активность данных ферментов, что приводит к усилению (замедлению) метаболизма других совместно принятых ЛВ и снижению (усилению) их терапевтического эффекта.
Экскреция многих лекарств осуществляется через почки, а в этом случае ведущее значение имеет рН мочи. Влияя на этот показатель (подкисляя или защелачивая мочу), можно добиться ускорения или замедления экскреции ЛВ из организма. Так, при кислой реакции мочи улучшается выделение щелочных соединений (например, алкалоидов) и затрудняется выделение лекарств кислого характера (например, барбитуратов, сульфаниламидов).
Лекция № 4.
Антисептические и дезинфицирующие средства.
Деление антиинфекционных средств на антисептические и дезинфицирующие довольно условно, т. к. одни и те же вещества могут быть отнесены и в ту и в другую группу. Дезинфицирующие средства предназначены для уничтожения патогенных микроорганизмов во внешней среде и используются для обеззараживания помещений, одежды больного, предметов ухода, выделений, медицинского инструментария. Антисептики используются для уничтожения возбудителей на поверхности тела человека (кожа, слизистые оболочки, раневые поверхности). Таким образом, отличие между антисептиками и дезинфектантами - в цели их применения. Для дезинфекции используются средства в более высокой концентрации, чем для антисептики и асептики (предупреждения попадания микроорганизмов в рану). Все антисептики при воздействии на возбудителей инфекционных заболеваний вызывают денатурацию (нарушение нормальной структуры) белков, в результате чего они (белки) теряют способность выполнять свои функции (строительная, сократительная, ферментативная и др.), что приводит к гибели микроорганизма.
Требования к антисептикам и дезинфицирующим средствам:
1.Высокая активность в отношении всех возбудителей (инфекционных, вирусных, паразитарных).
2. Широкий спектр действия (они должны уничтожать как можно большее количество видов возбудителей).
3. Малый латентный период (они должны действовать быстро).
4. Невысокая токсичность для людей и животных.
5. Химическая стойкость и доступность по цене.
6. Отсутствие местного отрицательного действия на ткани организма.
7. Они не должны повреждать обрабатываемые предметы.
8. Отсутствие неприятного запаха и красящих свойств. 
Классификация антисептических и дезинфицирующих средств. 
1) Галогенсодержащие соединения (хлорная известь, хлорамин Б, хлоргексидин, йода раствор спиртовой, йодинол, йодоформ, йокс, раствор Люголя)
2) Окислители (калия перманганат, перекись водорода)
3) Кислоты и щелочи (кислота борная, кислота салициловая, натрия тетраборат, аммиак)
4) Альдегиды и спирты (формалин, гексаметилентетрамин, спирт этиловый, лизоформ)
5) Красители (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, этаркридин)
6) Соединения тяжелых металлов (серебра нитрат, протаргол, колларгол, меди сульфат. цинка сульфат, ксероформ)
7) Детергенты или катионные мыла (церигель, мирамистин, мыло зеленое)
8) Фенол и его препараты (карболовая кислота кристаллическая, резорцин, фенилсалицилат)
9) Нитрофураны (фурацилин)
10) Продукты природного происхождения (ихтиол, озокерит, хлорофиллипт, поливинокс)
Галогенсодержащие соединения.
Данная группа средств наиболее широко применяется в качества антисептических средств, т.к. хлор и йод в свободном состоянии обладают выраженной бактерицидной активностью (губительным действием на мкроорганизмы).
Атомарный хлор губительно действует на бактерии, простейшие и вирусы. Устойчивы к нему кислотоустойчивые формы бактерий (туберкулезная палочка). Газообразный хлор используют для обеззараживания воды. Наиболее активны соединения хлора в нейтральных и кислых растворах.
Хлорная известь содержит не менее 32% свободного хлора. Оказывает дезинфицирующее и дезодорирующее действие. Применяется для глубокой дезинфекции выгребных ям, испражнений, помещений, нательного и постельного белья, выделений инфекционных больных (гной, мокрота, моча, фекалии).
Хлорамин Б содержит 25-29% активного хлора.  Применяется для промывания глаз, дезинфекции рук, спринцеваний (0,25-0,5 % раствор), обработки гнойных ран, ожогов, гнойничковых заболеваний кожи (0,5-2% раствор), дезинфекции помещений, предметов ухода за больными и неметаллических инструментов, выделений больных (1-5% раствор). Имеет дезодорирующие свойства.
Хлоргексидина биглюконат - эффективное антисептическое средство. Применяется для обработки операционного поля и рук хирурга (0,5% спиртовой раствор); для промывания ран, трофических язв, лечения ожогов, профилактики венерических заболеваний (0,5-1% водный раствор); в виде таблеток для рассасывания - при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и горла; 0,2% раствор тормозит образование зубного налета и эффективен при лечении гингивита; для спринцеваний в гинекологической практике (0,05 % водный раствор); для промывания мочевого пузыря (0,02% водный раствор). Не применяется одновременно с препаратами йода из-за высокой вероятности развития острого воспаления в месте применения. 
Йод обладает антисептическими и дезодорирующими свойствами. Применяется для обработки предметов ухода за больными, неметаллического инструментария, а также для обработки инфицированных ран.
5% раствор йода спиртовой используют для обработки операционного поля и рук хирурга перед операционным вмешательством, а также краев ран. Йод обладает местным раздражающим действием и может всасываться в кровь и оказывать резорбтивное действие. Из-за опасности ожога нельзя обрабатывать 5%спиртовым раствором йода слизистые оболочки, кожу лица и шеи, подмышечных впадин, промежности, наружных половых органов новорожденных и кожу детей первых лет жизни.
Раствор Люголя - препарат, содержащий йод (1 часть йода, 2 части калия йодида и 17 частей воды). Применяют как антисептик для смазывания слизистой оболочки глотки и гортани. Йод в виде спиртового раствора и раствора Люголя обладает высокой антисептической активностью по отношению к стрептококкам, стафилококкам, микобактериям туберкулеза и возбудителя сибирской язвы.
Йодинол - жидкость темно-синего цвета с запахом йода. Основным действующим веществом является молекулярный йод. Используют для наружного применения при тонзиллите, гнойном отите, ожогах, трофических и варикозных язвах.
Йоддицерин, благодаря широкому спектру противомикробного действия, применяют для лечения гнойных ран, мастита, гайморита, инфекционных язв, ангины, тонзиллита, пульпита, отита, пиодермии, эрозии слизистых оболочек, кандидоза, воспалительных заболеваний половых органов. Применяется местно в виде тампонов, турундул, салфеток, орошения, промывания  и т.д. Йоддицерин - комбинированное средство, содержащее йод, димексид и глицерин, он не вызывает жжения, не повреждает ткани, хорошо проникает через кожу и обезвреживает грибы, патогенные микроорганизмы, клещи и вирусы. По активности превышает все препараты йода.
Йодоформ (трийодметан) - органическое соединение, способное высвобождать активный йод. Оказывает противомикробное действие. Используют для наружного применения в форме присыпок, мази и пасты для лечения инфицированных ран, язв.
Окислители.
К окислителям относятся водорода пероксид и калия перманганат, которые проявляют антисептическое и дезодорирующее действие. К действию окислителей чувствительны анаэробные микроорганизмы (возбудители столбняка, газовой гангрены, ботулизма), грамположительные и грамотрицательные бактерии, некоторые спирохеты.
Раствор водорода пероксида - бесцветная прозрачная жидкость без запаха, содержащий 3% водорода пероксида. Быстро разрушается под действием света, при нагревании, при соприкосновении с основами, органическими соединениями и металлами, выделяя кислород, который имеет незначительную противомикробную активностью, но при этом, благодаря образованию пены, происходит механическое очищение ран, язв, полостей от гноя, слизи, сгустков крови, микроорганизмов. Также проявляет способность останавливать капиллярное кровотечение (способствует превращению фибриногена в фибрин). Применяют этот раствор как антисептическое и дезодорирующее средство для промываний и полосканий при стоматите, гингивите, ангине, для обработки и лечения гнойных ран, остановки носового кровотечения. Для стерилизации медицинских инструментов используют 6% раствор водорода пероксида. Раствор перекиси водорода не применяют для промывания полостей.
Калия перманганат обладает способностью в присутствии органических веществ выделять атомарный кислород, который обеспечивает противомикробный и дезодорирующий эффект. Местное действие на кожу и слизистые оболочки зависит от концентрации используемого раствора: при низких концентрациях проявляет вяжущее действие, а при высоких - раздражающее и прижигающее. Применяют раствор перманганата калия для полосканий (0,01- 0,1%), спринцеваний, промывания ран (0,1-0,5%), желудка  (0,02-0,1%) при отравлении морфином и другими ядами. Как антисептические и вяжущие средства применяют при ожогах  (2-5%).
Кислоты и основания.
Слабые кислоты оказывают обратимый вяжущий эффект (образуют в поверхностных слоях гели). Сильные кислоты глубоко денатурируют белки, оказывают прижигающее действие, дегидратируют ткани (некроз сухой – коагуляционный).
Слабые щелочи размягчают эпидермис, растворяют слизь, уменьшают ее вязкость. Сильные щелочи вызывают некроз тканей с их разжижением (колликвационный некроз), глубоко проникают в ткани (глубокие ожоги).
К этой группе антисептиков относят кислоту борную и раствор аммиака, натрия тетраборат (бура).
Кислота борная - белый порошок, растворимый в воде и спирте. Из-за наличия побочных эффектов используется ограниченно: назначают водные растворы для промываний при конъюнктивите, дерматите, а спиртовые растворы - при отите, пиодермии, экземе. Нельзя использовать в период кормления грудью для обработки молочных желез, поскольку борная кислота является протоплазматический ядом.
Раствор аммиака в воде 10% (нашатырный спирт) - прозрачная летучая жидкость с острым запахом. Растворяется в воде и спирта. Производит раздражающее и рефлекторное действие (возбуждает дыхательный центр), а также хорошо очищает кожу и оказывает противомикробное действие. В хирургической практике используется для мытья рук. Противопоказан при дерматитах, экземе и других кожных заболеваниях.
Натрия тетраборат (бура) оказывает противомикробное и противовоспалительное действие. Назначают взрослым в виде раствора для полоскания полости рта при ангине, фарингите, тонзиллите, а также в гинекологии для лечения вагинита.
Альдегиды и спирты.
Формальдегид – используется в виде 40% раствора (формалин). Действует на бактерии, грибы, вирусы. Коагулирует белки, оказывает мощное антимикробное действие. Обладает дубящим действием, отнимает воду из поверхностных слоев тканей. Используется для обработки рук, дезинфекции инструментов, при повышенной потливости (0,5–1% раствор), для консервирования тканей, гистологических препаратов, пары формалина – для дезинфекции одежды.
Спирты используют как самостоятельно, так и в качестве растворителей, усиливающих активность других дезинфицирующих средств. Спирты обладают бактерицидным и вирулицидным свойствами. Для дезинфекции наиболее широко применяют этиловый и изопропиловый спирты в концентрации 60–90% (по объему). Спирт этиловый 70-95% денатурирует белки и оказывает бактерицидное действие.
Бактерицидная активность начинает с 20% водного раствора этилового спирта и повышается при увеличении его концентрации. На споровые формы не влияет. В концентрации 70% применяют для обработки рук хирурга и кожи пациента. В этой концентрации спирт этиловый оказывает на кожу более глубокое антисептическое действие (проникает в протоки сальных и потовых желез). По противомикробной силе 70 % приравнивается к 3% раствору фенола. В концентрациях 90-95% применяют для дезинфекции – обеззараживания хирургических инструментов.
Красители.
Влияют главным образом на грамположительную флору.
Бриллиантовый зеленый - наиболее активный краситель, применяют в виде 1-2% водных или спиртовых растворов для смазывания кожи при пиодермии и краев век при блефарите (воспалении век).
Метиленовый синий, как антисептик, уступает другим красителям. Используется при циститах, уретритах (0,02% водный раствор), язвенном стоматите (0,5-1% водный раствор), при пиодермии, ожогах (1-3% спиртовой раствор). Используется для исследования функциональных способностей почек. Интересен в токсикологическом плане – обладает мощными окислительно-восстановительными свойствами и используется как антидот при отравлении цианидами, нитритами, окисью углерода, сероводородом (внутривенно 1% водный раствор).
Этакридин (риванол)  окрашен в желтый цвет. Активность у него достаточно высокая, но действие развивается медленно. Применяют его наружно и для промывания инфицированных полостей (плевры, брюшины), мочевого пузыря, матки. Используют в растворах 0,05-0,1% для лечения ран, промывания полостей при гнойных процессах. Для лечения кожных заболеваний применяют 1% мазь или 5-10% пасту. Основным недостатком является торможение процессов регенерации тканей.
Соли тяжелых металлов.
Препараты этой группы оказывают как противомикробное, так и местное действие на ткани. Местное действие солей тяжелых металлов зависит от концентрации - вяжущее, раздражающее и прижигающее. Вяжущее действие связано со способностью ионов металлов образовывать альбуминаты (соединения с белками тканей). При повышении концентрации растворов соли металлов оказывают раздражающее и прижигающее действие. В высоких концентрациях растворы солей тяжелых металлов оказывают бактерицидный эффект, в низких - бактериостатический (нарушается рост и размножение микробной клетки).
Серебра нитрат (ляпис) в невысоких концентрациях оказывает вяжущее и противовоспалительное действие, в высоких - прижигающее. Используют для наружного применения при эрозиях, трещинах, язвах, избыточных грануляциях, для обработки слизистых оболочек гортани, влагалища, мочеиспускательного канала, а также при остром конъюнктивите (наружно – 2-10% раствор, 1-2% мазь, для смазывания слизистых оболочек – 0,25-2% раствор).
Протаргол оказывает вяжущее, антисептическое и противовоспалительное действие. Применяют для смазывания слизистых оболочек верхних дыхательных путей, промывания мочевых путей и мочевого пузыря, в офтальмологии - при конъюнктивите, бленнорее (гнойном поражении глаз).
Сульфаты меди и цинка широко используют при конъюнктивитах как антисептическое и вяжущее средство. Применяют также для спринцеваний при уретрите и вагините. Оксид цинка широко применяется в форме присыпок, мазей и паст, используемых для лечения различных кожных заболеваний (обладает вяжущим, подсушивающим и антисептическим действием).
Детергенты.
Детергенты  или катионные мыла, обладают моющими и антисептическими свойствами. Они влияют на многие бактерии и грибы. Бактерицидное действие детергентов обусловлено нарушением структуры клеточной мембраны, денатурацией белков и ингибированием ферментов. Применяют детергенты для обработки рук хирурга, стерилизации инструментов, аппаратуры. В обычных концентрациях раздражения тканей они не вызывают.
Детергенты нельзя сочетать с анионными мылами (бытовыми), так как при этом их противомикробная активность падает. Действие детергентов снижается также в присутствии органических веществ.
Мирамистин оказывает противовирусное, бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, грибов. Снижает резистентность бактерий и грибов к антибиотикам. Мирамистин обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам. Эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов. Активизирует процессы регенерации. Стимулирует защитные реакции в месте применения, за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов, потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы. Не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию. Не обладает местно-раздражающим действием и аллергизирующими свойствами. Применяется в виде 0,01% раствора в качестве антисептика в стоматологической практике, для лечения инфицированных ран, ожогов, при инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, мочеполовой системы.
Антисептики ароматического ряда.
Фенол (карболовая кислота) – старейший антисептик, эталон для оценки антисептической активности других препаратов (феноловый коэффициент - соотношение концентраций фенола и испытуемого антисептика, в которых вещества оказывают одинаковый противомикробный эффект). Фенол в малых дозах оказывает бактериостатическое, в больших - бактерицидное действие. Он вызывает глубокую денатурацию белка цитоплазмы микробной клетки. Действует в основном на вегетативные формы бактерий, грибов и мало – на споры. При взаимодействии с белками он не образует прочной связи и может прореагировать с несколькими молекулами белка, т.е. присутствие белков не снижает антисептическую активность фенола, поэтому его рационально использовать для обработки выделений больного. Используется в виде 3-5% растворов для дезинфекции белья, предметов ухода, инструментов. Обладает выраженным раздражающим действием. Возможно отравление при всасывании через кожу, слизистые оболочки и раневые поверхности: вызывает интоксикацию (кратковременное возбуждение ЦНС, угнетение дыхания и сердечной деятельности, снижение температуры тела, поражение паренхиматозных органов).
Резорцин менее токсичен, чем фенол, однако уступает ему по силе противомикробного действия. Его применяют наружно при заболеваниях кожи в виде 5-20% мазей и 2-5% растворов.
Нитрофураны.
В качестве антисептика используют "Фурацилин", эффективный в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангрены) и простейших (трихомонады, лямблии). Водный раствор "Фурацилина" 0,02% (1:5000) используют для полоскания рта и горла при стоматитах, ангинах, для промывания гнойных ран. В присутствии гноя не теряет эффективности. Применяется для наружной обработки ран, кожи, слизистых оболочек, промывания серозных и суставных полостей, отитах, конъюнктивитах и др. заболевания глаз и внутрь для лечения бактериальной дизентерии.
Продукты природного происхождения.
Березовый деготь содержит фенол и его производные. Оказывает антисептическое, инсектицидное, в низких концентрациях кератопластическое (восстанавливает роговой слой эпидермиса), в высоких - кератолитическое (размягчает и растворяет роговой слой эпидермиса) действие. Применяют в виде 10-30% мази или линимента для лечения ряда кожных заболеваний и чесотки.
Ихтиол содержит около 10% органически связанной серы. Обладает противовоспалительным, местноанестезирующим и антисептическим свойствами. Применяется наружно при заболеваниях кожи (ожоги, экзема, рожистое воспаление), при невралгиях и артритах в виде 10-20% мази или 10-30% водно-спиртовых примочек и втираний.
Лекция № 5.
Химиотерапия. Антибиотикотерапия.
Возбудителями инфекционных заболеваний могут быть бактерии, вирусы, грибы, простейшие, паразиты или их токсины. Сегодня найдены способы борьбы с такими особо опасными инфекциями как оспа, чума, холера, уносившими в былые времена больше жизней, чем самые кровопролитные войны. Однако лечение инфекционных заболеваний и сегодня остается одной из глобальных проблем медицины.
Существует ряд основных принципов лечения инфекционных болезней:
Непосредственное воздействие на инфекционное начало (этиотропная терапия).
Обезвреживание токсинов возбудителей инфекционных заболеваний.
Воздействие на отдельные звенья патогенеза развившегося заболевания (патогенетическая терапия).
Повышение реактивности (сопротивляемости) макроорганизма.
Воздействие на симптомы заболеваний (симптоматическая терапия).
Антибиотики.
Важнейшим событием в истории борьбы с инфекционными заболеваниями, наряду с открытием вакцинации, стало появление антибиотиков. Оказалось, что вещества, продуцируемые некоторыми грибами и бактериями, могут воздействовать на другие формы микроорганизмов, подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект). Таким образом, антибиотики – это вещества биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики существенно отличаются по спектру антимикробного действия (активность в отношении определенных видов возбудителей). Следует отметить, что нерациональное применение антибактериальных средств широкого спектра действия влечет за собой гибель значительной части нормальных симбионтов, чувствительных к препарату и бурное размножение резистентной к нему флоры, что приводит к развитию дисбактериоза (качественное и количественное изменение видового состава микрофлоры кожных покровов и слизистых оболочек, органов желудочно-кишечного тракта и малого таза). Наиболее распространен дисбактериоз кишечника, при котором нарушается анатагонистическая активность нормальной микрофлоры в отношении патогенных и гнилостных микроорганизмов, подавляется витаминообразующая и ферментативная функции, что способствует снижению резистентности макроорганизма. Распространен также кандидомикозный дисбактериоз кожи и слизистых оболочек. Во избежание его развития антибиотики широкого спектра действия комбинируют с противогрибковыми препаратами.
Сегодня арсенал антибиотиков включает сотни препаратов различного происхождения, механизмов действия и применения. Существуют антибиотики не только с антибактериальным действием, но и с противогрибковой и противоопухолевой активностью. Необходимость постоянной работы по созданию новых лекарственных средств во многом обусловлена сравнительно быстрым развитием у микроорганизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам. Для уменьшения побочных эффектов и предупреждения развития устойчивости микроорганизмов лучше использовать монотерапию (лечение инфекционного заболевания одним антибактериальным препаратом).
Нельзя обойти стороной и такой важный фармакодинамический фактор многих современных антибиотиков, как постантибиотический эффект (выражается в единицах времени). Он заключается в сохранении антибактериальной активности препарата после его отмены. В основе постантибиотического эффекта лежат следующие особенности фармакокинетики препаратов:
Высокие тканевые концентрации антибиотика, обусловленные его хорошим проникновением в ткани с последующим накоплением в них.
Высокие внутриклеточные концентрации (в том числе накопление антибактериальных средств в иммунокомпетентных клетках, доставляющих препарат в очаг инфекции).
Медленное высвобождение из клеток позволяет длительно сохранять эффективные внутриклеточные и тканевые концентрации препарата.
Стимуляция защитных сил организма, связанная с иммуномодулирующими свойствами противомикробного средства.
В ряде случает постантибиотический эффект обусловлен персистирующим подавлением жизнедеятельности микробов после их контакта с атибактериальным препаратом.
Постантибиотический эффект позволяет не только использовать режим однократных введений препарата, но и более терпимо относиться к строгому соблюдению кратности введения антибиотика. Наиболее выраженным постантибиотическим действием обладают макролиды, карбапенемы и аминогликозиды, в меньшей степени эффект выражен у фторхинолонов и практически отсуствует у β-лактамов и полимиксинов.
Механизмы действия современных антибиотиков учитывают структурные и фунциональные особенности бактерий, что позволяет объединить их в следующие большие группы:
1) Антибиотики, нарушающие структуру и функцию клеточной стенки бактерий:
а) Антибиотики, содержащие в своей структуре β-лактамное кольцо: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы;
б) нелактамные антибиотики: гликопептиды, фосфомицин.
2) Антибиотики, нарушающие строение и функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиены, аминогликозиды.
3) Антибиотики, нарушающие синтез РНК: ансамицины.
4) Антибиотики, нарушающие синтез белка на уровне рибосом: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, хлорамфениколы, линкозамиды, фузидин.
Как правило, средства, нарушающие синтез микробной стенки или функцию цитоплазматических мембран, угнетающие синтез РНК оказывают бактерицидное действие, а препараты, угнетающие синтез белка обладают бактериостатической активностью. Бактерицидные средства оказывают быстрый терапевтический эффект и преимущественно используются при тяжелых инфекциях. Их применение реже сопровождается рецидивами заболеваний и случаями носительства.
Традиционно все бактерии делятся на положительные и отрицательные в зависимости от результата окрашивания по методу Грама. Положительные микроорганизмы окрашиваются в фиолетовый цвет, отрицательные - в розовый либо не окрашиваются вовсе. Грамположительные микроорганизмы чаще вызывают инфекционные заболевания, но грамотрицательная флора более устойчива к антибиотикам, т.к. бактерии имеют более сложную структуру клеточной стенки. Т.е. заболевания, вызванные гримотрицательными бактериями труднее поддаются лечению, а некоторые антибиотики вообще нет смысла применять. На этом основании все антибиотики делят на три группы:
1. антибиотики, активные в отношении грамотрицательной флоры (полимиксины, амидинопенициллины и монобактамы);
2. антибиотики, проявляющие активность как по отношению к грамотрицательной, так и по отношению к грамположительной флоре (аминопенициллины, уреидопенициллины, карбоксипенициллины, тетрациклины, аминогликозиды, 3-5 поколение цефалоспоринов, левомицетин, карбапенемы, ансамицины);
3. антибиотики, активные в отношении только грамположительной флоры (все неупомянутые).
Рассмотрим механизмы действия антибиотиков более подробно.
Антибиотики, нарушающие строение и функции клеточной стенки.
β-лактамные антибиотики по принципу конкурентного антагонизма ингибируют фермент, участвующий в синтезе клеточной стенки. В результате нарушаются структура и функции клеточной стенки, что приводит к гибели бактериальной клетки. Таким образом, β-лактамы действуют бактерицидно на растущие и размножающиеся микроорганизмы. Самые известные среди беталактамных антибиотиков – пенициллины (первые антибиотики, нашедшие применение в медицинской практике). По происхождению пенициллины делят на биосинтетические (бензилпенициллин, бензатинабензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и полусинтетические. Природные пенициллины имеют ряд недостатков: узкий спектр антибактериального действия (грамположительные бактерии), непродолжительное действие (кроме бициллинов), требуется парентеральное введение из-за неустойчивости в кислой среде желудка (кроме феноксиметилпенициллина), разрушаются пенициллиназой (β-лактамазой). Грамположительные бактерии выделяют пенициллиназу при контакте с антибиотиком, а грамотрицательные - постоянно, то есть они изначально проявляют устойчивость к препарату. Для преодоления этой микробной резистентности пенициллины комбинируют с ингибиторами беталактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) или химически модифицируют их молекулы.
Полусинтетические антибиотики в свою делятся на:
-производные амидинопенициллина (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин) эффективно подавляют грамотрицательные микроорганизмы, но не активны в отношении грамположительных. Не зарегистрированы в России.
-производные изоксазолпенициллина (оксациллин, клоксациллин, флуклосациллин) имеют узкий спектр антибактериального действия и устойчивы к беталактамазе.
-производные аминопенициллина (амоксициллин, ампициллин) обладают широким спектром действия, но разрушаются беталактамазой.
-производные карбоксипенициллина (тикарциллин, карфециллин, карбенициллин) и производные уреидопенициллина (мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин) также обладают широким спектром действия, но разрушаются беталактамазой.
Бензилпенициллин в виде натриевой или калиевой соли выпускается в виде порошка для приготовления растворов для внутривенных или внутримышечных инъекций по 250000, 500000 и 1000000 ЕД. Кратность введения от 4 до 6 раз в сутки. Пролонгированные формы безилпенициллина в виде препаратов "Бициллин-1", "Бициллин-3", "Бициллин-5" выпускаются в порошках для приготовления суспензии для внутримышечного введения по 600000, 1200000 и 2400000 ЕД. "Бициллин-1" вводится 1 раз в две недели, "Бициллин-3" - 1-2 раза в неделю, "Бициллин-5" - раз в месяц.
Феноксиметилпенициллин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 или 250 мг, а также в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь по 37,5 или 70 мг на 1 прием в саше или по 600 мг во флаконе. Кратность приема - от 3 до 6 раз в сутки.
Оксациллин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенных или внутримышечных инъекций по 250 и 500 мг и в виде таблеток для приема внутрь по 250 мг. Кратность применения препарата - 4-8 раз в сутки.
Ампициллин выпускается в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь по 125, 250 и 500 мг в 5 мл суспензии, в порошке для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций по 250, 500, 1000 и 2000 мг, а также в виде таблеток/капсул для приема внутрь по 250 мг. Кратность применения - 4-8 раз в сутки. Для расширения спектра действия и усиления фармакологического эффекта ампициллин выпускается также в комбинации с оксациллином или с сульбактамом.
Амоксициллин выпускается в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь по 250 мг в 5 мл суспензии, в виде талеток/капсул для приема внутрь по 125, 250, 500 и 1000 мг. Кратность приема - 3 раза в сутки. Для расширения спектра действия и усиления фармакологического эффекта амоксициллин выпускается также в комбинации с клавулановой кислотой.
Пиперациллин выпускается только в комбинации с тазобактамом в виде порошка для приготовления раствора для внутривенных инъекций.
Пенициллиновые антибиотики остаются основной группой средств для лечения инфекционных заболеваний органов дыхания, мочевыводящих и желчевыводящих путей, сифилиса. Для них характерна низкая токсичность и большая широта терапевтического действия. Эффект от применения - бактерицидный.
Наиболее частыми побочными эффектами пенициллинов являются аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.
Цефалоспорины также имеют в своем строении β-лактамное кольцо. В связи со схожестью строения имеют такой же механизм действия, как и пенициллины. Сходство строения является причиной развития случаев перекрестной устойчивости бактерий к препаратам этих групп или перекрестных аллергических реакций. Устойчивы к пенициллиназе, однако ряд микроорганизмов продуцирует цефалоспориназу, разрушающую цефалоспорины. Обладают высокой активностью и относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Различают цефалоспорины 1, 2, 3, 4 и 5 поколений. От 1 к 4 поколению расширяется спектр антибактериального действия и степень проникновения в ЦНС.
Представители 1 поколения: цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефрадин (для парентерального введения); цефалексин, цефадроксил, цефрадин (для энтерального введения).
Представители 2 поколения: цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефоранид (для парентерального введения); цефуроксим, цефаклор, лоракарбеф, цефпрозил (для энтерального введения).
Представители 3 поколения: цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим (для парентерального введения); цефиксим, цефтибутен, цефетаметпивоксил (для энтерального введения).
Представители 4 поколения: цефепим, цефпиром (для парентерального введения).
Представитель 5 поколения: цефтобипрол, цефтаролин (для парентерального введения) применяются для лечения осложненных инфекций кожи и ее придатков; цефтаролин также применяется для лечения внебольничной пневмонии.
Цефазолин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутримышечных или внутривенных инъекций по 250, 500 или 1000 мг. Кратность введения- 2-4 раза в сутки.
Цефалексин выпускается в форме порошка для приготовления суспензий для приема внутрь по 125, 250 и 500 мг в 5 мл суспензии, а также в виде таблеток/капсул для приема внутрь по 250 и 500 мг. Кратность применения - 2-4 раза в сутки.
Цефуроксим выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций по 250, 750 или 1500 мг, а также в виде таблеток для приема внутрь по 125 и 250 мг, в виде гранул для приготовления суспензии для приема внутрь по 125 мг в 5 мл суспензии. Кратность применения при приеме внутрь - 2 раза в сутки, при парентеральном применении - 2-3 раза в сутки.
Цефотаксим и цефтриаксон выпускаются в форме порошка для приготовления раствора для внутривенных или внутримышечных инъекций по 250, 500 и 1000 мг. Цефотаксим вводится от 2 до 6 раз в сутки, цефтриаксон - 1-2 раза в сутки.
Цефиксим выпускается в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь по 100 мг в 5 мл суспензии и в виде таблеток/капсул для приема внутрь по 400 мг. Применяется 1-2 раза в сутки.
Цефепим выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения по 500, 1000 и 2000 мг. Кратность введения - 2-3 раза в сутки.
Цефтобипрол и цефтаролин выпускаются в форме порошков для приготовления растворов для внутривенного введения по 500 и 600 мг соответственно. Цефтобипрол применяется 2-3 раза в сутки, цефтаролин - 2 раза в сутки.
Цефалоспорины наиболее широко применяются для лечения хронических инфекционных заболеваний дыхательных путей. Эффект от применения - бактерицидный.
Наиболее частыми побочными эффектами цефалоспоринов являются аллергические реакции: крапивница, сыпь, анафилактический шок.
Карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем) устойчивы к β-лактамазе и имеют широкий спектр действия. Характерен выраженный постантибиотический эффект, сохраняющийся до 10 часов. Эффект от применения - бактерицидный.
Меропенем выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 500 и 1000 мг. Кратность введения - 2-3 раза в сутки.
Карбапенемы предназначены для лечения тяжелых, в том числе нозокомиальных инфекций.
Наиболее частыми побочными эффектами являются диспепсические явления (диарея, тошнота и рвота).
Монобактамы (азтреонам) характеризуются узким спектром действия и применяются для лечения аэробных инфекций, вызванных грамотрицательными палочками.
Азтреонам выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения по 500 или 1000 мг. Кратность введения - 2-4 раза в сутки.
Применяется при сепсисе, перитоните, инфекциях мочевыводящих путей и мягких тканей. Эффект от применения - бактерицидный.
Наиболее частыми побочными эффектами монобактамов являются диспепсические явления, флебиты в месте введения, гипопротромбинемия, повышение активности трансаминаз печени.
Нелактамные антибиотики ингибируют синтез клеточной стенки в период митоза.
Фосфомицин обладает низкой токсичностью и широким спектром действия, задерживается в организме и эффективен в течение 48 часов. Эффект от применения - бактерицидный.
Выпускается в форме порошка для приготовления раствора для приема внутрь по 3 г, а также в виде порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 500 и 1000 мг. Схема лечения подбирается индивидуально.
Применяется для лечения инфекций нижних мочевыводящих путей.
Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями являются диспепсические явления, головная боль и головокружения, вагинит, ринит, дисменорея, фарингит, боль в животе и спине, кожная сыпь, повышение активности печеночных трансаминаз.
Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) назначаются редко, при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллинам (в том числе продуцирующим β-лактамазу). Эффект от применения - бактерицидный.
Ванкомицин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 500 и 1000 мг. Вводится 2-4 раза в сутки.
Побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, специфическое покраснение лица и верхней части туловища, нейротоксичность, аллергические реакции.
Антибиотики, нарушающие строение и функции цитоплазматической мембраны.
Цитоплазматическая мембрана бактериальной клетки является единой сложноустроенной мембранной системой и своими поперечными складками глубоко проникает в цитоплазму. Она является избирательно проницаемым барьером для клетки. Нарушение ее структуры и функций приводит к выходу из клетки белков, пуриновых и пиримидиновых оснований, нарушению водно-электролитного баланса, с последующей гибелью клетки. Строение цитоплазматических мембран бактерий и клеток макроорганизма чрезвычайно похоже, поэтому антибиотики, нарушающие проницаемость цитоплазматических мембран токсичны для человека. Они характеризуются нефротоксичностью, нейротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нарушение нервно-мышечной передачи.
Полимиксины (полимиксин М, полимиксин В, полимиксин Е) действуют бактерицидно. Нарушают целостность и осмотическую устойчивость цитоплазматической мембраны, происходит выход компонентов цитоплазмы из клетки и ее разрушение. Влияют на грамотрицательные микроорганизмы. Из-за высокой токсичности применяются в основном местно для лечения гнойных процессов.
Полимиксин В выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенных или внутримышечных инъекций по 25 или 50 мг. Схема лечения определяется индивидуально.
Побочные эффекты: парестезии, нервно-мышечная блокада, головокружение, сонливость, нарушение функции почек, кожные аллергические реакции.
Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, микогептин, нистатин, леворин, пимафуцин) являются продуктами жизнедеятельности лучистых грибов актиномицетов. При взаимодействии с цитоплазматической мембраной, они нарушают ее целостность, содержимое клетки выходит наружу и клетка гибнет (фунгицидный эффект). Эти лекарственные средства наиболее эффективны в отношении грибов рода Candida и применяются местно для лечения грибковых поражений слизистых оболочек, кожи и ее придатков.
Амфотерицин В при внутривенном введении оказывает резорбтивный эффект и может применяться для лечения грибковых поражений внутренних органов и центральной нервной системы. Он выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 50000 ЕД, а также в виде мази, содержащей 3000000 ЕД активного вещества в 100 г. Вводится внутривенно капельно в течение 2-6 часов 1 раз в сутки, мазь наносится 2-4 раза в сутки.
Побочные эффекты при внутривенном введении: снижение аппетита, диспепсия, гастралгия, гепатотоксичность (повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия), головная боль, нормохромная нормоцитарная анемия, снижение артериального давления, тахипноэ, нарушение функции почек, анафилактоидные реакции, бронхоспазм, чихание, тромбофлебит в месте инъекции, химический ожог.
Антибиотики, подавляющие синтез РНК.
В зависимости от функционального назначения, выделяют три типа РНК:
- матричные или информационные РНК )кодируют последовательность аминокислот в полипептидной цепи);
- рибосомные р-РНК (являются основным компонентом рибосом);
- транспортные т-РНК (в процессе белкового синтеза осуществляют перевод информации, заключенной в м-РНК на язык аминокислот).
Ансамицины (рифампицин и рифамицин).
Рифампицин действует бактерицидно на грамположительные и грамотрицательные бактерии, микобактерии (туберкулез, проказа). Подавляет синтез всех видов РНК, оказывает бактерицидный эффект. Спектр действия очень широкий, но из-за высокого риска развития резистентности, препарат применяется только для лечения туберкулеза и проказы.
Выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 150, 300 и 600 мг, а также в виде капсул для приема внутрь по 150 и 300 мг. Применяется 2-3 раза в неделю. Пероральные лекарственные формы принимаются за 30 минут до еды.
Побочные эффекты: головная боль, нарушение зрения, кандидоз ротовой полости, диспепсические явления, псевдомембранозный колит (проявляется кровавой диареей, болями в животе и лихорадкой), повышение уровня печеночных трансаминаз, нарушение функции почек, нарушение менструального цикла, аллергические реакции.
Рифамицин также действует бактерицидно на широкий спектр микроорганизмов, но применяется для лечения острого и хронического отита (в т.ч. при изолированных гнойных поражениях барабанной перепонки и ее перфорации), состояниях после оперативных вмешательств на среднем ухе.
Выпускается в виде ушных капель (2,6% раствор). Кратность применения - 2 раза в сутки.
Побочные эффекты: аллергические реакции, окрашивание барабанной перепонки в розовый цвет (при закапывании в ухо).
Антибиотики, подавляющие синтез белка на рибосомах.
Ингибиторы синтеза белка – многочисленная и разнообразная по химической структуре группа антибиотиков, нарушающих физиологические функции рибосом бактерий. Ингибиторы белкового синтеза обладают достаточно высокой избирательностью действия, однако в высоких дозах могут повреждать клетки макроорганизма.
Антибиотики, нарушающие синтез белка на малой субъединице рибосом.
Аминогликозиды необратимо связываются с малыми субъединицами, в результате чего в клетке синтезируется аномальный белок; они также нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны бактерий. Двойное действие обеспечивает высокую антибактериальную активность аминогликозидов, обеспечивает бактерицидный эффект, но и увеличивает их токсичность. Однако токсичность препаратов уменьшается от первого поколения антибиотиков к четвертому:
1 поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин;
2 поколение: гентамицин;
3 поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин;
4 поколение: изепамицин.
К препаратам первого поколения у микроорганизмов быстро развивается устойчивость. У современных аминогликозидов более широкий спектр антибактериального действия и меньше риск развития побочных эффектов. Они являются высокоэффективными противотуберкулезными препаратами. Большинство аминогликозидов плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и применяются парентерально. Выводятся почками в неизмененном виде, что с успехом используется при лечении инфекций мочевыводящих путей. Препараты используются для эмпирической терапии сепсиса, инфекционного эндокардита, нозокомиальных (госпитальных) пневмонии, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза, кожи и мягких тканей, в офтальмологической практике. Кроме того аминогликозиды показаны для лечения опасных инфекций, таких как чума и туляремия.
Стрептомицин и канамицин применяются для лечения туберкулеза.
Стрептомицин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутримышечных инъекций по 500 или 1000 мг. Кратность введения - 1 раз в сутки.
Канамицин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения по 500 или 1000 мг. Кратность введения для лечения туберкулеза - 1 раз в сутки, для лечения инфекций нетуберкулезной этиологии - 2-3 раза в сутки.
Неомицин выпускается в виде аэрозоля для наружно применения в баллонах весом 16 или 32 г. Используется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, инфицированных ожогов и отморожений. Кратность применения - 1-3 раза в сутки.
Гентамицин выпускается в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения по 40 мг в 1 мл в ампулах по 1 и по 2 мл, в виде 0,3% глазных капель, а также в виде 0,1% мази в тубах по 10 и 15 г. Кратность применения парентеральных лекарственных форм - 2-4 раза в сутки, мази - 3-4 раза в сутки, глазных капель - от 6 раз в сутки.
Амикацин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения по 250, 500 или 1000 мг. Кратность введения - 2-3 раза в день.
Основные побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность и вестибулотоксичность, гематотоксичность, блокада нервно-мышечного проведения (угнетение дыхания).
Тетрациклины (окситетрациклин, тетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин) относятся к полусинтетическим антибиотикам. Нарушают связывание т-РНК с рибосомой, что нарушает синтез белка на малой субъединице рибосом, оказывают бактериостатический эффект. Имеют широкий спектр действия, но из-за высокой токсичности эти антибиотики целесообразно назначать для лечения особо опасных инфекций (чума, холера, брюшной тиф, холера, бруцеллез).
Тетрациклин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 мг, а также в виде 1% глазной мази и 3% мази для наружного применения в тубах по 10 и 15 г. Кратность применения препарата - 4 раза в сутки.
Доксициклин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 100 мг и виде капсул для приема внутрь по 50, 100 и 200 мг. Кратность применения - 1-2 раза в сутки. В отличие от тетрациклина препарат можно запивать молоком.
Тетрациклины гепатотоксичны, нефротоксичны, ототоксичны. Побочные эффекты: аллергия, диспепсические расстройства, суперинфекции, фотодерматит, у детей - нарушение образования костной ткани.
Антибиотики, нарушающие синтез белка на большой субъединице рибосом.
Макролиды нарушают продвижение рибосомы по м-РНК, в результате чего снижается синтез белка на большой субъединице рибосом. Действуют бактериостатически. Принято выделять следующие поколения макролидов:
1 поколение: эритромицин, олеандомицин;
2 поколение: спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, медикамицин, джозамицин;
3 поколение: азитромицин;
4 поколение: телитромицин.
Спектр действия макролидов расширяется с каждым последующим поколением препаратов. Значимой особенностью современных макролидов (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) является их способность стимулировать фагоцитоз. Кроме того, современные макролиды превосходят родоначальников группы по продолжительности действия. Они хорошо проникают в различные ткани и создают высокие концентрации в области очага инфекции. В результате сокращается курс лечения и снижается вероятность рецидива. Оказываемый эффект - преимущественно бактериостатический. Особенностью кларитромицина является его эффективность в отношении бактерий, вызывающих язву желудка и двенадцатиперстной кишки.
Эритромицин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 100 мг, в форме таблеток для приема внутрь по 100 и 250 мг, а также в виде глазной мази и мази для наружного применения по 10000ЕД в 1 г. Кратность применения - 4 раза в сутки. Лекарственные формы для перорального применения принимаются внутрь за час до еды или через 2 часа после еды.
Кларитромицин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250 и 500 мг и в виде порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 500 мг. Кратность применения - 2 раза в сутки.
Азитромицин выпускается в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь по 100 и 200 мг в 5 мл суспензии, а также в таблетках/капсулах для приема внутрь по 250 и 500 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки. Препарат принимается внутрь за час до еды или через 2 часа после еды.
Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов. Они хорошо переносятся. При внутривенном введении могут возникать тромбофлебиты, обусловленные местно-раздражающим действием.
Линкозамиды также нарушают синтез белка на большой субъединице рибосом.
Применяются для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний тяжелого течения, для лечения заболеваний, вызванных устойчивыми к пенициллинам грамположительными бактериями, для профилактики инфекции при эктракции зубов.
Клиндамицин высокотоксичен, поэтому его назначают для лечения тяжелых инфекций, вызванных анаэробными бактериями. Выпускается в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения по 300 мг в 2 мл, в виде 2% вагинального крема и в капсулах для приема внутрь по 150 мг. Кратность применения - 4 раза в сутки, интравагинально - 1 раз в сутки.
Линкомицин выпускается в форме капсул для приема внутрь по 250 мг, в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения по 300 мг в 1 мл в ампулах по 1 и по 2 мл, а также в виде 2% мази для наружного применения. Кратность применения от 1 до 4 раз в сутки.
Эффект от применения - бактериостатический, в отношении высокочувствительных микроорганизмов антибиотики могут оказывать бактерицидный эффект.
Наиболее неблагоприятная нежелательная лекарственная реакция - псевдомембранозный колит. Возможны также аллергические реакции, диспепсические расстройства, флебиты при внутривенном введении.
Феникол (хлорамфеникол) блокирует связывание аминокислот и подавляет синтез белка на большой субъединице рибосом. Оказывает бактериостатический эффект. Действует на грамотрицательные и грамположительные бактерии, хорошо проникает через тканевые барьеры и обладает высокой активностью, но имеет небольшую широту терапевтического действия. В качестве побочного эффекта следует отметить угнетение кроветворения вплоть до апластической анемии (особенно высок риск развития у детей). Кроме того хлорамфеникол ингибирует микросомальное окисление в печени, что может изменить метаболизм других лекарственных препаратов. В основном применяется для лечения псевдотуберкулеза, тяжелых кишечных инфекций.
Выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 250 и 500 мг, в виде 0,25% глазных капель, а также в виде 1, 3 и 5% спиртового раствора для наружного применения. Кратность применения - 3-4 раза в сутки.
Побочные эффекты: гематотоксическое, гапатотоксическое и нейротоксическое действие (невриты, галлюцинации), диспепсические расстройства.
Фузидиевая кислота угнетает синтез белка на большой субъединице рибосом, оказывает бактериостатический эффект. Обладает широким спектром антибактериального действия (особенно активна по отношению к стафилококкам) и низкой токсичностью. Быстро всасывается и проникает во все органы и ткани, в том числе спинномозговую жидкость. Важным свойством антибиотика является его способность проникать в костную ткань, что с успехом применяется при лечении остеомиелитов. При назначении фузидиевой кислоты с другими антибиотиками наблюдается значительное усиление действия. Показания к применению: септицемия, пневмония, отит, абсцессы, флегмоны, фурункулез, инфицированные ожоги и раны, инфекции мягких тканей, остеомиелит и др., гонорея, вызванная устойчивыми к бензилпенициллину штаммами гонококка, или при повышенной чувствительности больного к пенициллинам.
Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 125 и 250 мг. Кратность приема - 3 раза в сутки. Препарат применяется после еды.
Побочные эффекты: диспепсические явления, аллергические реакции.
Лекция №6.
Синтетические противомикробные средства.
Важное место в лечении инфекционных заболеваний сегодня занимают синтетические противомикробные средства, к которым относятся следующие группы лекарственных средств: сульфаниламидные препараты, производные 8-оксихинолина, производные хинолона, фторхинолоны, производные нитрофурана, производные хиноксалина, производные нитроимидазола, оксазолидиноны.
Сульфаниламидные препараты.
Они стали первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия, внедренными в практику еще в 30-х годах прошлого века.
Ключевой особенностью сульфаниламидов является их химическое сродство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима прокариотам для синтеза фолиевой кислоты. Фолиевая кислота необходима бактериям для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований – структурных компонентов нуклеиновых кислот. В основе механизма действия сульфаниламидов лежит принцип конкурентного антагонизма: вследствие структурного сходства сульфаниламиды захватываются микробной клеткой вместо ПАБК, в результате чего угнетается синтез нуклеиновых кислот, подавляется рост и размножение микроорганизмов (бактериостатический эффект). В связи с этим сульфаниламиды не действуют в средах с высоким содержанием ПАБК (например, гной). Сульфаниламиды обладают высокой избирательностью противомикробного действия. Однако по своей эффективности сульфаниламиды значительно уступают современным химиотерапевтическим средствам, т.к. к ним быстро развивается устойчивость микроорганизмов.
Спектр антимикробного действия сульфаниламидов довольно широк и включает следующих возбудителей инфекционных заболеваний:
бактерии (патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудитель сибирской язвы, дифтерии, возбудитель катаральной пневмонии)
хламидии (возбудители трахомы, возбудители орнитоза, возбудители пахового лимфогранулематоза)
актиномицеты (грибы)
простейшие (токсоплазмы, плазмодии малярии).
Большой практический интерес представляют сульфаниламиды резорбтивного действия. По продолжительности действия эти препараты делятся на:
1) сульфаниламиды короткого действия (назначаются 4-6 раз в сутки); представители: сульфадимидин, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфакарбамид.
2) сульфаниамиды средней продолжительности действия (назначаются 3-4 раза в сутки); представители: сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфамоксал.
3) сульфаниламиды длительного действия (назначаются 1-2 раза в сутки); представители: сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин.
4) сульфаниламиды сверхдлительного действия (назначаются 1 раз в сутки или реже); представители: сульфаметоксипиразин, сульфадоксин.
С увеличением продолжительности действия препаратов уменьшается ударная доза, назначаемая при их первом приеме.
Сульфадимидин выпускается в таблетках для приема внутрь по 500 мг. Кратность приема составляет от 2 до 6 раз в сутки в зависимости от заболевания.
Сульфаметоксазол выпускается в комбинации с триметопримом в таблетках для приема внутрь по 120, 240 и 480 мг, в виде суспензии для приема внутрь по 240 мг в 5 сл суспензии, а также в виде порошка для приготовления раствора для инфузий по 96 мг в 1 мл в ампулах по 5 мл. Кратность применения препарата составляет 2 раза в сутки. В микробной клетке триметоприм блокирует фермент, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Наблюдаемый в данном случае вид взаимодействия лекарственных средств представляет собой непрямой потенцированный синергизм. Эффект становится бактерицидным, так как развивающиеся изменения в микроорганизмах несовместимы с жизнью и приводят к их гибели.
Сульфадиметоксин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 200 и 500 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки.
Сульфадоксин выпускается в комбинации с пириметамином в виде таблеток для приема внутрь по 525 мг. Применяется для лечения малярии. Кратность приема - 1 раз в неделю.
Длительность действия сульфаниламидов определяется их способностью связываться с белками плазмы, скоростью метаболизма и выведения. Так сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия, в отличие от "коротких" конъюгируют с глюкуроновой кислотой. В результате образуются антибактериально активные глюкурониды, которые хорошо растворимы и не выпадают в осадок в моче, а значит эффективны при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящих путей. Сульфаниламиды короткого действия способны выпадать в осадок в кислой среде первичной мочи и вызывать кристаллурию. Данного эффекта можно избежать, используя щелочное питье (щелочные минеральные воды).
Назначение высоких доз сульфаниламидных препаратов - залог успеха противомикробной терапии, так как только в этих условиях создаются максимально высокие концентрации лекарственного средства вокруг бактериальной клетки, что лишает ее возможности захватывать ПАБК. При использовании препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене препарата должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие. Эти препараты целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). Следует также учитывать, что концентрация препаратов продолжительного действия в спинномозговой жидкости невелика (5-10 % от концентрации в крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов непродолжительного действия, которые накапливаются в ликворе в высоких концентрациях (50-80 % от концентрации в плазме). Сульфаниламиды резорбтивного действия назначают при менингите, заболеваниях органов дыхания, инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей.
К сульфаниламидам, действующим в просвете кишечника, относятся фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, фтазин. Отличительной особенностью этих препаратов является их плохая всасываемость из ЖКТ, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации веществ. Прямыми показаниями к назначению сульфаниламидов, действующих в просвете кишечника, являются дизентерия, энтероколит, дуоденит, колит, а также профилактика кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуются не только в просвете, но в стенке кишечника, их целесообразно сочетать с хорошо всасывающимися сульфаниламидами или антибиотиками. Применение этой группы сульфаниламидов нужно сочетать с витаминами группы В, так как подавляется рост и размножение кишечной палочки, участвующей в процессе синтеза этих витаминов.
Фталилсульфатиазол выпускается в таблетках для приема внутрь по 500 мг. Кратность приема - от 3 до 8 раз в сутки.
Сульфаниламиды местного действия включают сульфацетамид (альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра. Эти вещества назначают в виде растворов и мазей для лечения и профилактики конъюнктивита, блефарита, гонорейного поражения глаз, язв роговицы, ожоговой и раневой инфекции глаз. Для достижения терапевтического эффекта местно сульфаниламиды используют в очень высоких концентрациях.
Сульфацетамид выпускается в виде 10 и 20% глазных капель. Кратность применения составляет 6 раз в сутки.
Необходимо учитывать, что активность сульфаниламидов резко падает в присутствии гноя, некротических масс, так как там содержится большое количество ПАБК. Поэтому сульфаниламиды следует применять только после первичной обработки раны. Следует также отметить, что совместное применение сульфаниламидов с другими лекарственными средствами, производными ПАБК, также резко снижает их противомикробную активность. Увеличить антимикробную активность сульфаниламидов для местного применения можно, включив в молекулу лекарственного средства атом серебра. Ионы серебра взаимодействуют с белками микроорганизмов, что приводит к нарушению структуры и функции белков и гибели бактерий. В результате непрямого потенцированного синергизма между сульфаниламидом и атомом серебра эффект таких препаратов как сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра становится бактерицидным.
По своей активности сульфаниламидные препараты значительно уступают другим антимикробным средствам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии толерантности к ним. Нередко сульфаниламиды комбинируют с антибиотиками.
Побочные эффекты: диспепсические явления (тошнота, рвота), головная боль, слабость, нарушения со стороны ЦНС, поражения системы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинообразование). Возможна кристаллурия. Аллергические реакции относительно редки, но тем не менее они иногда возникают и выраженность их может быть различной. Наблюдаются кожная сыпь, лихорадка, иногда гепатит, агранулоцитоз, апластическая анемия.
Производные 8-оксихинолина.
Препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным действием. Механизм бактериостатического действия производных 8-оксихинолина включает: селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК, образование неактивных комплексов с металлосодержащими ферментами возбудителя. Активны в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.
Представитель: нитроксолин.
Нитроксолин хорошо всасывается из ЖКТ, выделяется в неизмененном виде с мочой, где накапливается в бактериостатических концентрациях. В связи с этим препарат применяют как уроантисептик при инфекциях мочевыводящих путей, для профилактики инфекций после операций на почках и мочевыводящих путях, после диагностических манипуляций. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия, кроме того оказывает угнетающее влияние на некоторые дрожжеподобные грибы рода Candida. Он хорошо переносится и практически не вызывает побочных эффектов, но к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Выпускается в таблетках для приема внутрь по 50 мг. Кратность приема составляет 3-4 раза в сутки.
Производные хинолона.
Представители: кислота налидиксовая, кислота пипемидовая. Механизм действия включает: угнетение синтеза ДНК. Спектр действия включает только грамотрицательные бактерии. Эффективны в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Эффект от применения - бактериостатический или бактерицидный в зависимости от чувствительности микроорганизмов и концентрации препаратов. Ценным качеством препаратов является активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным препаратам. Резистентность к препаратам развивается достаточно быстро. Выводятся лекарственные средства и их метаболиты главным образом почками, вследствие чего в моче создаются высокие концентрации. Поэтому основное применение - инфекции мочевыводящих путей и профилактика инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.
Кислота налидиксовая выпускается в форме капсул для приема внутрь по 500 мг. Кратность према - 4 раза в сутки.
Кислота пипемидовая выпускается в форме капсул для приема внутрь по 200 мг. Кратность приема составляет 2-3 раза в стуки.
Основные побочные эффекты: диспепсические расстройства, гемолитическая анемия, аллергические реакции, фототоксичность (УФ излучение разрушает фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи), головная боль и головокружение, тремор, судороги, гепатотоксичность.
Фторхинолоны.
Были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам. Фторхинолоны делят на три поколения.
Первое поколение содержит 1 атом фтора: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин.
Второе поколение содержит 2 атома фтора: левофлоксацин, спарфлоксацин.
Третье поколение содержит 3 атома фтора: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, надифлоксацин.
Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью (действуют как на грамотрицательные, так и на грамположительные микроорганизмы). Они активны в отношении грамотрицательных и грамположительных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственно устойчивом туберкулезе. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры развивается относительно медленно. Эффект от применения бактериостатический и бактерицидный. В основе механизма действия фторхинолонов лежит блокада жизненно важных ферментов бактерий, участвующих в синтезе ДНК.
Ципрофлоксацин выпускается в форме 0,3% глазных и ушных капель, в растворе для внутривенного введения по 200 мг в 1 мл во флаконах по 100 и 200 мл, а также в виде таблеток для приема внутрь по 250 и 500 мг. В оториноларингологии капли применяются 3 раза в сутки, в офтальмологии - 4-6 раз в сутки; раствор для внутривенного введения вводится 2 раза в сутки; таблетки применяются 2 раза в сутки.
Норфлоксацин выпускается в форме 0,3% глазных и ушных капель и в виде таблеток для приема внутрь по 400 мг. Кратность применения капель составляет 4 раза в сутки, таблеток - 2 раза в сутки.
Левофлоксацин выпускается в форме раствора для внутривенного введения по 500 мг в 100 мл, в форме 0,5% глазных капель, а также в иде таблеток для приема внутрь по 250, 500 и 750 мг. Раствор для внутривенного введения применяют 1-2 раза в сутки, глазные капли - от 4 до 8 раз в сутки, таблетки - 1-2 раза в сутки.
Моксифлоксацин выпускается в форме раствора для внутривенного введения по 400 мг в 250 мл, в виде 0,25 и 0,5% глазных капель, а также в виде таблеток для приема внутрь по 400 мг. Внутривенно препарат вводится 1 раз в сутки, глазные капли применяются 3 раза в сутки, таблетки - 1 раз в сутки.
Из-за структурного и функционального родства ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые из них: фототоксичность, артротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани), желудочковые аритмии. Кроме того они вызывают те же побочные эффекты, что и хинолоны.
Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжелых инфекциях как сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулез и др. Фторхинолоны показаны при инфекциях мочевыводящих путей, ЖКТ, кожи, мягких тканей, костей и суставов. В пульмонологической практике наиболее популярны фторхинолоны 2 и 3 поколений.
Высокая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации обусловлена следующими особенностями их фармакокинетики:
для препаратов этой группы характерен постантибиотический эффект;
препараты хорошо проникают в различные органы и ткани (легкие, почки, кости, предстательную железу);
создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь;
обладают иммуномодулирующим эффектом, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов.
Выраженная бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для наружного применения.
Производные нитрофурана.
Нитрофураны имеют широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), простейшие (лямблии, трихомонады), микромицеты. Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам и сульфаниламидам. Оказывают дозозависимый бактериостатический или бактерицидный эффект. Они нарушают процесс внутриклеточного дыхания и угнетают репликацию ДНК, а также нарушают активность ферментных систем бактерий. Нитрофураны подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления интоксикации при сохранении возбудителя в организме. Под влиянием нитрофуранов микробы снижают способность вырабатывать антифаги и теряют способность к фагоцитозу; нитрофураны подавляют развитие резистентности возбудителей к антибиотикам. Для них характерна низкая токсичность. Кроме того они повышают сопротивляемость организма к инфекциям. Одни препараты данной группы используются преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения, другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей.
Основные побочные эффекты: диспепсические явления, аллергические реакции, кровоточивость, мышечная слабость, гематотоксическое действие, нарушение менструального цикла.
Нитрофурал ("Фурацилин") применяют наружно в качестве антисептика для обработки ран, кожи слизистых оболочек, промывания серозных полостей и суставных полостей. Выпускается в форме таблеток для приготовления раствора для наружного применения по 20мг, в виде готового 0,02% раствора для наружного применения, а также в форме 0,2% мази. Кратность применения определяется индивидуально.
Фуразолидон, нифуроксазид и нифурантел применяют при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях, энтероколите), так как плохо всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишечника. Кроме того, фуразолидон и нифурантел эффективны при трихомонадном кольпите и лямблиозе.
Фуразолидон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 мг. Кратность дозирования - 4 раза в сутки. Препарат принимается после еды.
Нитрофурантоин, нифуртоинол и фуразидин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, а также для профилактики инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого пузыря.
Нитрофурантоин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 100 мг. Кратность приема составляет 4 раза в стуки.
Производные хиноксалина.
Эта группа антибактериальных средств представлена хиноксидином и диоксидином. Производные хиноксалина обладают широким спектром противомикробного действия, который включает вульгарного протея, синегнойную, кишечную палочку, палочку дизентерии и клебсиеллы, сальмонеллы, стафилококки, стрептококки, патогенные анаэробы, в том числе возбудитель газовой гангрены. Данные препараты активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам, включая антибиотики.
Бактерицидный эффект производных хиноксалина обусловлен активацией свободно-радикального окисления в микробной клетке, в результате чего нарушается синтез ДНК и происходят глубокие изменения в цитоплазме клетки, что приводит к гибели возбудителя. Активность лекарственных средств данной группы усиливается в анаэробной среде в связи с их способностью вызывать образование активных форм кислорода. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используют только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают только взрослым (после пробы на переносимость) при стационарном лечении под контролем врача.
Показаниями к применению производных хиноксалина служат тяжелые гнойно-воспалительные процессы различной локализации, такие как гнойные плевриты, эмпиема плевры, абсцессы легкого, перитониты, циститы, пиелиты, пиелоциститы, холециститы, холангиты, раны с наличием глубоких полостей, абсцессы мягких тканей, флегмоны, тяжелые дисбактериозы, сепсис, послеоперационные раны мочевыводящих и желчевыводящих путей, профилактика инфекционных осложнений после катетеризации.
Диоксидин выпускается в форме 0,5% раствора для инъекций и наружного применения, в форме 1% раствора для внутриполостного и наружного применения в ампулах по 5 и 10 мл и в виде 5% мази. Кратность применения подбирается индивидуально.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, озноб, судороги.
Производные нитроимидазола.
Представителями данной группы являются метронидазол, тинидазол, орнидазол. Эти препараты проявляют бактерицидный эффект по отношению к анаэробным бактериям, активны в отношении простейших (являются универсальными антипротозойными средствами). Механизм действия состоит в нарушении процессов клеточного дыхания и подавлении синтеза ДНК в микробной клетке.
Метронидазол назначают при трихомониазе, лямблиозе, внеклеточном амебиазе, язвенной болезни желудка и других заболеваниях. Назначают внутрь, парентерально, ректально, местно. Выпускается в форме раствора для внутривенного введения по 500 мг в 100 мл, в форме вагинальных суппозиториев по 100 и 500 мг, в виде 1% вагинального геля и геля для наружного применения, а также в виде таблеток для приема внутрь по 250 и 500 мг. Кратность применения раствора для внутривенного введения составляет 2 раза в сутки, суппозиториев и вагинального геля - 1 раз в сутки, таблеток - 2-3 раза в сутки.
Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус, диарея, тошнота), может вызвать нарушение со стороны ЦНС (нарушение координации движений, судороги). Не совместим с алкоголем (вызывает рвоту, диарею), т.к. замедляет метаболизм этанола в организме.
Оксазолидиноны.
Это новый класс активных противомикробных препаратов. Первый препарат этой группы линезолид оказывает бактерицидное действие преимущественно на грамположительные бактерии и в меньшей степени на грамотрицательные. Механизм действия основан на необратимом связывании с субъединицами рибосом, что приводит к угнетению синтеза белка в микробной клетке. Этот уникальный механизм препятствует развитию перекрестной резистентности с макролидами, аминогликозидами, линкозамидами, тетрациклинами, хлорамфениколом. Устойчивость возбудителей к линезолиду развивается очень медленно. Выпускается в форме 0,2% раствора для внутривенного введения по 100, 200 или 300 мл, а также в виде таблеток для приема внутрь по 200, 400 и 600 мг. Кратность применения препарата составляет 2 раза в сутки. Линезолид активен при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинациях с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов), инфекциях кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, эндокардите. Линезолид хорошо распределяется в тканях, накапливается в бронхолегочном эпителии, проникает в кожу, мягкие ткани, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Быстро и полно всасывается из ЖКТ (почти 100 % биодоступность), выводится в основном с мочой. Применение линезолида может вызвать кандидоз, извращение вкуса, диспепсию, изменение общего билирубина, повышение активности печеночных трансаминаз, анемию, тромбоцитопению. В целом препарат переносится хорошо.
Лекция №7.
Противогрибковые, противоспирохитозные, антигельминтные и
антипротозойные препараты.
Противогрибковые лекарственные средства.
Микозы – заболевания, вызываемые патогенными и условно-патогенными грибами. Патогенность большинства видов грибов невелика, а микозы обычно развиваются на фоне нарушений обмена веществ, эндокринных расстройств или иммунодефицитных состояний. Глубокие или системные микозы встречаются относительно редко и характеризуются поражением внутренних органов и центральной нервной системы. Поверхностные микозы характеризуются поражением слизистых оболочек, кожных покровов, подкожной клетчатки и отличаются длительным и упорным течением.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения микозов, делятся на следующие группы:
Антибиотики.
Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, натамицин)
Гризеофульвин (антибиотик группы пенициллинов)
Синтетические средства.
Производные имидазола (кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол)
Производные триазола (итраконазол, флуконазол)
Производные N-метилнафталина (тербинафин)
Бис-четвертичные аммониевые соли (деквалинил)
Другие противогрибковые препараты (нифурател, циклопирокс)
Основной механизм действия противогрибковых средств обусловлен резкими изменениями проницаемости цитоплазматической мембраны грибковых клеток, что приводит к их гибели (фунгицидный эффеккт) или нарушением роста и размножения клеток гриба (фунгистатический эффект).
Наиболее известным представителем группы полиеновых антибиотиков является нистатин. Связываясь со стеролами в клеточной мембране грибов, нистатин нарушает ее проницаемость, что приводит к выходу основных компонентов из клетки. Спектр действия нистатина включает преимущественно грибы рода Candida, поэтому основное показание к применению препарата – лечение кандидомикозов различной локализации. Не всасывается из кишечника и энтерально применяется для лечения и профилактики кандидомикозов желудочно-кишечного тракта. Резорбтивно не применяется из-за высокой токсичности. Эффект от примиенения фунгистатический или фунгицидный в зависимости ои чувствительности грибов. Нистатин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250000 и 500000 ЕД, в ректальных и вагинальных суппозиториях по 250000 и 500000 ЕД, а также в виде мази по 100000 ЕД в 1 г. Мазь и суппозитории применяются 2 раза в сутки, таблетки - от 3 до 8 раз в сутки. Для усиления фармакологического эффекта нистатин часто применяется в комбинации с другими антибиотиками.
Современным представителем полиеновых антибиотиков является натамицин. Оказывает фунгицидное действие. Нарушает целостность и функции клеточной мембраны грибов. Его спектр противогрибкового действия широк и включает дрожжеподобные грибы и дерматофиты. Применяется при кандидомикозах кожи и слизистых оболочек. Резистентность к препарату в клинической практике не встречается, токсичность натамицина низкая.
Амфотерицин В обладает широким спектром противогрибковой активности и является одним из основных препаратов для лечения системных микозов. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Нарушает целостность и функции клеточной мембраны грибов. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Применяется местно, энтерально и парентерально. Препарат обладает высокой токсичностью, которая усугубляется склонностью препарата к кумуляции. Поэтому парентерально амфотерицин В назначают только в условиях стационара.
Гризеофульвин применяется при дерматомикозах. Препарат накапливается в стволовых клетках кожи, волос и ногтей, делая молодые клетки устойчивыми к грибковой инвазии. Для создания достаточной концентрации необходимо лечение в течение нескольких месяцев. Нарушает структуру митотического веретена деления грибковых клеток и оказывает фунгистатическое действие. Выпускается в таблетках по 125 мг, а также в форме линимента в комбинации с салициловой кислотой. Линимент применяется 1-2 раза в день, таблетки - 1 раз в день в течение двух недель (первого месяца), через день в течение еще двух недель (второго месяца) и затем 2 раза в неделю.
Вследствие высокой токсичности (нейротоксичен, гематотоксичен) препарат в настоящее время применяется редко.
Наряду с антибиотиками в настоящее время для лечения микозов успешно применяются синтетические производные имидазола. Эти соединения нарушают синтез цитоплазматической мембраны грибных клеток, в результате чего нарушаются структура и функции мембраны грибов и происходит гибель клеток. Обладают широким спектром противогрибкового действия и низкой токсичностью в отношении клеток человека.
Клотримазол выпускается в форме вагинальных таблеток и суппозиториев по 100 мг, в форме 2% вагинального крема, а также в виде 1% геля, крема и мази для наружного применения. Применяется интравагинальные лекарственные формы 1-2 раза в сутки, лекарственные формы для наружного применения - 2-3 раза в сутки.
Производные триазола имеют такой же фунгицидный эффект от применения как и производные имидазола. Препараты данной группы можно назначать при микозах любой локализации, так как производные триазолов хорошо проникают через тканевые барьеры и накапливаются в тканях. Обладают самым широким спектром противогрибкового действия.
Флуконазол выпускается в форме капсул по 50, 100 и 150 мг, а также в виде раствора для внутривенного введения по 2 мг в 1 мл во флаконах по 50 и 100 мл. Кратность приема составляет 1 раз в сутки.
Тербинафин обладает широким спектром антигрибкового действия и применяется при заболеваниях кожи, волос и ногтей, вызванных дерматофитами и дрожжевыми грибами. В настоящее время он является одним из самых эффективных противогрибковых препаратов. Он вызывает нарушение структуры и функции цитоплазматической мембраны гриба, оказывая фунгицидный эффект. В период применения препарат быстро проникает через дермальный слой кожи и создает высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах, коже и ногтевых пластинках. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 125 и 250 мг, а также в виде 1% мази. Кратность применения препарата составляет 1-2 раза в сутки.
Деквалинил обладает широким спектром активности, включающим грамположительных и грамотрицательных бактерий, простейших и грибы рода Candida и применяется для лечения влагалища. Выпускается в форме вагинальных таблеток по 10 мг. Кратность применения составляет 1 раз в сутки.
Нифурател обладает противогрибковым, противопротозойным и антибактериальным действием (в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов). Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 200 мг, а также составе комплексного препарата "Макмирор комплекс" в виде вагинальных крема и суппозиториев для лечения вагинальных кандидозов. Частота применения препарата индивидуальна.
Циклопирокс применяют для лечения и профилактики грибковых инфекций кожи, слизистых оболочек, ногтей, грибковых вагинитов. Эффект от применения – фунгицидный. Выпускается в форме вагинальных суппозиториев по 100 мг, 1% крема для наружного применения, а также в форме 8% лака для ногтей. Кратность применения препарата составляет 1-2 раза в сутки.
В некоторых случаях при микозах целесообразно применение комплексных препаратов, спектр действия которых зависит от компонентов, входящих в состав лекарственного средства.
До настоящего времени в терапии микозов применяются препараты йода, которые, действуя как окислитель, вызывают денатурацию белков и губительно действуют на грибковые клетки.
Основными побочными эффектами от применения противогрибковых ЛС являются диспепсические расстройства, аллергические реакции и раздражение в месте нанесения.
Противоспирохетозные средства.
Эта группа препаратов используется для лечения заболеваний, вызываемых спирохетами ( HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=20012" \t "TermSearch" сифилис, возвратный  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=25043" \t "TermSearch" тиф,  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=19121" \t "TermSearch" ангина Венсана и др.). Особое значение среди этих заболеваний имеет сифилис.
Для лечения всех форм сифилиса наиболее широко применяются  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=17443" \t "TermSearch" пенициллины. В связи с длительностью курса лечения наиболее удобно использовать пенициллины длительного действия: "Бициллин-1", "Бициллин-3", "Бициллин-5".
Устойчивость спирохет к ним не развивается. В случае непереносимости (аллергизированные больные) можно использовать  макролиды,   HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=3381" \t "TermSearch" тетрациклины, HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=2848" \t "TermSearch" "Левомицетин".
Средствами выбора являются также препараты висмута ( HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=2425" \t "TermSearch" бийохинол,  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=2434" \t "TermSearch" бисмоверол). Они блокируют бактериальные ферменты, необходимые для жизнедеятельности спирохет, и вызывают остановку их роста. Для макроорганизма соединения висмута далеко не безразличны и могут вызывать многочисленные, хотя и редкие, осложнения: со стороны нервной системы ( HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=20351" \t "TermSearch" головная боль,  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=18632" \t "TermSearch" полиневриты), печени (гепатит, желтуха), сердечно-сосудистой системы, крови. Выделяясь частично слизистой оболочкой полости рта, они приводят к гиперсаливации, появлению темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов (висмутовая кайма), гингивитов,  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=19265" \t "TermSearch" стоматитов.
В поздних стадиях  HYPERLINK "http://www.rlsnet.ru/search_synonym.htm?synid=20012" \t "TermSearch" сифилиса (при поражениях костей, внутренних органов, центральной нервной системы) в комплексную терапию включают препараты  йода  (натрия  и  калия йодид), способствующие рассасыванию воспалительных инфильтратов. Использование этих препаратов может вызывать явление йодизма: повышение секреции слизистых и их катаральное состояние, насморк, крапивницу.
Антигельминтные препараты.
Гельминтозы – паразитарные болезни, вызываемые гельминтами, паразитическими червями. В организме человека гельминты могут паразитировать в просвете кишечника или вне кишечника (в печени, кровеносных сосудах, подкожной клетчатке). Все виды червей, паразитирующие в организме человека, можно разделить на нематоды (острицы, аскариды, власоглавы, анкилостомы, и др.), цестоды (лентецы и цепни) и трематоды (двуустки и шистосомы). Лечение гельминтозов заключается в освобождении организма от гельминтов, то есть антигельминтные препараты относятся к средствам этиотропной терапии.
В основу общепринятой фармакологической классификации противоглистных средств положены особенности их механизма действия на гельминтов:
1) Средства, нарушающие функции нервно-мышечной ткани гельминтов: левамизол, пирантела памоат, дитразин, нафтамон, пиперазин, празиквантел.
2) Средства, парализующую нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей и разрущающие их покровные ткани: никлозамид, битионол.
3) Средства, действующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов: мебендазол, албендазол, левамизол, пивириния памоат, аминоакрихин.
При лечении кишечных гельминтозов важно создать высокую концентрацию противоглистных средств в кишечнике. Поэтому, перед проведением терапии, в течении 2-3 дней больного содержат на легко усваиваемой диете, а перед применением препарата резко ограничивают пищевой рацион и назначают слабительное. Слабительное также применяют после приема противоглистных средств с целью изгнания из кишечника ослабленных паразитов, ограничения времени пребывания противоглистного препарата в кишечнике и возможности его всасывания.
Левамизол блокирует нервно-мышечную передачу гельминта, вызывает его паралич, угнетает функции митохондрий, что нарушает биоэнергетические процессы круглых червей. Также обладает иммуномодулирующей активностью. Используется для лечения аскаридоза. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 150 мг. Препарат применяется однократно вечером с небольшим количеством пищи.
Пирантел также является противоглистным лекарственным препаратом широкого спектра действия. Эффективен при кишечных нематодозах. Подавляет нервно-мышечную проводимость глистов, вызывая стойкий паралич мускулатуры. Неэффективен в отношении мигрирующих личинок нематод. Благодаря мягкому, хорошо переносимому действию, пирантел является препаратом выбора при лечении глистных инвазий у детей (аскаридоза и энтеробиоза). Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250 мг и в виде суспензии для приема внутрь по 250 мг в 5 мл суспензии во флаконах по 15 мл. Препарат применяется однократно во время или после приема пищи, при этом таблетки следует тщательно разжевывать.
Пиперазин применяют при аскаридозе и этеробиозе. Он усиливает тормозные процессы нервной системы гельминта, вызывая его паралич и гибель. Какой либо диеты и назначения слабительных при применении пиперазина не требуется. Является малотоксичным препаратом и хорошо переносится больными. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 200 и 500 мг. Кратность приема при аскаридозе составляет 2 раза в сутки за 1 час до или после приема пищи (курс лечения при аскаридозе - 2 суток, при энтеробиозе - 5 суток).
Празиквантел показан при описторхозе, шистосоматозе, клонархозе, тениозе, цистициркозе и др. Он повышает проницаемость клеточных тмембран паразитов для ионов кальция, вызывая длительное сокращение мускулатуры гельминтов, переходящее в спастический паралич. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 600 мг. Кратность применения и курс устанавливаются индивидуально и зависят от вида возбудителя.
Мебендазол и албендазол представляют собой высокоэффективные противогельминтные средства широкого спектра действия (энтеробиоз, аскаридоз, трихоцефалез, тениоз, эхинококкоз).
Албендазол губительно действует на яйца аскарид, анкилостом и власоглава, что предотвращает аутоинвазию и распространение возбудителей в окружающей среде. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 200 и 400 мг, а также в виде суспензии для приема внутрь по 100 мг в 5 мл суспензии во флаконах по 20 мл. Препарат применяется 1-2 раза в сутки во время приема пищи.
Мебендазол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 мг. Кратность применения и курс лечения зависят от возбудителя.
Препараты избирательно блокируют синтез белка, участвующего в построении клеточной структуры (цитоплазматической микротубулярной системы), которая формирует цитоскелет, участвует в делении клетки и выполняет транспортную функцию. Эффективны при лечении цестодозов, имеющих внекишечную локализацию.
Семена тыквы применяют для лечения кишечных цестодозов. Высушенные тыквенные семечки измельчают вместе с внутренней зеленой оболочкой и принимают натощак с водой или медом. Они изменяют двигательную активность паразита (мускулатура сначала расслабляется, затем происходит контрактура). Кратность применения и курс индивидуальны.
Основными нежелательными лекарственными реакциями противогельминтных лекарственных средств являются диспепсические явления, боли в животе, аллергические реакции.
Антипротозойные лекарственные средства.
Болезни, вызываемые паразитическими простейшими, получили название протозойных инфекций. Некоторые протозойные инфекции очень опасны для человека, так как паразит в ходе своего цикла развития разрушает клетки и ткани организма хозяина.
Класс противопротозойных препаратов включает различные по химической структуре соединения, которые согласно общепринятой международной систематизации, подразделяют на следующие группы лекарственных средств:
Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии: хингамин, примахин, хлоридин и др.
Средства, применяемые для лечения амебиаза: метронидазол, хингамин, эметина гидрохлорид, тетрациклины, хиниофон.
Средства, применяемые для лечения лямблиоза: метронидазол, фуразолидон, акрихин.
Средства, применяемые для лечения трихомоноза: метронидазол, тинидазол, трихомонацид, фуразолидон.
Средства, применяемые для лечения токсоплазмоза: хлоридин, сульфадимезин.
Средства, применяемые для лечения балантидиаза: тетрациклины, мономицин, хиниофон.
Средства, применяемые для лечения лейшманиозов: солюсурьмин, натрия стибоглюконат, метронидазол.
Основные показания к применению ряда противопротозойных средств.
Хиниофон


Эметин
Тетрациклины


Хингамин
Мономицин


Фуразолидон
Метронидазол
Балантидиаз
Амебиаз
Акрихин
Трихомоноз
Трихомонацид
Лямблиоз
Аминохинолин
Лейшманиоз
Солюсурьмин
Токсоплазмоз
Хлоридин

Сульфадимезин

Тетрациклины, в отличие от других препаратов, действующих непосредственно на возбудителей заболевания, действуют опосредованно. Они угнетают аэробную микрофлору кишечника пациента, в результате чего повышается содержание кислорода в кишечнике и анаэробные организмы гибнут.
Лекция №8.
Противотуберкулезные и противовирусные препараты.
Среди инфекционных заболеваний в последние годы большую социальную значимость приобрел туберкулез. Возбудителем заболевания является кислотоустойчивая микобактерия туберкулеза (палочка Коха). Основные принципы медикаментозной терапии туберкулеза заключаются в следующем: 1. Длительный непрерывный курс лечения (12 месяцев и более);
2. Одновременное применение двух и более противотуберкулезных средств в начале лечения, что позволяет:
а) начать химиотерапию, не дожидаясь результатов бактериологических исследований;
б) преодолеть развитие резистентности у возбудителя;
3. Включение в комплекс медикаментозной терапии поливитаминов и гепатопротекторов для уменьшения выраженности побочных эффектов от применения противотуберкулезных средств. 
Химиотерапевтические противотуберкулезные средства включают в себя антибиотики и синтетические соединения, которые, в свою очередь, объединены в следующие группы (в соответствии с классификацией Международного союза борьбы с туберкулезом):
I группа — наиболее эффективные препараты (изониазид и его производные; рифампицин).
II группа — препараты средней эффективности (стрептомицин, канамицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, флоримицин).
Ш группа — препараты с умеренной эффективностью (натрия пара-аминосалицилат (ПАСК), тиоацетазон).
IV группа — альтернативные средства (фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин)). Противотуберкулезные средства I группы.
К синтетическим противотуберкулезным средствам I группы относятся гидразиды изоникотиновой кислоты (ГИНК):  изониазид;  фтивазид;  метазид;  салюзид растворимый. Среди синтетических противотуберкулезных средств гидразиды изоникотиновой кислоты являются наиболее активными и действуют только на микобактерии туберкулеза и возбудителя проказы, которые относятся к кислотоустойчивым бактериям. Столь узкий спектр действия этой группы синтетических антибактериальных средств обусловлен структурными особенностями клеточной стенки возбудителей туберкулеза и лепры. Механизм действия гидразидов изоникотинвой кислоты состоит в угнетении синтеза клеточной стенки клеточной стенки бактерий и нарушении метаболизма фолиевой кислоты. Эффект от применения - бактериостатический и бактерицидный (на стадии размножения) на вне- и внутриклеточные формы микобактерий.
Изониазид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100, 150, 200 и 300 мг, а также в форме 10% раствора для инъекций в ампулах по 5 мл. Раствор можно вводить внутривенно, внутримышечно, внутрикавернозно и ингаляционно. Кратность применения препарата составляет 1 раз в сутки или 2-3 раза в неделю.
Гидразиды изоникотиновой кислоты легко проникают через тканевые барьеры и накапливаются в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Устойчивость микобактерий к гидразидам изоникотиновой кислоты развивается медленно. При назначении производных гидразида изоникотиновой кислоты следует учитывать, что скорость инактивации этих препаратов у разных больных неодинакова. Следует отметить, что производные ГИНК по химическому строению напоминают витамин В6 (пиридоксин). По этой причине производные гидразидов изоникотиновой кислоты в клетках человека блокируют фермент пиридоксалькиназу, в результате нарушается образование активной формы витамина В6 (пиридоксальфосфата). Основным отрицательным свойством гидразидов изоникотиновой кислоты является их нейротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС (головная боль, бессонница, судороги, психические нарушения, расстройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запоры, боли в области сердца, анемия, аллергические реакции. Учитывая этиологию названных побочных эффектов, предотвратить их развитие можно назначением витаминов группы В.
Противотуберкулезные антибиотики I группы представлены рассмотренной ранее группой рифампицина. 
Противотуберкулезные средства II группы.
Синтетические противотуберкулезные средства II группы. 
Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол. Бактериостатический эффект препарата обусловлен следующим механизмом действия: этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибирует синтез РНК, подавляя размножение микобактерий. Ввиду особенностей механизма действия этамбутол эффективен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к этамбутолу практически не встречается. Вторичная устойчивость развивается очень медленно. Этамбутол препятствует развитию лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза к другим противотуберкулезным препаратам, что делает его ценным композиционным средством. Препарат подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину.
Этамбутол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки или 2-3 раза в неделю.
Назначают его при разных формах туберкулеза в сочетании с другими лекарственными средствами. Этамбутол быстро накапливается в эритроцитах, которые превращаются в своеобразное депо этого препарата. Постепенно этамбутол равномерно распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. При лечении этамбутолом побочные реакции наблюдают редко. Но иногда его назначение приводит к расстройствам зрения: снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, изменения цветоощущения и т.д. При отмене препарата эти явления, как правило, проходят. Возможны такие побочные реакции как аллергия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. 
К синтетическим противотуберкулезным средствам II группы относятся аналоги гидразидов изоникотиновой кислоты: этионамид; протионамид; пиразинамид. Препараты этой группы имеют структурное сходство с производными гидразидов изоникотиновой кислоты и поэтому по своим основным свойствам напоминают ГИНК. Механизм действия аналогов гидразидов изоникотиновой кислоты следующий такой же как и у самих гидразидов изоникотиновой кислоты.  Существенным отличием аналогов гидразидов изоникотиновой кислоты от производных ГИНК является их более низкая активность в отношении микобактерии туберкулеза. К аналогам ГИНК быстро развивается резистентность микобактерий. Вместе с тем, эти синтетические противотуберкулезные средства действуют на микобактерии, устойчивые к изониазиду и стрептомицину. Аналоги гидразида изоникотиновой кислоты применяются только в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются при приеме этионамида. При использовании препарата отмечаются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе) и аллергические реакции. Возможны нарушения со стороны центральной и периферической нервных систем, гепатит, ортостатический коллапс. Для устранения побочного действия этионамида назначают никотинамид и пиридоксин. При плохой переносимости этионамида рекомендуется использовать менее токсичный протионамид. По своей противотуберкулезной активности протионамид не отличается от этионамида. Пиразинамид эффективен у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом. Хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Устойчивость микобактерий развивается быстро. При длительном применении препарата возможно токсическое действие на печень и задержка в организме мочевой кислоты. Последнее может спровоцировать приступ подагры. 
Противотуберкулезные антибиотики II группы включают следующие препараты: аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицин);  циклосерин; флоримицин; капреомицин. Циклосерин обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерий. На другие микроорганизмы влияет в больших концентрациях. Механизм бактерицидного действия циклосерина состоит в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий. Назначают циклосерин при непереносимости или неэффективности других противотуберкулезных средств. Устойчивость микобактерий развивается медленно. При использовании циклосерина в основном наблюдаются нервно-психические нарушения: головные боли, головокружения, тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Для коррекции изменений со стороны ЦНС вводят пиридоксин, глутаминовую кислоту, препараты АТФ. 
Флоримицин оказывает специфическое бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. Активен также в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов. По механизму действия флоримицин близок к стрептомицину. Препарат тормозит биосинтез белка бактериальной клетки и нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий. Флоримицин является резервным препаратом при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. При применении флоримицина следует учитывать, что он может оказывать токсическое действие на слуховой нерв и вызывать поражения почек. По этой причине флоримицин нельзя комбинировать с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, мономицин, канамицин и др.). 
Капреомицин природный антибиотик-полипептид с бактериостатической активностью. Действует непродолжительно, по механизму действия аналогичен аминогликозидам.  Капреомицин применяют в лечение легочных форм туберкулеза. Прием капреомицина сопровождается развитием многочисленных побочных эффектов: нарушение слуха (ототоксичность), поражение почек (нефротоксичность), тромбоцитопения, поражения печени, аллергические реакции, диспепсические явления, нервно-мышечная блокада (затруднение дыхания).
Капреомицин не следует применять одновременно со стрептомицином и флоримицином во избежание усиления токсичного эффекта. Так как во время приема препарата возможна гипокалиемия (понижение уровня калия в крови), следует часто контролировать уровень калия в плазме крови. 
Противотуберкулезные средства ІII группы.
Противотуберкулезные средства III группы наименее эффективны и представлены следующими синтетическими препаратами: натрия пара-аминосалицилат (ПАСК); тиоацетазон (тибон, диазан).
Каждое из этих лекарственных средств применяется только в комбинации с другими препаратами, так как обладает низкой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. 
Натрия пара-аминосалицилат оказывает бактериостатическое действие на палочку Коха. Обладая структурным сходством с парааминобензойной кислотой, ПАСК имеет аналогичный сульфаниламидам механизм действия. Устойчивость микобактерий к натрия пара-аминосалицилату развивается медленно. Комбинация натрия пара-аминосалицилата с другими противотуберкулезными средствами замедляет развитие устойчивости и усиливает действие других препаратов. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в ткани внутренних органов. Применяют препарат при всех формах туберкулеза.
ПАСК выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1 г, в форме гранул для приема внутрь в пакетах по 4 и 5 г, а также в форме порошка для приготовления раствора для инфузий по 13,49 г. Кратность применения препарата составляет 2-3 раза в сутки для взрослых и 3-4 раза в сутки для детей.
Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства: рвота, диарея, боли в области живота. Редко возникают агранулоцитоз, гепатит, кристаллурия. Возможны аллергические реакции и развитие зоба с явлениями гипотиреоза.
Тиоацетазон применяют при внелегочных формах туберкулеза и проказе. Препарат обладает бактериостатическим действием. Тиоацетазон может образовывать комплексные соли с медью, на чем основана гипотеза о механизме антибактериального действия препарата. Малые дозы тиоацетазона усиливают фагоцитарную способность нейтрофилов и моноцитов. Устойчивость микобактерий развивается медленно. Для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм туберкулезных микобактерий тиоацетазон обычно назначается в сочетании с фтивазидом, ПАСК, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами.
В связи с высокой токсичностью тиоацетазон имеет ограниченное применение. Лечение этим препаратом должно проводиться под строгим врачебным контролем. Прием тиоацетазона может вызвать альбуминурию (белок в моче), гепатит, лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз, анемию. 
Противотуберкулезные средства ІV группы.
Фторхинолоны используются для лечения туберкулеза легких в составе комплексной терапии при непереносимости рифампицина или при устойчивости микобактерий к рифампицину. Оказывают бактерицидное действие.
Ломефлоксацин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 400 мг. Кратность приема составляет 1 раз в сутки.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, беспокойство, нарушение сна, фотосенсибилизация, кандидоз.
Противовирусные препараты.
Вирусы - облигатные внутриклеточные паразиты, не способные к самостоятельному размножению. Синтез вирусных белков и воспроизведения копий вирусного генома обеспечивают биосинтетические процессы клетки-хозяина. Поэтому создание химиопрепаратов, способных избирательно уничтожать вирусную частицу и не повреждать клетки макроорганизма, является одной из наиболее сложных задач фармакологии. Детальное изучение цикла репродукции вирусов позволило установить их структурные и морфологические особенности и синтезировать этиотропные противовирусные средства. Так, в процессе размножения вирусы производят ряд энзимов, отличающихся от ферментов клеток человека. Эти вирус-специфические энзимы являются мишенью для действия многих противовирусных препаратов. Активность лекарственных средств может быть направлена и на другие отличительные особенности вирусных частиц. Поэтому противовирусные препараты целесообразно рассматривать с учетом точек приложения их действия в цикле репродукции вирусов. Ввиду этого наиболее популярна классификация противовирусных средств по механизму действия. 
Классификация противовирусных средств:
I. Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса:  оксолин;  умифеновир. II. Ингибиторы виропексиса (проникновения в клетку): римантадин.
III. Ингибиторы нейраминидазы: занамивир, осельтамивир.
IV. Препараты, угнетающие репродукцию вируса:
1. Ингибиторы ДНК- (РНК)-полимеразы вирусов:  ацикловир,  ганцикловир, рибавирин.
2. Ингибиторы обратной транскриптазы:
а) Аномальные нуклеозиды: абакавир,  диданозин,  ламивудин,  ставудин,  зидовудин; 
б) Препараты ненуклеозидной структуры: эфавиренз, невирапин.
3. Ингибиторы протеаз: саквинавир.
V. Интерфероны и индукторы интерферонов.
Препараты, действующие на внеклеточные формы вируса.  
Основное применение первой группы противовирусных средств - лечение и профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Острые респираторные вирусные инфекции составляют около 75% всей инфекционной патологии. Широкому распространению ОРВИ способствуют воздушно-капельный путь заражения, отсутствие стойкой невосприимчивости к повторным заражениям, а также большое разнообразие и частые мутации возбудителей ОРВИ. Среди 200 известных возбудителей заболевания, безусловно, ведущая роль принадлежит вирусам гриппа. Грипп регистрируется повсеместно и представляет наибольшую эпидемическую опасность. Ежегодно на планете гриппом заболевает каждый десятый взрослый человек. В период эпидемических вспышек грипп сопровождает высокая смертность, особенно у маленьких детей и пожилых людей. Занимая основное место в структуре ОРВИ, грипп снижает реактивность иммунной системы и часто осложняется пневмонией, отитом, пиелонефритом и поражениями других органов.
Непредсказуемость эпидемий обусловлена антигенной изменчивостью вирусов.
Среди химиотерапевтических средств профилактики гриппа и ОРВИ по-прежнему популярно интраназальное применение оксолиновой мази. Препарат также эффективен при аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, вирусных поражениях кожи (опоясывающий лишай), ринитах вирусной этиологии. Механизм действия: оксолин связывается с основаниями нуклеиновых кислот вирусной частицы, находящейся вне клетки, оказывает вируцидное действие. При местном применении оксолиновая мазь может вызывать раздражающее действие.
К числу современных противогриппозных средств относится индуктор интерферона умифеновир ("Арбидол"). Он активен в отношении вирусов гриппа А и В и снижает риск заболевания ОРВИ в 7,5 раз. Подавляет слияние оболочки вириона с мембранами клеток человека и предотвращает проникновение вируса в клетку хозяина, угнетает трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клетках и подавляет репродукцию вирусов. Противовирусное действие препарата усиливает его интерфероногенная и иммуномодулирующая активность. Доказано, что "Арбидол" стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Имеет значение и антиоксидантная активность умефеновира. Хороший терапевтический эффект и отсутствие побочного действия позволяет назначать "Арбидол" для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ взрослым и детям с двух лет.
Умифеновир выпускается в форме капсул для приема внутрь по 50, 100 и 200 мг, а также в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь по 25 мг в 5 мл суспензии. Применяется для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ;  в комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 6 лет; в комплексной терапии рецидивирующей герпетической инфекции. Кратность приема составляет 4 раза в сутки за 30 минут до еды. При приеме препарата возможны аллергические реакции.
Другим современным лекарственным средством, применяемым для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, является "Кагоцел". Он вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата "Кагоцел" титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4-5 сут.) циркуляцией интерферона в кровотоке. "Кагоцел" при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием. Наибольшая эффективность при лечении препаратом достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 12 мг. Применяется для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей старше 3-х лет, для лечения герпеса у взрослых. Для профилактики вирусных инфекций препарат принимается 1 раз в сутки, для лечения - 3 раза в сутки. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции.
Ингибиторы виропексиса.
Механизм действия: подавляют слияние оболочки вируса с мембраной, нарушают депротеинизацию вирусных частиц и предотвращают передачу генетического материала вириона в цитоплазму клетки хозяина, угнетают раннюю стадию специфической репродукции вируса. На более поздние этапы репродукции вируса римантадин действует в значительно меньшей степени, поэтому в разгар заболевания препарат неэффективен. Римантадин подавляет репродукцию большого числа штаммов вирусов гриппа А и снижает токсическое влияние на организм вируса гриппа В. Препарат активен в отношении вирусов клещевого энцефалита. В связи с этим римантадин применяют не только при гриппе, но и для профилактики клещевого энцефалита вирусной этиологии. При профилактическом использовании эффективность римантадина при гриппе составляет 70-90%. В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых, при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии). 
Римантадин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 мг, капсул для приема внутрь по 100 мг, а также в форме сиропа по 2 мг в 1 мл. Режим дозирования индивидуальный. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, сухость во рту, головная боль, головокружение, аллергические реакции.
Ингибиторы нейраминидазы.
Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является создание ингибиторов вирусной нейраминидазы, ключевого фермента, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При угнетении нейраминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки и блокируется выход вирусных частиц из инфицированных клеток. Ингибиторы нейраминидазы предотвращают распространение инфекции от больного человека к здоровому. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы уменьшают продукцию цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита. Представителями ингибиторов нейраминидазы являются осельтамивир и занамивир. Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты, естественного субстрата нейроминидазы, в основе механизма действия лежит принцип конкурентного антагонизма. Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь препарат используется ингаляционно. Занамивир рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 часов. Пероральный ингибитор нейраминидазы осельтамивир активен против всех клинически значимых штаммов вируса гриппа, включая вирус птичьего гриппа. Устойчивости вирусов к препарату не возникает. Более того, согласно проведенным клиническим исследованиям, с течением времени чувствительность вирусов гриппа к препарату повышается. Осельтамивир является пролекарством и под влиянием ферментов кишечника и печени превращается в активный метаболит карбоксилат, который хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции. Механизм действия: карбоксилат соединяется с активным участком нейраминидазы вируса гриппа и блокирует способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, угнетается проникновение и выход новых вирионов из клетки. Важным преимуществом ингибиторов нейраминидазы перед ингибиторами виропексиса (римантадин) является их активность против двух типов вируса гриппа - А и В.
Осельтамивир выпускается в форме капсул для приема внутрь по 75 мг. Применяется для лечения и профилактики гриппа у взрослых и детей старше 1 года. Кратность приема препарата составляет 1 раз в сутки для профилактики и 2 раза в сутки для лечения гриппа. Наиболее частый побочный эффект - тошнота.
Препараты, угнетающие репродукцию вируса.
Представлены большой группой высокоэффективных средств. По химическому строению эти лекарственные вещества являются производными нуклеозидов. Благодаря схожему химическому строению, препараты из группы аномальных пуриновых и пиримидиновых оснований встраиваются в нуклеиновые кислоты вирусов и нарушают их функцию. Кроме того, аналоги нуклеозидов угнетают ДНК или РНК-полимеразу вирионов, что блокирует репликацию дочерних вирусных частиц. Таким образом, в основе механизма действия аномальных нуклеозидов лежит принцип конкурентного антагонизма. 
Ингибиторы РНК-полимеразы вирусов.
Рибавирин обладает сложным, окончательно не выясненным механизмом действия. Предполагается, что он блокирует РНК-полимеразу вирусов, что нарушает синтез информационной РНК. Таким образом, рибавирин блокирует ранние этапы вирусной транскрипции. Препарат эффективен при лечении вирусных гепатита С, а также для лечения герпесных инфекций.
Рибавирин выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 200 и 400 мг, и в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь по 200 мг. Режим дозирования индивидуальный. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, депрессия, нервозность, нарушение АД, тахи- или брадикардия, нарушение кроветворения, конъюнктивит, нарушение слуха, ринит, фарингит, кашель, диспепсические расстройства, простатит, нарушение менструального цикла.
Ингибиторы ДНК-полимеразы вирусов.
ДНК-содержащими вирусами являются возбудители герпетической вирусной инфекции. Герпесвирусные заболевания вызываются вирусами герпеса 1-го, 2-го, 3-го, 4-го и 5-го (цитомегаловирус) типов.
Универсальным представителем аномальных нуклеозидов, используемых для лечения герпетических инфекций, является ацикловир. Препарат показан для лечения герпетической инфекции и профилактики заболевания. Несомненным достоинством ацикловира является широкий спектр противогерпетической активности. Однако тяжелые побочные эффекты, развивающиеся при резорбтивном действии ацикловира, ограничивают его применение.
Ацикловир выпускается в форме 5% крема и мази для местного и наружного применения, 3% глазной мази, таблеток для приема внутрь по 200 и 400 мг, а также в виде порошка для приготовления раствора для инфузий по 250 мг. Кратность применения препарата составляет 3-4 раза в сутки. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боли и головокружение, сыпь, фотосеснсебилизация, лихорадка.
Валацикловир по своим основным характеристикам близок к ацикловиру, но отличается от него большей биодоступностью при энтеральном приеме. Валацикловир является пролекарством и в организме человека превращается в ацикловир. Валацикловир активен в отношении всех типов герпесвирусов.
Ганцикловир назначатся только при цитомегаловирусной инфекции, так как его прием часто приводит к тяжелым нарушениям фунций различных органов и систем.
Ингибиторы обратной транскриптазы.
Обратная транскриптаза (ревертаза) - это фермент, участвующий в репродукции вирусов семейства Retroviridae. Она обеспечивает обратную направленность потока генетической информации - не от ДНК к РНК, а, наоборот, от РНК к ДНК, в связи с чем семейство получило свое название. К ретровирусам относится вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Поздней стадией ВИЧ-инфекции является СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека). Для ВИЧ-инфекции характерны прогрессирующие нарушения иммунного реагирования в результате длительного циркулирования вируса в лимфоцитах, макрофагах и клетках нервной ткани человека.  Как мы отмечали выше представлены нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами. Нуклеозидные ингибиторы конкурентно подавляют ревертазу, в результате чего нарушается синтез дочерней РНК вируса. Ненуклеозидные ингибиторы прямо взаимодействуют с каталитическим центром фермента, инактивируя его.
Ламивудин характеризуется высокой биодоступностью (80-88%) и активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Ламивудин применяется также для лечения вирусного гепатита В. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 150 и 300 мг. Схема лечения подбирается индивидуально. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, инфекции дыхательных путей.
Ингибиторы протеаз.
По принципу конкурентного антагонизма угнетают ВИЧ-протеазы. В результате вирусные ферменты теряют способность расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. Это приводит к формированию неактивных вирусных частиц.
Саквинавир выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 500 мг. Кратность приема препарата составляет 2 раза в сутки. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, липодистрофия, головная боль, спазм мышц, анемия, одышка, сахарный диабет, повышение активности печеночных ферментов.
Интерфероны и индукторы интерферонов.
Интерфероны - низкомолекулярные белки, синтезируемые клетками человека в процессе защитной реакции на чужеродные агенты. Интерфероны (ИФН) имеют выраженную видовую специфичность и являются одним из важнейших факторов защиты организма при первичной вирусной инфекции. Синтезировать интерфероны способны все клетки человека, но основным их источником являются иммунные клетки. Механизм действия интерферонов включает следующие моменты:  подавление транскрипции вирусных белков,  угнетение трансляции вирусных белков, подавление белкового метаболизма, нарушение сборки и созревание вирусной частицы.   Важным свойством интерферонов является их способность активировать в клетках человека синтез защитных ферментов, блокирующих репликацию вирусной ДНК и РНК. Сложный механизм действия обеспечивает интерферонам широкий спектр антивирусной активности. Более того, считается, что резистентности к интерферону у вирусов не возникает. Иммуномодулирующая активность интерферонов усиливает их противовирусный эффект.
Интерфероны (интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b) выпускаются в форме порошка для приготовления раствора для интраназального введения по 1000 и 50000 МЕ, назальных и глазных капель по 10000 МЕ в 1 мл, в форме порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения по 10000 МЕ, в виде готового раствора для инъекций по 1000000, 3000000, 5000000, 6000000, 9000000 и 10000000 МЕ, в виде геля и мази для наружного применения по 36000 и 40000 МЕ в 1 г соответственно, в виде ректальных суппозиториев по 150000, 500000, 1000000 и 3000000 МЕ. Схема лечения подбирается индивидуально. Наиболее частые побочные эффекты - аллергические реакции.
Индукторы интерферона - вещества природного и синтетического происхождения, вызывающие продукцию эндогенного ИФН в клетках макроорганизма. 
К индукторам интерферона относятся: "Актипол", "Арбидол", "Полудан", "Амиксин", "Копаксон", "Изопринозин", "Галавит", "Гепон", "Деринат", "Иммуномакс", "Ликопид", "Полиоксидоний", "Декарис".
Фитопрепараты: "Эхиноцея", "Синупрет", "Тонзилгон".
Несмотря на достаточно обширный список препаратов, вирусные заболевания остаются плохо контролируемыми инфекциями. Это связано с отсутствием радикальных способов терапии и развитием резистентности вирусов. Поэтому максимальная эффективность противовирусной терапии достигается при комплексном характере лечения. 
Лекция №9.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию.
Известно, что иннервация органов и систем человеческого организма подразделяется на афферентную (восходящую от периферических рецепторов и нервных окончаний к ЦНС) и эфферентную (нисходящую от ЦНС к внутренним органам и скелетной мускулатуре). Лекарственные средства, изменяющие иннервацию, занимают очень важную нишу в фармакологии, поскольку имеют достаточно широкий спектр действия на организм. В данной лекции мы подробно остановимся на лекарственных средствах, влияющих на афферентную иннервацию. 
Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию, делятся на две группы: 
ЛС, блокирующие чувствительные нервные окончания или препятствующие их возбуждению:
- анестезирующие средства (местные анестетики);
- вяжущие средства;
- адсорбирующие средства;
- обволакивающие средства.
2. ЛС, возбуждающие чувствительные нервные окончания:
- раздражающие средства.
Среди указанных групп препаратов наибольшее значение для практической медицины, несомненно, имеют анестезирующие средства.
Анестезирующие средства (местные анестетики) - (от греч. sthesis - боль, ощущение, аn - приставка отрицания) группа лекарственных средств, обладающих способностью обратимо ослаблять чувствительность окончаний афферентных нервных волокон и/или угнетать проведение возбуждения по афферентным нервным волокнам. 
Местные анестетики классифицируют по двум важным признакам: по химическому строению и по виду вызываемой ими анестезии.
Классификация по химическому строению.
1. Сложные эфиры ароматических кислот: - Бензокаин - Прокаин - Кокаин (в настоящее время не применяется) - Тетракаин
2. Замещенные амиды ароматических кислот:
- Лидокаин
- Тримекаин
- Бупивакаин
- Артикаин
Сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в
течение 30 — 60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства (прозерин). Следует отметить, что местная анестезия может быть нескольких видов. Так, выделяют поверхностную (терминальную), инфильтрационную и проводниковую анестезию. Все эти виды анестезии независимо от их особенностей обусловлены местным действием препаратов, поэтому зависят не от дозы, а от действующей концентрации анестетика. 
Поверхностная (терминальная анестезия) характеризуется снижением чувствительности нервных окончаний на поверхности слизистой оболочки, раны или язвенной поверхности и достигается нанесением анестетика на поверхность кожи или слизистых в определенной концентрации. Достаточной эффективностью и низкой токсичностью при терминальной анестезии обладают бензокаин, бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, пиромекаин, тримекаин. Средства для терминальной анестезии используются для обезболивания роговицы глаза при кератите, оперативных вмешательствах; полости рта для стоматологических воздействий; носовых ходов при интраназальной интубации, для прокола гайморовой пазухи; дыхательных путей при бронхоскопии, пищевода при зондировании, уретры при цистоскопии.
Бензокаин выпускается только в составе комбинированных лекарственных препаратов. Бензокаин - высокоактивный и малотоксичный анестетик. Однако он практически нерастворим в воде, что не позволяет использовать его в инъекционных лекарственных формах. Поэтому его используют только для терминальной анестезии. Применяется местно и внутрь. Местно (в виде мазей, паст, присыпок, ректальных свечей, спиртовых растворов) - при остром воспаление среднего уха, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, геморрое и др. Внутрь (в виде порошков и таблеток) - при гастрите и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, болях в желудке, спазмах желудка.
Ректальные суппозитории "Релиф адванс" применяются для анальгезии при геморрое, трещинах заднего прохода и т.п. Кратность применения составляет до 4 раз в сутки.
Суспензия для приема внутрь "Алмагель-А" используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденита, энтерита, колита, гастрита и т.д. Кратность приема суспензии составляет 3-4 раза в сутки за 30 минут до еды и перед сном.
Таблетки для приема внутрь "Беллалгин" и "Белластезин" применяются для лечения гиперацидного гастрита и спазмах гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта. Кратность приема составляет 2-3 раза в сутки.
"Меновазин" представляет собой спиртовой раствор для наружного применения и используется при миалгиях, артралгиях, невралгиях и зудящих дерматозах. Кратность применения составляет 2-3 раза в сутки.
Кроме того, бензокаин входит в состав аэрозолей и таблеток для рассасывания, применяемых для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и горла "Стопангин 2А", "Гексорал табс", "Септолете плюс".
При инфильтрационной анестезии происходит последовательное пропитывание раствором анестетика кожи и более глубоких тканей, через которые пройдет операционный разрез. Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чувствительных нервных окончаний и афферентных волокон. Для инфильтрационной анестезии используются новокаин, лидокаин, артикаин, бупивакаин, тримекаин.
Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам местных анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков — эпинефрин, фенилэфрин, ксилометазолин, нафтизин.
Бупивакаин выпускается в форме раствора для инъекций по 5 мг в 1 мл во флаконах по 4, 10 и 20 мл. Режим дозирования зависит от вида обезболивания. Используется для спинномозговой анестезия в хирургии; в абдоминальной хирургии - длительностью до 60 минут.; при блокадах тройничного нерва, крестцового, плечевого сплетений, срамного нерва, межреберная, каудальная анестезия и эпидуральная анестезия при кесаревом сечении; для анестезии при вправлении вывихов суставов верхних и нижних конечностей. Бупивакаин, длительно блокируя натриевые каналы, нарушает вход ионов натрия в клетки миокарда во время систолы. Это сопровождается недостаточностью сердечной деятельности. Бупивакаин может также вызывать желудочковую тахикардию.
Проводниковая анестезия определяется подавлением чувствительности по ходу афферентного нервного волокна и нарушением проведения болевых импульсов в ЦНС из региона, иннервируемого блокированным нервом. Ее используют в стоматологии, при ограниченных операциях в общехирургической практике, с целью блокады нервных стволов при заболеваниях, сопровождающихся болью (вагосимпатическая, межреберная, паранефральная блокады). Для проводниковой анестезии выбирают препараты с наименьшей токсичностью — новокаин, лидокаин, артикаин, бупивакаин, ропивакаин, тримекаин.
Артикаин выпускается в форме раствора для инъекций по 10, 20 и 40 мг в 1 мл в ампулах по 1, 2, 5, 10 или 20 мл, а также в виде раствора для инъекций в комбинации с эпинефрином. Применяется однократно в качестве анестетика для проведения хирургических и диагностических вмешательств, в акушерстве, при болевых синдромах. Побочные эффекты: головная боль, нарушение зрения и дыхания, судороги.
В педиатрической практике применяют проводниковую анестезию в сочетании с поверхностным наркозом. Это обеспечивает полное устранение боли, выключение сознания и рефлексов из операционного поля, вегетативную блокаду. Местные анестетики вызывают региональную миорелаксацию. При операции не развиваются типичные осложнения наркоза, укорачивается период
пробуждения.
Проводниковая анестезия включает в себя несколько частных случаев, а именно: - спинномозговая (спинальная) анестезия - проводниковая анестезия на уровне спинного мозга (анестетики вводятся в субарахнаидальное пространство); - эпидуральная (перидуральная) анестезия - проводниковая анестезия в пространстве над твердой мозговой оболочкой. 
При этом блокируется проведение чувствительных импульсов по задним корешкам спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая искусственной вентиляции легких.
В настоящее время для спинномозговой анестезии применяют местные анестетики группы амидов — лидокаин, артикаин, бупивакаин, ропивакаин, тримекаин. Микрокатетерная техника позволяет пролонгировать обезболивание независимо от продолжительности действия анестетика.
Спинальная анестезия развивается через 2 — 10 мин, обеспечивает большую глубину сенсорного и моторного блока, для нее требуется в 10 — 15 раз меньше местного анестетика, чем для эпидуральной анестезии. Эпидуральная анестезия наступает спустя 30 — 40 мин. В некоторых случаях эпидуральной анестезии возникает мозаичное или одностороннее обезболивание вследствие анатомических особенностей эпидурального пространства.
Осложнением спинномозговой анестезии, особенно в ее спинальном варианте, является артериальная гипотензия, так как местные анестетики блокируют проведение эфферентных импульсов по преганглионарным симпатическим волокнам, входящим в состав передних корешков спинного мозга. Снижение АД наиболее выражено у больных с гиповолемией. При спинномозговой анестезии не исключен риск инфекции, травмы и ишемии спинного мозга.
Большинство анестезирующих средств обладают избирательностью в отношении того или иного вида местной анестезии. Поэтому данные препараты классифицируют в зависимости от вида вызываемой ими анестезии.
1. Средства для терминальной (поверхностной) анестезии: - Бензокаин - Тетракаин 2. Средства для инфильтрационной анестезии: - Прокаин
- Тримекаин - Артикаин 3. Средства для проводниковой анестезии: - Тримекаин - Артикаин  - Прокаин
- Тримекаин 
- Бупивакаин (преимущественно для спинномозговой анестезии)  4. Средства для всех видов местной анестезии:
- Лидокаин
Механизм анестезирующего действия местных анестетиков заключается в том, что они конкурентно блокируют быстрые натриевые каналы на мембране нервных клеток, нарушая тем самым поступление ионов натрия внутрь клетки, и как следствие возбуждение нервной клетки. При этом важно понимать, что анестезирующие средства вызывают блокаду натриевых каналов только с внутренней стороны мембраны, проникнув внутрь клетки. В этой связи решающее значение для возникновения анестезирующего эффекта имеет pH (кислотность) тканевой среды, в которую вводится анестетик, поскольку от данного параметра зависит степень ионизации молекулы анестетика, а значит и его способность проникать внутрь клетки. 
Любой импульс, возникающий в нейроне или передаваемый им по нервному волокну (аксону), в том числе и болевой (возникший при возбуждении болевых рецепторов), представляет собой потенциал действия (ПД). ПД, в свою очередь, это не что иное как изменение заряда клеточной мембраны во времени. В состоянии покоя клеточная мембрана нейрона внутри заряжена отрицательно. Это достигается благодаря тому, что все ионы могут проникнуть в клетку только через специальные белковые поры (каналы). В состоянии покоя каналы для положительно заряженных ионов натрия закрыты в отличие от каналов для отрицательно заряженных ионов хлора, которые могут проникать внутрь нейрона, обеспечивая разность потенциалов.
Потенциал действия нейрона.

При воздействии какого-либо стимула (например, электрический ток) на мембране нейрона открываются "медленные" натриевые каналы, по которым ионы натрия по градиенту концентрации входят внутрь клетки. Заряд клеточной мембраны начинает увеличиваться. Но в это же время клетка включает натриевые насосы, выводящие ионы натрия наружу. Если стимул оказался достаточно слабым (подпороговые электрические потенциалы), благодаря работе натриевых насосов заряд клеточной мембраны возвращается в состояние покоя и ничего не происходит. Если импульс имеет достаточную силу (открывает много "медленных" натриевых каналов), заряд мембраны повышается до определенного уровня (критический уровень деполяризации), при котором открываются "быстрые" натриевые каналы. "Быстрые" каналы потенциалзависимы, т.е. открываются только при определенном заряде мембраны. При их открытии натрий входит в клетку практически мгновенно и в таком количестве, которое приводит к изменению заряда мембраны с отрицательного на положительный (деполяризация). Нейрон возбужден и это возбуждение он способен передать другому нейрону или клеткам исполнительного органа. При смене заряда мембраны натриевые каналы закрываются, и клетка включает натриевые и калиевые насосы, выводящие положительно заряженные ионы наружу (реполяризация), чтобы восстановить равновесное состояние покоя и подготовиться к воздействию следующего импульса. При этом насосы работают "с запасом" и выводят положительно заряженные ионы до изменения заряда мембраны ниже, чем он был в состоянии покоя (следовая гиперполяризация). В это время клетка становится невосприимчивой к раздражителям. Окончательное восстановление заряда мембраны достигается выключением ионных насосов и проникновением ионов калия внутрь клетки.
Напомню, что преодолеть мембранный барьер и попасть внутрь клетки могут только неионизированные липофильные вещества. В силу того, что практически все местноанестезирующие средства по своей химической структуре являются основными соединениями, липофильность они приобретают только в слабощелочной или нейтральной среде, а в кислой среде вещества ионизируются и становятся гидрофильными. Вследствие такой модификации они теряют способность проходить через мембраны, а значит, не способны блокировать натриевые каналы. Именно этой особенностью анестетиков объясняется отсутствие их действия в кислой среде при воспалении, гнойных ранах. Таким образом, местная анестезия может оказаться неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.
Следует также отметить, что для повышения эффективности анестезии и снижения ее системной токсичности назначение анестетиков требует сочетания с вазоконстрикторами (норэпинефрин, эпинефрин и другие α-адреномиметики). Дело в том, что при сужении кровеносных сосудов в области введения анестезирующего средства уменьшается его всасывание в общий кровоток. В результате большее количество действующего вещества остается в месте применения (поэтому возрастает эффективность) и меньшее его количество распространяется по организму (снижается токсичность).  
Резорбтивное действие местных анестетиков.
Местные анестетики (кроме кокаина) уменьшают возбудимость нейронов ЦНС, при этом угнетение тормозящих нейронов происходит в первую очередь. Действие местных анестетиков на головной мозг состоит из двух стадий: возбуждения и торможения. В стадии возбуждения, когда подавлена функция тормозящих нейронов, возникают беспокойство, тремор, клонико-тонические судороги. Для стадии торможения характерны сонливость, потеря сознания, угнетение дыхательного центра. В больших концентрациях местные анестетики сразу вызывают торможение, подавляя
одновременно функции всех нейронов.
При резорбтивном действии дикаина может наступить паралич дыхательного центра без предварительного возбуждения ЦНС.
Лидокаин и реже тримекаин и пиромекаин используют как противоаритмические средства при желудочковых формах тахиаритмии. Они не уменьшают проводимость, вызывают умеренную артериальную гипотензию.
Лидокаин выпускается в форме 1, 2 и 10% раствора для инъекций в ампулах по 2, 5 и 10 мл, в форме пластыря по 700 мг, 2 и 4% глазных капель, 10% спрея для местного применения, а также в виде 1, 2 и 5% геля для местного применения и в комбинации с другими лекарственными веществами в виде ушных капель, мазей, гелей, суспензий и таблеток для рассасывания. Пластырь наклеивается на 12 часов с последующим 12 часовым перерывом. Гель применяется для анестезии при проведении различных диагностических и лечебных процедур. Применение раствора в качестве анальгетического средства зависит от клинической ситуации. В качестве противоаритмического средства 10% раствор разводится до концентрации 2% физиологическим раствором и вводится внутривенно медленно. Глазные капли применяются 2-3 раза с интервалом 30 секунд перед проведением исследований или оперативным вмешательством на роговице или конъюнктиве. Спрей применяется для анестезии слизистых оболочек ротоглотки. Побочные эффекты: головокружение и головная боль, сонливость, судороги, зритедбные и слуховые нарушения, остановка дыхания, онемение языка, нарушение АД, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Местные анестетики расширяют бронхи, угнетают перистальтику кишечника, расслабляют матку. Местные анестетики-эфиры вызывают у чувствительных больных аллергические реакции — дерматит, астматические приступы. Препараты группы амидов лишены этого недостатка, но в их растворы иногда добавляют консервант метилпарабен, обладающий свойствами аллергена.
Некоторые представители группы местных анестетиков имеют целый ряд важных индивидуальных особенностей.
Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для местного обезболивания. Применение кокаина гидрохлорида в медицине весьма ограничено, потому что, помимо выраженной местноанестезирующей активности, у препарата есть резорбтивное действие, которое проявляется сильным психостимулирующим эффектом. Возникает эйфория, беспокойство, психомоторное возбуждение, уменьшается ощущение утомления и голода и др. При хроническом употреблении кокаина развивается психическая лекарственная зависимость, получившая название кокаинизм. Симпатомиметическое действие кокаина проявляется и на периферии, в связи с чем применение данного препарата не требует сочетания с вазоконстрикторами. Учитывая вышесказанное, кокаина гидрохлорид применяется в медицине только в офтальмологической практике для поверхностной анестезии (в виде глазных капель и мази). 
Тетракаин - высокоэффективное, но крайне токсичное анестезирующее средство. По силе действия превосходит кокаин в 10-12 раз, но при этом в 2-5 раз токсичнее. Поэтому в настоящее время тетракаин используется только в составе комбинированных лекарственных форм в виде спрея, пастилок и таблеток для рассасывания для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки.
Прокаин - широко распространенный анестетик с умеренной анестезирующей активностью. Наряду с основным действием, имеет целый ряд резорбтивных эффектов, нашедших свое применение в медицине. После попадания в общий кровоток, прокаин проникает в ЦНС, где оказывает умеренное угнетающее влияние на кору и подкорковые структуры, в том числе на центры продолговатого мозга: центры n.vagus и сосудодвигательный центр. Кроме того, на периферии прокаин блокирует вегетативные ганглии. Совокупным следствием  таких эффектов является ослабление парасимпатической и симпатической иннервации внутренних органов. Учитывая вышесказанное, прокаин может быть полезен при гипертонической болезни, спазме кровеносных сосудов, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Показаниями для применения прокаина являются: инфильтрационная, проводниковая, эпидуральная и спинномозговая анестезия, внутрикостная анестезия, анестезия слизистых оболочек (в ЛОР-практике); внутривенно для купирования болевого синдрома различного генеза; внутримышечно для растворения пенициллина с целью удлинения срока его действия; ректально при геморрое, спазмах гладкой мускулатуры кишечника, анальных трещинах.
Прокаин выпускается в форме 0,25%, 0,5% и 2% раствора для инъекций в ампулах по 2,5 мл, 5 мл и 10 мл, 0,25% и 0,5% раствор - во флаконах по 100, 200 и 400 мл, в форме ректальных суппозиторий по 100 мг, а также входит в состав комбинированных лекарственных средств. Режим дозирования подбирается индивидуально. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, головокружение, аллергические реакции.
Вяжущие средства - это химические соединения, обладающие способностью при взаимодействии с белком клеток, тканей, тканевых жидкостей организма вызывать поверхностную коагуляцию белков и образовывать плотные альбуминаты, предохраняющие нервные окончания от раздражения и дальнейшего появления боли. При этом поверхность ткани уплотняется, секреция желез понижается, сосуды суживаются, уменьшается выход лейкоцитов из кровеносного русла в ткани, что положительно сказывается на уменьшении воспалительного процесса. Эффект вяжущих средств непродолжителен и обратим, поэтому их применяют длительно и повторно.
Классификация вяжущих средств:
1. Органические вяжущие средства (танин, кора дуба (содержит танин), танальбин, трава зверобоя, листья шалфея, плоды черемухи и др.). 2. Неорганические вяжущие средства (соли тяжелых металлов): - висмута нитрат основной
- висмута цитрат
- ксероформ
- квасцы алюмокалиевые
- жидкость Бурова (алюминия ацетат)
- цинка сульфат
- меди сульфат
- серебра нитрат
- протаргол
Органические вяжущие средства применяются при воспалении желудка, кишечника, желудочно-кишечных кровотечениях, при катарах слизистых оболочек рта, горла и глотки. Наружно их назначают для лечения ожогов кожи, для полоскания полости рта и горла при стоматитах, фарингитах, ларингитах и т.д. 
Соли тяжелых металлов, помимо вяжущего действия, имеют и другие виды фармакологической активности, которые напрямую зависят от действующей концентрации вещества.
Спектр фармакологической активности солей тяжелых металлов.
Действующаяконцентрация Эффект Механизм  эффекта Цель  применения
0,5-1 % Антибактериальный Блокада тиоловых ферментов
метаболизма бактериальной клетки Антисептические мероприятия
1-2% Вяжущий Обратимая коагуляция поверхностных
белков с образованием
защитной пленки Воспалительные поражения слизистых
поверхностных тканей
3-5 % Раздражаю щий Химическая стимуляция
нервных окончаний Отвлекающее  действие
5-10% Прижигаю щий Необратимая коагуляция
белков, проникающая в глубокие слои ткани Удаление папиллом, бородавок и др.
новообразований на коже
Адсорбирующие средства - это тончайшие измельченные нерастворимые индифферентные порошки с большой адсорбционной способностью, связывающие на своей поверхности различные вещества, уменьшая всасывание последних, механически защищая слизистую оболочку и находящиеся в ней окончания чувствительных нервов.
К числу адсорбирующих средств относятся: - тальк - уголь активированный - карболен - белая глина - кремния диоксид коллоидный
- полиметилсилоксан и др. 
Адсорбирующие средства в медицине применяются для защиты поврежденной поверхности кожи от механического раздражения при ранах, ушибах, ожогах и т.д.; для детоксикации при отравлении химическими соединениями; при диарее, метеоризме.
Обволакивающие средства, покрывая слизистые оболочки и воспаленные ткани, препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов.
Собственно процесс обволакивания осуществляется коллоидными растворами, которые образуются в результате набухания высокомолекулярных органических соединений растительного происхождения (крахмал и др.) в горячей воде. Эти вязкие субстанции не пропускают через себя раздражающие вещества, что позволяет избежать контакта последних с пораженной поверхностью.  К обволакивающим средствам относятся крахмальная слизь, слизь из семян льна и др. Их применяют при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта, а также с веществами, которые обладают раздражающими свойствами.
Раздражающие средства - это вещества, стимулирующие чувствительные нервные окончания (болевые, температурные, химические) и вызывающие местные и рефлекторные реакции, которые определяют фармакологический эффект препарата (улучшаются кровоснабжение и трофика тканей, ослабляется боль).
Эти средства возбуждают рецепторы, расположенные в кожеи слизистых оболочках, импульсы с которых поступают в ЦНС.Этим вызывается реакция со стороны органов, имеющих сопряженную иннервацию в ЦНС с участками, подвергшимися действию раздражающих веществ, в результате чего улучшается кровоснабжение органа и его трофика, что благоприятно сказывается при различных воспалительных процессах. Эффект раздражающих средств усиливает и местная реакция, которую они вызывают и которая связана с выделением биологически активных веществ.
Местное действие раздражающих средств проявляется болью, гиперемией и отеком на месте нанесения препаратов. Раздражающие средства непосредственно возбуждают нервные окончания, а также освобождают гистамин, серотонин, брадикинин и простагландины. Гиперемия развивается не только в области приложения раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи.
При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые оболочки и поврежденные участки кожи появляются сильная боль и воспалительная реакция.
Раздражающие средства применяют при невралгии, радикулите, люмбаго, ишиасе, артрите, миозите, бурсите, тендовагините, травмах мышц и связок, нарушении периферического кровообращения, трахеите, бронхите. Иногда раздражающие средства втирают в кожу для разогревания мышц перед физическими упражнениями и спортивными соревнованиями.
Подразделяются на несколько групп: средства, содержащие эфирные масла; горечи; средства, содержащие аммиак; синтетические раздражающие средства.
Ментол (Mentholum).
Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода, сменяемое местной анестезией. Раздражение ментолом холодовых рецепторов полости рта сопровождается седативным, противорвотным эффектами и рефлекторным расширением коронарных сосудов при стенокардии. Применяют наружно как болеутоляющее (отвлекающее) средство, внутрь в качестве успокаивающего средства ("Валидол"). Входит в состав многих комбинированных препаратов ("Пектусин", "Меновазин", "Эфкамон", "Капли зубные").
Горчичиник — бумага, покрытая тонким слоем обезжиренной горчицы. После смачивания горчичника водой при температуре 37 — 40 °С высвобождается активное раздражающее вещество эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианат). Обладают сильным раздражающим действием и применяются при заболеваниях органов дыхания, невралгиях, миалгиях и др.
Горечи (amara) — препараты растительного происхождения, содержащие вещества, обладающие сильным горьким вкусом. Раздражая вкусовые рецепторы слизистых оболочек полости рта и языка, они вызывают рефлекторным путем усиление секреции желудочного сока, повышение аппетита, улучшение пищеварения. Назначают при гипоацидных и хронических атрофических гастритах, при анорексии на почве нервных заболеваний, после перенесенных оперативных вмешательств.
Раствор аммиака 10%.
Применяется как средство скорой помощи для возбуждения дыхания и выведения больных из обморочного состояния, иногда - внутрь в качестве рвотного средства (по 5—10 капель на 100 мл воды). При укусах насекомых — наружно в виде примочек.
К мазям раздражающего действия относят "Эфкамон", "Капсикам", "Финалгон", "Апизартрон". Эти препараты применяются как отвлекающие и улучшающие трофику тканей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата (миалгии, невралгии, боли в суставах, ревматизм).
Лекция №10.
Средства, влияющие на M-N-холинорецепторы.
Все функции в организме человека находятся под контролем центральной и периферической нервных систем. Центральный отдел нервной системы включает головной и спинной мозг, а периферический - вегетативную и соматическую нервную системы. Вегетативная нервная система иннервирует внутренние органы, сосуды и железы и функционирует автономно (непроизвольно). Соматическая нервная система обеспечивает произвольную работу скелетной мускулатуры. Эфферентный путь соматической нервной системы представлен одним нейроном, тогда как вегетативные нервы имеют двухнейронную структуру. Вегетативные нервы прерываются (образуют синаптическое соединение) в нервных узлах (ганглиях), поэтому состоят из двух волокон (преганглионарного и постганглионарного). Отростки первых нейронов, расположенных в центральном отделе нервной системы, направляются к ганглиям и называются преганглионарными. Ганглии представляют собой скопление тел вторых нейронов, образующих контакты (синапсы) с преганглионарными нейронами. Отростки вторых нейронов разветвляются в иннервирумых органах и называются постганглионарными.
Схематическое изображение эфферентной иннервации:
Двигательная иннервация
н
а/х

Мозговое в-во надпочечников

н
а/х

Симпатическая иннервация
Адреналин

н
α, β
н/а
а/х


Парасимпатическая иннервация
м
а/х
н
а/х


- нейрон
Обозначения:

- клетки эффекторного органа

- эффекторный орган

а/х – медиатор ацетилхолин
н/а – медиатор норадреналин
н – никотиночувствительные холинорецепторы
м – мускариночувствительные холинорецепторы
α, β - адренорецепторы
Симпатическая и парасимпатическая системы часто оказывают противоположное влияние на функции органов и систем. Именно на управлении балансом между этими влияниями основаны правила применения ЛС, действующих в области окончания эфферентных нервов.
Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга и от клеток крестцовой части спинного мозга. Парасимпатические нервы входят в состав трех пар черепно-мозговых нервов: глазодвигательного (иннервирует внутренние мышцы глаза), лицевого (иннервирует слюнные железы), блуждающего (иннервирует бронхи, сердце и ЖКТ). Крестцовый отдел парасимпатической нервной системы иннервирует нижний отдел кишечника и тазовые органы.
Ганглии парасимпатических нервов располагаются в основном вблизи иннервируемых органов или внутри них, а симпатические – рядом с местом выхода из ЦНС, образуя симпатический ствол.
Преганглионарные и постганглионарные волокна контактируют между собой и клетками иннервируемых органов посредством специального структурного образования (синапса).
Межнейрональная передача импульса в ганглиях и в нейроэффекторных синапсахосуществляется через синапсы с помощью биологически активныхвеществ - медиаторов.
Схема работы холинергического синапса:
Передача возбуждения
Состояние покоя

В синапсах различают две контактирующие мембраны:- передающая пресинаптическая мембрана аксона;- воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки исполнительного органа.
Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синоптическая щель шириной 20 — 40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора. Синапс ограничен соединительной тканью, препятствующей выходу медиатора в кровь. Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с белком в синаптических пузырьках.
Основным медиатором в симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиях является ацетилхолин. В зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, вегетативную нервную систему подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор - ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор - норадреналин).
Особо отметим, что иннервация мозгового вещества надпочечников осуществляется по однонейронному пути с участием только преганглионарных (холинергических) нейронов. Обусловлено это тем, что хромаффинные клетки эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. При раздражении этих нейронов из клеток мозгового вещества надпочечников высвобождается адреналин.
Холинергические лекарственные средства.
В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется с помощью ацетилхолина. Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна. Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках и выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны (импульсе). Выделившийся ацетилхолин достигает рецепторов, находящихся на постсинаптической мембране и возбуждает их (соединяется с рецептором, вызывая временное изменение его структуры). Рецепторы представляют собой сложные белковые молекулы, встроенные в клеточную мембрану. Результат возбуждения рецепторов различен. Если рецепторы находятся на постсинаптической мембране нейрона (синапс предназначен для межнейрональной передачи возбуждения) или клетках скелетной мышцы, то они функционально связаны с ионными каналами и возбуждение таких рецепторов приведет к открытию натриевых ионных каналов и деполяризации постсинаптической мембраны. Если же рецепторы находятся на постсинаптической мембране исполнительных органов (сердце, бронхи и др.), то тогда их возбуждение приведет к передаче изменения структуры рецепторов внутрь клетки и активации определенной ферментной системы, что и вызовет определенные изменения в клетках органа, т.е. изменит работу органа в целом.
Такой механизм определяет работу холин- и адренергических синапсов.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин в тысячи раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату (возвращается в пресинаптическую мембрану) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота утилизируется в цикле трикарбоновых кислот. Ацетилхолинэстераза необходима для регуляции работы синапса (для устранения эффектов перевозбуждения рецепторов и необратимого изменения работы органов).
ЛС, возбуждающие рецепторы (вызывающие те же эффекты, что и медиатор) называют миметиками, а блокирующие их (нарушающие передачу возбуждения) – литиками.
В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (N). М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез.
Выделяют несколько типов М-холинирецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная
формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
- гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм
желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
- желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют
образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).
N-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
N-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических ганглиях, каротидном клубочке, мозговом веществе надпочечников, нервно-мышечных синапсах и ЦНС. N-холинорецепторы вегетативных ганглиев и N-холинорецепторы скелетных мышц характеризуются разной чувствительностью к лекарственным средствам, что дает возможность избирательно заблокировать ганглии (ганглиоблокаторы) или нервно-мышечную передачу (курареподобные препараты).
В организме человека преобладают М-холиностимулирующие эффекты ацетилхолина.
Классификация холинергических лекарственных средств:
Средства, возбуждающие М- и N-холинорецепторы (карбахол)
Средства, блокирующие М- и N-холинорецепторы (тригексифенидил)
3. Антихолинэстеразные средства (непрямые М- и N-холиномиметики)
3.1 Препараты обратимого действия (физостигмин, галантамин, неостигмин, дистигмин)
3.2 Препараты необратимого действия (армин)
4. М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин)
5. М-холиноблокаторы или атропиноподобные средства (тропикамид, атропина сульфат, скополамин, платифилин, метацин, ипратропия бромид, пирензепин)
6. N-холиномиметики (цититон, лобелин)
7. N-холиноблокаторы
7.1 Ганглиоблокирующие средства (бензагексоний, пентамин, гигроний, пирилен,
арфонад)
7.2 Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
А) антидеполяризующие (недеполяризующие, конкурентные) препараты (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний, векуроний, атракуроний)
Б) деполяризующие препараты (суксаметоний)
Фармакологическая характеристика холинергических лекарственных средств.
М-, N-холиномиметики прямо стимулируют М- и N-холинорецепторы.
Карбахол применяется в медицинской практике при закрытоугольной глаукоме для снижения внутриглазного давления. Препарат выпускается в форме 0,01% раствора для внутриглазного введения во флаконах по 1 мл. Кратность применения составляет 2-4 раза в сутки. Побочные эффекты: ощущение жжения и боли в глазах, головная боль, чувство жара, слюнотечение, брадикардия, тошнота.
М-, N-холиноблокаторы блокируют холинорецепторы, что снижает возбудимость нейронов экстрапирамидных ядер, способствуют уменьшению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями, тремора, гипокинезии, ригидности мышц.
Тригексифенидил выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2 мг. Применяется для лечения паркинсонизма, болезни Литтла, спастических параличей. Кратность приема составляет 3-5 раз в сутки. Таблетки принимаются перед едой при сухости слизистой оболочки полости рта, при гиперсаливации - после еды. Побочные эффекты: головная боль, бред, раздражительность, сухость во рту, повышение внутриглазного давления, запор, затруднение мочеиспускания, тахикардия, кожная сыпь.
Антихолинэстеразные средства блокируют ацетилхолинэстеразу, что вызывает увеличение содержания ацетилхолина с синаптической щели. Происходит выраженная и продолжительная активация М- и N-холинорецепторов эндогенным ацетилхолином. Повышается тонус гладких мышц внутренних органов, возбуждение N-холинорецепторов симпатических ганглиев активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы (усиливается работа сердца, повышается периферическое сопротивление сосудов, растет систолическое давление), возбуждение N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников приводит к выбросу адреналина и росту систолического артериального давления, возбуждение N-холинорецепторов каротидного клубочка рефлекторно возбуждает сосудодвигательный центр в продолговатом мозге (повышается периферическое сопротивление сосудов, увеличивается диастолическое артериальное давление), зрачок сужается, происходит спазм аккомодации. Комплекс фермента с препаратами "обратимого действия" со временем гидролизуется, и активность ацетилхолинэстеразы восстанавливается через несколько часов. Препараты "необратимого действия" образуют стойкий комплекс, необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу. В этом случае активность энзима восстанавливается в течение 2-4 недель в основном за счет синтеза в тканях новых порций ацетилхолинэстеразы. Накопление в организме высоких концентраций ацетилхолина может привести к тяжелому отравлению. Антихолинэстеразные стредства широко применяются в практической медицине, а выбор препаратов при той или иной патологии определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Неостигмин, дистигмин, галантамин и физостигмин применяют для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, в лечении миастении. Вместе с тем эти средства приводят к брадикардии, повышению тонуса бронхов, миозу, гиперсекреции желез. Нежелательные М-холиномиметические симптомы можно предупредить введением атропина, но в этом случае возможно повышение АД из-за активации N-холинорецепторов. Данные препараты применяют в качестве антагонистов курареподобных миорелаксантов при их передозировке или для прекращения курарезации перед выводом из наркоза. Галантамин и физостигмин проникают чрез ГЭБ и могут применяться при заболеваниях ЦНС. На ранней стадии прогрессирующей деменции они улучшают когнитивные способности больных и замедляют развитие заболевания.
Галантамин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 4, 8 и 12 мг, в форме капсул для приема внутрь пролонгированного действия по 8, 16 и 24 мг, а также в виде раствора для инъекций по 1 мг, 2,5 мг, 5 мг и 10 мг в 1 мл в ампулах по 1 мл, 0,1% и 0,5% раствор для подкожного и внутривенного введения - в ампулах по 10 мл и 2 мл соответственно. Капсулы применяются 1 раз в сутки и служат для лечения деменции легкой или умеренной степени. Таблетки и раствор применяется для лечения полиомиелита, неврита, радикулита, спастических параличей, остаточных явлений после перенесенных нарушений сосудисто-воспалительного, токсического и травматического происхождения (мозговой инсульт, менингит, менингоэнцефалит, миелит), миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, травматических повреждений нервной системы, детского церебрального паралича, ночного недержания мочи, послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Таблетки принимаются 3-4 раза в сутки. Раствор вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в сутки. Побочные эффекты: тошнота, рвота, слюнотечение, потоотделение, головокружение.
Физостигмин используют при отравлении атропиноподобными соединениями. Неостигмин, физостигмин и армин применяют для лечения глаукомы, при этом армин действует до 4-х суток.
Так как в быту часто встречаются фосфорорганические соединения, применяемые для уничтожения насекомых (хлорофос, дихлофос, карбофос), в сельском хозяйстве ФОСы: фунгициды, гербициды, дефолианты, которые также являются необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы, то достаточно высок риск отравления этим веществами. Первыми симптомами отравления являются миоз, гиперсаливация, ослабление сердечной деятельности, прогрессирующее затруднение дыхания. Затем развивается кратковременное торможение ЦНС, сменяющееся приступами судорог, нарушается дыхание, начальное повышение артериального давления сменяется острой гипотонией, возникает понос, рвота, смерть вследствие паралича дыхательного центра. При отравлениях ФОС необходимо: удалить ФОС с места введения (обработать кожные покровы и слизистые оболочки 3-5% раствором натрия гидрокарбоната, промыть желудок, назначить клизмы), ускорить выведение ФОС из крови (форсированный диурез, гемодиализ, гемосорбция), назначить М-холиноблокаторы, назначить реактиваторы холинэстеразы (тримедоксим, изонитрозин).
М-холиномиметики.
Пилокарпин применяют для лечения глаукомы, ацеклидин эффективен при глаукоме, атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки.
Пилокарпин выпускается в форме 1% глазных капель, а также в составе комбинированных глазных капель с тимололом. Режим дозирования устанавливается индивидуально. При длительном применении возможен конъюнктивит.
М-холиноблокаторы, атропиноподобные средства препятствуют взаимодействию ацетилхолина с рецепторами и уменьшают эффекты раздражения парасимпатических нервов. Тропикамид применяется в глазной практике (расширяется зрачок (мидриаз), повышается внутриглазное давление, паралич аккомодации). Высокий риск тяжелых отравлений алкалоидами группы атропина (гиосциамин, скополамин, апоатропин) ограничивает применение препаратов данной группы в современной медицинской практике. Вместе с тем, препараты красавки используются в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при язвенной болезни желудка, желчнокаменной болезни и других состояниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при брадикардии в связи с перевозбуждением блуждающего нерва и т. п. "Капли Зеленина" (настойка ландыша майского+настойка валерианы+настойка белладонны+ментол) применяются при неврозах, вегето-сосудистой дистонии, почечной и печеночной коликах, дискинезии желчевыводящих путей. Препаратам группы атропина присущи местноанестезирующие свойства, общее анальгезирующее действие и способность вызывать гиперемию тканей при местном назначении. Их можно использовать для премедикации с целью снижения секреции слюнных, носоглоточных и трахеоброхиальных желез и облегчения интубации, для предотвращения бронхо- и ларингоспазмов. Атропин, содержащийся в плодах растений семейства пасленовых, может стать причиной отравлений при употреблении их в пищу. Токсические проявления весьма характерны: резкая тахикардия, расширение зрачков, сухая гиперемированная кожа, гипертермия, сухость во рту, задержка мочеиспускания, двигательное и психическое возбуждение, бред и галлюцинации. Лечение включает в себя: удаление из ЖКТ невсосавшегося атропина (промывание желудка, танин, активированный уголь), ускорение выведения из организма, применение физиологических антагонистов (М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства), при выраженном возбуждении назначение анксиолитиков бензодиазепинового ряда или барбитуратов короткого действия, при тахикардии – применение бетаадреноблокаторов, катетеризация мочевого пузыря, охлаждение тела, затемнение помещения для ослабления фотофобии.
Платифиллин применяется в качестве спазмолитика при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазма, холецистита, холелитиаза, кишечной, почечной, желчной колики. Выпускается в форме 0,2% раствора для подкожного введения в ампулах по 1 мл и в таблетках для приема внутрь по 5 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: сухость во рту, снижение АД, тахикардия, возбуждение ЦНС, головокружение и головная боль, мидриаз, паралич аккомодации, судороги.
Популярным средством в офтальмологии является тропикамид. От атропина он отличаются менее продолжительным эффектом и незначительным повышением внутриглазного давления.
Ипратропия бромид и тровентол используют только в качестве бронхолитиков при бронхиальной астме. Применяются только в виде ингаляций, обеспечивая препаратам локальное бронхолитическое действие.
Пирензепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена и применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гиперацидном гастрите.
N-холиномиметики возбуждают рецепторы каротидных клубочков, возбуждается дыхательный центр. Лобелин и цитизин применяют инъекционно для стимуляции дыхания при асфиксии новорожденных и утоплении. Действие кратковременное, возможно повышение артериального давления (за счет возбуждения сосудодвигательного центра). Входят в состав препаратов, облегчающих отказ от курения табака.
N-холиноблокаторы.
Ганглиоблокаторы блокируют рецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, устраняя влияние симпатических и парасимпатических нервов. Препараты длительного действия (пирилен, бензогексоний, пентамин) применяют при заболеваниях периферических сосудов, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Бензогексоний и пентамин эффективны при отеке легких.
Пентамин выпускается в форме 5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 и 2 мл. Применяется при заболеваниях и состояниях, обусловленных спазмом периферических сосудов, при отеке легких и мозга, для управляемой артериальной гипотензии. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: ортостатический коллапс, тахикардия, сухость во рту, головокружение, мидриаз, паралич аккомодации.
Препараты короткого действия (гигроний, арфонад) используют для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Эти средства применяются только в условиях стационара. Типичный побочный эффект ганглиоблокаторов – ортостатический коллапс.
Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) по механизму действия делятся на две группы: антидеполяризующие препараты и деполяризующие препараты.
Антидеполяризующие препараты (тубокурарин) блокируют N-холинорецепторы скелетных мышц, что препятствует деполяризующему влиянию ацетилхолина, и нарушает нервно-мышечную передачу.
Деполяризующие препараты (суксаметоний) возбуждают N-холинорецепторы скелетных мышц с последующей стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны и расслаблением скелетных мышц.
Курареподобные лекарственные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Вначале расслабляются мышцы лица и шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы. Паралич диафрагмы сопровождается остановкой дыхания.
Практическое применение препараты с курареподобным действием нашли в анестезиологии для расслабления скелетных мышц во время операций и диагностических вмешательств, при отравлении стрихнином и для симптоматической терапии столбняка.
Суксаметоний выпускается в форме 2% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 5 мл. Применяется для отключения дыхания при интубации и бронхоскопии, для полной миорелаксации при операциях, для профилактики судорог при отравлении стрихнином и при столбняке. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: аллергические реакции, падение АД, аритмия, кардиогенный шок, повышение внутриглазного давления, гиперсаливация, лихорадка, миалгия, паралич дыхательных мышц.
Оказание помощи при передозировке тубокурарина и суксаметония принципиально отличается. Для тубокурарина активными антагонистами являются антихолинэстеразные препараты, введение которых восстанавливает нервно-мышечную передачу. При отравлении суксаметонием антихолинэстеразные препараты противопоказаны, так как суксаметоний представляет собой двойную молекулу ацетилхолина. Суксаметоний разрушается ацетилхолинэстеразой, в течение 5-10 минут спонтанно восстанавливается нервно-мышечная передача и дыхание. Поэтому для восстановления дыхания при отравлении суксаметонием достаточно воспользоваться искусственной вентиляцией легких.

Лекция №11.
Средства, влияющие на адренорецепторы.
Первые нейроны симпатических нервов расположены в основном в боковых рогах отделов спинного мозга. Отростки этих нейронов заканчиваются в ганглиях. Аксоны постганглионарных нейронов разветвляются в виде тонкой сети волокон, осуществляя контакт с несколькими клетками. Таким образом, при возбуждении симпатического нерва активируются многие клетки органа, несмотря на то, что действие высвобожденного медиатора ограничивается синапсом.
Образование норадреналина (медиатора нейроэффекторных синапсов симпатической системы) происходит в нервных окончаниях. Произведенный медиатор депонируется в везикулах (пузырьках) пресинаптической мембраны. В надпочечниках большая часть норадреналина превращается в адреналин.
Норадреналин, накапливаясь в везикулах, при возбуждении адренергического нерва высвобождается в синаптическую щель. Далее медиатор достигает рецепторов на постсинаптической мембране и соединяется с ними, вызывая временное изменение структуры рецепторов и передавая возбуждение на исполнительный орган. Затем большая часть свободного норадреналина подвергается обратному нейрональному захвату и возвращается в везикулы. Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО) (окислительное дезаминирование норадреналина). Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками, при этом норадреналин метаболизируется с участием катехол-о-метилтрансферазы (КоМТ) и теряет свою активность. Таким образом, регуляция работы адренергического синапса происходит с помощью двух ферментов, действующих в пресинаптической мембране (МАО) и постсинаптической мембране клеток эффекторного органа (КоМТ).
Биологический эффект норадреналина и адреналина обусловлен возбуждением адренорецепторов. Однако, если норадреналин, действуя только на иннервируемые рецепторы, реализует нейротропные эффекты, то циркулирующий в крови адреналин возбуждает внесинаптические адренорецепторы, осуществляя гуморальные влияния.
Для адренорецепторов характерна разная чувствительность к химическим соединениям, и поэтому их делят на α (α1, α2) и β (β1, β2, β3). Как правило, при стимуляции α-адренорецепторов обычно наблюдается усиление функции эффекторного органа, а при возбуждении β-адренорецепторов – снижение. Таким образом, эффект раздражения симпатических нервов зависит от количественного соотношения в тканях α- и β-адренорецепторов. При этом если адреналин возбуждает преимущественно β-рецепторы, то норадреналин α-рецепторы.
Типы рецепторов, их локализация и эффекты, возникающие при их стимуляции.
α1-адренорецепторы находятся в периферических сосудах (артериолах), в селезенке, радиальной мышце радужки, матке, мочевом пузыре. При их возбуждении происходит спазм сосудов, сокращение селезенки и радиальной мышцы радужки (мидриаз), повышение тонуса матки, повышение тонуса шейки мочевого пузыря и затруднение мочеиспускания.
α2-адренорецепторы находятся в периферических сосудах, поджелудочной железе, тормозных нейронах сосудодвигательного центра. При их возбуждении происходит спазм сосудов, снижение секреции инсулина, угнетение сосудодвигательного центра. Кроме того данный тип адренорецепторов находится на пресинаптической мембране синапсов в ЦНС. Эти рецепторы по принципу отрицательной обратной связи регулируют выход основного медиатора в синаптическую щель, т.е. при их возбуждении снижается высвобождение медиатора и опосредованные им ответы.
β1-адренорецепторы расположены в миокарде, синусовом узле, атриовентрикулярном узле, печени и скелетных мышцах, бронхах, юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек, активирующих нейронах сосудодвигательного центра. При их возбуждении происходит увеличение силы и частоты сердечных сокращений, повышение возбудимости и проводимости миокарда, стимуляция гликогенолиза, повышение тонуса гладких мышц бронхов, увеличение секреции ренина и активация сосудодвигательного центра.
β2-адренорецепторы находятся в артериолах скелетных мышц, коронарных сосудах, в бронхах, матке, ЮГА, поджелудочной железе и на пресинаптической мембране синапсов симпатической нервной системы. При их возбуждении происходит расширение сосудов, снижается тонус бронхов и матки, увеличивается секреция ренина, увеличивается секреция инсулина. β2-адренорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране синапсов в ЦНС по принципу положительной обратной связи регулируют выход основного медиатора в синаптическую щель, т.е. их возбуждение приводит к увеличению выхода медиатора в синаптическую щель.
β3-адренорецепторы находятся в жировой ткани. При их возбуждении происходит усиление липолиза (распад жиров).
Основные направления фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервного импульса заключаются в изменении процесса высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний и взаимодействии препарата с постсинаптическими адренорецепторами. Препараты, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие – адреноблокаторами (адренолитиками).
Классификация адренергических средств:
1. Средства, стимулирующие симпатическую нервную систему (адреномиметики)
Средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы (эпинефрин (α1, α2, β1, β2, β3); норэпинефрин (норадреналина (α1, α2, β1)).
1.2 Средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы (фенилэфрина гидрохлорид (α1); мидодрин (α1); нафазолин (α2); ксилометазолин (α2)).
1.3 Средства, стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы (сальбутамол (β2); фенотерол (β2); тербуталин (β2); добутамин (β1)).
1.4 Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики) (эфедрин).
2. Средства, снижающие активность симпатической нервной системы
2.1 Адреноблокаторы (адренолитики)
2.1.1 Средства, блокирующие α- и β-адренорецепторы (карведилол (α1, β1, β2); лабеталол (α1, β1, β2); проксодолол (α1, β1, β2)).
2.1.2 Средства, блокирующие α-адренорецепторы (фентоламин (α1, α2); тропафен (α1, α2); дигидроэрготоксин (α1, α2); празозин (α1); доксазозин (α1); тамсулозин (α1); теразозин (α1)).
2.1.3 Средства, блокирующие β-адренорецепторы (пропранолол (β1, β2); окспренолол (β1, β2); тимолол (β1, β2); метопролол (β1); талинолол (β1); атенолол (β1); бисопролол (β1)).
2.2 Симпатолитики (гуанетидин, резерпин, орнид).
Фармакологическая характеристика адренергических средств.
Средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы.
Эпинефрин и норэпинефрин назначаются только инъекционно и действуют кратковременно, так как в организме происходит их метаболизм при участии КоМТ и МАО. Одним из важных эффектов эпинефрина является его действие на уровень артериального давления. Стимуляция β1-адренорецепторов сердца приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, повышению ударного и минутного объема сердца, увеличению систолического артериального давления; стимуляция β2-адренорецепторов артериол приводит к расширению сосудов, уменьшению ОПС, снижению диастолического давления; стимуляция α-адренорецепторов сосудов приводит к сужению сосудов, повышению ОПС. В результате чаще всего отмечается снижение ОПС, но среднее артериальное давление увеличивается из-за преобладающего роста систолического давления. Поэтому эпинефрин применяют при шоке и острой гипотонии различного генеза (за исключением ситуаций, обусловленных выраженной кровопотерей). Прессорная реакция может вызвать кратковременную рефлекторную брадикардию, имеющую следующий механизм: повышение АД приводит к увеличению пульсового давления и усилению растяжения стенок крупных кровеносных сосудов, возбуждению барорецепторов дуги аорты, возбуждению центров блуждающих нервов в продолговатом мозге, активации парасимпатической иннервации сердца и снижению ЧСС (брадикардия). Выраженную брадикардию можно устранить введением атропина.
Свойственная эпинефрину одновременная стимуляция симпатического (прямое действие на β1-адренорецепторы сердца) и парасимпатического (рефлекторное возбуждение барорецепторов сосудов) отделов вегетативной нервной системы, нарушает нервную регуляцию функций сердца и способствует развитию аритмий. Риск развития аритмий увеличивается при внутривенном введении препарата.
Воздействуя на β2-адренорецепторы тканей и печени, эпинефрин усиливает глюконеогенез и гликогенолиз, тормозит синтез  гликогена  в печени и скелетных мышцах, усиливает захват и утилизацию  глюкозы  тканями. Гликогенолитическое действие эпинефрина нашло свое применение в лечении гипогликемической комы, вызванной передозировкой противодиабетических препаратов.
Еще одно показание к назначению эпинефрина – купирование приступов бронхиальной астмы (стимуляция β2-адренорецепторов бронхов приводит к расширению гладких мышц и устранению бронхоспазма).
В офтальмологии эпинефрин нашел применение в качестве мидриатического средства. При этом снижается внутриглазное давление, так как вследствие сужения сосудов цилиарного тела, обеспечивающих образование внутриглазной жидкости, преобладает снижение ее продукции. Это делает эпинефрин препаратом выбора при диагностических и лечебных процедурах у лиц с открытугольной формой глаукомы (повышением внутриглазного давления).
Эпинефрин выпускается в форме 0,1% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл или в форме 0,3% раствора в шприц-ручках по 2 мл, а также в составе комбинированных растворов с местными анестетиками. Применяется при аллергических реакциях немедленного типа (в т.ч. крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок); для купирования бронхоспазма во время наркоза; при асистолии; при артериальной гипотензии, не поддающейся воздействию адекватных объемов замещающих жидкостей (в т.ч. шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, передозировка лекарственных средств); при необходимости удлинения действия местных анестетиков; при гипогликемии; открытоугольной глаукоме. Раствор вводится подкожно, реже - внутримышечно или внутривенно. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: стенокардия, бради- или тахикардиянарушение АД; при применении в высоких дозах - желудочковые аритмии;
головная боль, головокружение, нервозность, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Главное отличие норэпинефрина от эпинефрина – незначительная β2-миметическая активность. Так при предварительном применении α-адреноблокаторов эпинефрин снижает АД, что связано со стимулирующим действием на β2-адренорецепторы сосудов (они расширяются и снижается ОПС). Для норэпинефрина такой эффект нехарактерен. Эпинефрин обладает аритмогенным действием, для норэпинефрина характерна брадикардия. Подкожное введение норэпинефрина недопустимо, так как возможен некроз ткани вследствие выраженного спазма сосудов на месте инъекции. Основное показание к применению норэпинефрина – резкое падение артериального давления. Однако при кардиогенном и геморрагическом шоке, обусловленном острой кровопотерей, норэпинефрин применять не рекомендуется, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшит кровоснабжение тканей.
Норэпинефрин выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения по 1 мг в ампулах по 1 мл, по 2 мг в 1 мл в ампулах по 4 и 8 мл. Показания к применению: острая артериальная гипотензия. Раствор вводится внутривенно капельно. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, сердцебиение, брадикардия, кровоизлияние в мозг, некроз при попадании под кожу.
Средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы.
Фенилэфрин практически не метаболизируется КоМТ и оказывает более продолжительное действие. Применяется парентерально и внутрь для повышения АД. Вызывает рефлекторную брадикардию. Может назначаться интраназально при ринитах и в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы.
Мидодрин является пролекарством и метаболизируется в организме с образованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно стимулирует α1-адренорецепторы. По действию и показаниям аналогичен эпинефрину, но его сосудосуживающее действие развивается медленнее и более равномерно.
Нафазолин и ксилометазолин (антиконгестанты) эффективны при ринитах, что обусловлено стимуляцией α2-адренорецепторов с последующим сужением сосудов носовой полости и ослаблением кровообращения в слизистой полости носа. При этом интерстициальная жидкость, вызывающая отек, оттекает по венам, давление в капиллярах снижается и уменьшается секреция слизистой. Постоянное интраназальное применение α-адреномиметиков приводит к снижению их эффекта, развивается порочный круг (стойкое сужение сосудов приводит к нарушению их метаболической и миогенной ауторегуляции, что в свою очередь приводит к расширению сосудов и увеличению их проницаемости, возникает реактивная гиперемия, что вызывает необходимость применения α-адреномиметиков). А длительный недостаток кислорода может привести к необратимому повреждению слизистой оболочки носовой полости.
Ксилометазолин выпускается в форме 0,05 и 0,1% назального геля, назального спрея и назальных капель. Применяется при остром аллергическом рините, синусите, поллинозе, среднем отите (для уменьшения отека слизистой носоглотки), подготовке пациента к диагностическим процедурам в носовых ходах. Режим дозирования индивидуален. Побочные эффекты: раздражение и сухость слизистой полости носа, при длительном применении – отек слизистой, депрессия.
Средства, стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы.
Сальбутамол, фенотерол и тербуталин стимулируют только β2-адренорецепторы гладких мышц, вследствие чего эти препараты наиболее широко используют в лечении бронхиальной астмы. Побочные эффекты в виде тахикардии и аритмии возникают редко, так как указанные лекарственные средства практически не стимулируют β1-адренорецепторы миокарда.
Добутамин применяют в качестве кардиотонического средства при острой сердечной недостаточности.
Сальбутамол выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций по 100 мкг в 1 дозе в баллонах по 200 доз и в виде раствора для ингаляций по 2 мг в 1 мл в ампулах по 2,5 мл, в форме порошка для ингаляций по 250 мкг в 1 дозе, а также в виде порошка в капсулах для ингаляций по 200 и 400 мкг. Применяется для лечения и профилактики приступов бронхиальной астмы, а также при других хронических заболеваниях легких, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей. Препарат вводится ингаляционно не чаще 4 раз в сутки. Раствор для ингаляций можно разводить в изотоническом растворе хлорида натрия. Побочные эффекты: тремор, тахикардия, головная боль.
Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) непосредственно с адренорецепторами не взаимодействуют, а их основной эффект заключается в накоплении эндогенных катехоламинов (адреналин, норадреналин), которые уже прямо возбуждают α- и β-адренорецепторы. Накопление катехоламинов под действием симпатомиметиков происходит за счет следующих механизмов:
- симпатомиметики увеличивают высвобождение норадреналина из везикул;
- угнетают обратный нейрональный захват адреналина и норадреналина;
- блокируют КОМТ и МАО, предотвращая распад катехоламинов.
В совокупности перечисленные эффекты повышают концентрацию в синаптической щели катехоламинов. Это сопровождается значительным усилением действия эндогенного адреналина и норадреналина и выраженной стимуляцией постсинаптических α- и β-адренорецепторов, что и приводит к активации симпатической иннервации.
Эфедрин по химической структуре и фармакологическим эффектам близок к адреналину, но значительно уступает ему по активности. Действие продолжительное, но развивается постепенно. Являясь симпатомиметиком, эфедрин утрачивает свою активность при истощении запасов катехоламинов в окончаниях адренергических волокон. Прогрессирующее снижение запасов норадреналина в везикулах – причина тахифилаксии, возникающей при повторном введении эфедрина.
Эфедрин хорошо проникает через ГЭБ и проявляет заметное возбуждающее действие на ЦНС. В этом отношении он превосходит адреналин и может вызывать эйфорию. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии, отравлении снотворными и наркотиками, при энурезе.
Резорбтивно эфедрин применяют чаще всего в качестве бронхолитика, иногда – при атриовентрикулярном блоке и для повышения АД при хронической гипотонии. Препарат может применяться в офтальмологии для расширения зрачка и интраназально при ринитах.
При передозировке эфедрина возникает нервное возбуждение, бессонница, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержка мочеиспускания, потеря аппетита, рвота, усиленное потоотделение, сыпь.
Эфедрин выпускается в форме 5% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл, а также в составе комбинированных лекарственных форм. Применяется при артериальной гипотензии, обструкции дыхательных путей, ринитах, синуситах, аллергии; для стимуляции ЦНС при миастении, нарколепсии, энурезе. Кратность применения препарата составляет 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, нарушение сна, нервозность, мышечные спазмы, нечеткость зрительного восприятия; при применении в высоких дозах - галлюцинации, изменение настроения или психики; стенокардия, бради- или тахикардия, нарушение АД, желудочковые аритмии, гиперемия кожи лица, сужение периферических сосудов; тошнота, рвота, сухость во рту, потеря аппетита, изжога; затрудненное мочеиспускание.
α-адреноблокаторы.
Для неселективных α-адреноблокаторов характерен непродолжительный терапевтический эффект и выраженная тахикардия. В основе этих недостатков лежит нарушение физиологической ауторегуляции выделения медиатора норадреналина. Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов препятствует взаимодействию с ними норадреналина, что создает ложное впечатление об отсутствии медиатора в синаптической щели.
В результате по принципу отрицательной обратной связи усиливается выброс норадреналина из везикул. Увеличение концентрации медиатора в синаптической щели имеет следующие последствия:
1) норадреналин вытесняет α-адреноблокаторы из связи с постсинаптическими α-адренорецепторами, прекращается действие α-адреноблокаторов;
2) чрезмерная стимуляция норадреналином постсинаптических адренорецепторов различной локализации приводит к тахикардии.
Наиболее важным эффектом α-адреноблокаторов является расширение сосудов, имеющих α-адренорецепторы. Поэтому применение этих средств оправдано при нарушениях периферического кровообращения, в том числе при шоке (геморрагическом и кардиогенном), при котором спазм артериол – довольно типичное явление. Специфическим показанием к назначению α-адреноблокаторов является феохромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников. Эффективность α-адреноблокаторов при гипертензивных кризах – результат их α-адренолитического действия и последующего расширения ряда сосудов, имеющих α-адренорецепторы, что приводит к значительному уменьшению ОПС и снижению диастолического давления.
Для практической медицины более интересны избирательные α1-адреноблокаторы.
Доксазозин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1, 2 и 4 мг. Применяется для лечения артериальной гипертензии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Кратность приема составляет 1 раз в сутки. Побочные эффекты: ортостатические реакции , тахикардия, аритмия, периферические отеки, тошнота, головокружение, головная боль, раздражительность, сонливость, ринит.
Празозин хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Теразозин и тамсулозин назначают при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Они снижают тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части мочеиспускательного канала, что облегчает мочеотделение.
β-адреноблокаторы.
Пропранолол и окспренолол являются неселективными β-адреноблокаторами и эффективны при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмиях. Однако они могут спровоцировать бронхоспазм и лекарственную гипогликемию. При длительном применении возможна сердечная недостаточность.
Тимолол выпускается в форме 0,25% и 0,5% глазных капель, а также входит в состав комбинированных глазных капель. Применяется для лечения глаукомы. Кратность применения составляет 2 раза в сутки, при нормализации внутриглазного давления - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: раздражение и гиперемия конъюнктивы, кожи век, жжение и зуд в глазах, слезотечение, светобоязнь, диплопия, птоз, сухость глаз.
Метопролол, бисопролол, талинолол и атенолол блокируют преимущественно β1-адренорецепторы сердца, поэтому побочные эффекты в виде бронхоспазма и лекарственной гипогликемии им не типичны. Селективные β-адреноблокаторы применяют при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмии.
Метопролол выпускается в форме 0,1% раствора для внутривенного введения в ампулах по 5 мл, в форме таблеток для приема внутрь по 25, 50 и 100 мг, а также в составе комбинированных препаратов. Раствор применяется для лечения наджелудочковой тахикардии, профилактики и лечении ишемии миокарда, тахикардии и боли при инфаркте миокарда или подозрении на него. Вводится однократно с последующим переводом пациента на таблетированные формы. Таблетки назначаются для лечения артериальной гипертензии, функциональных нарушений сердечной деятельности, сопровождающихся тахикардией; ишемической болезни сердца, наджелудочковых аритмий, желудочковой экстрасистолии; гипертиреоз (в составе комплексной терапии), а также для профилактики приступов мигрени. Кратность приема составляет 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: возможны брадикардия, артериальная гипотензия, нарушения AV-проводимости, появление симптомов сердечной недостаточности; в начале терапии возможны сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор, слабость, утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судороги; возможны уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, ринит, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения; гипогликемия, бронхобструкция, кожная сыпь.
К средствам, блокирующим α- и β-адренорецепторы относятся лабеталол, карведилол, проксодолол. Они применяются при артериальной гипертензии и стабильной стенокардии.
Карведилол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг. Применяется для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Кратность приема препарата - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: падение АД, брадикардия, головная боль, повышение тонуса и моторики кишечника, крапивница.
Проксодолол уменьшает продукцию водянистой влаги и облегчает ее отток, снижает внутриглазное давление, поэтому показан при глаукоме. Не влияет на аккомодацию и величину зрачка.
Симпатолитики действуют пресинаптически и на адренорецепторы не влияют.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, норадреналин накапливается в цитоплазме нейрона, где метаболизируется МАО, происходит истощение запасов медиатора в везикулах и снижение количества медиатора в ответ на нервный импульс, уменьшается концентрация норадреналина в синаптической щели, снижается стимуляция постсинаптических адренорецепторов, уменьшаются симпатические влияния на внутренние органы.
Резерпин выпускается в виде комбинированного препарата "Норматенс" в форме таблеток для приема внутрь. Препарат принимается 1-2 раза в сутки и служит для лечения артериальной гипертензии. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, сонливость, чувство усталости, мышечная слабость, ортостатическая гипотензия, гиперемия и отек слизистой оболочки носа, нарушения водно-электролитного баланса.
Гуанетидин подвергается обратному нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин, замещает медиатор в везикулах, не попавший в везикулы норадреналин разрушается, происходит истощение запасов медиатора, уменьшается количество норадреналина в синаптической щели, снижается реакция эффекторного органа.
Орнид изменяет свойства пресинаптической мембраны с последующим нарушением высвобождения и обратного нейронального захвата норадреналина.

Лекция №12.
Средства для наркоза, этиловый спирт.
Наркоз (греч. паrkоsis — оцепенение, онемение) — вызванное наркозными средствами обратимое бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.
До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.
Различают ингаляционный и неингаляционный наркоз. Ингаляционный наркоз развивается при вдыхании одного или нескольких газообразных либо жидких легко летучих лекарственных веществ через маску наркозного аппарата или через эндотрахеальную трубку. Неингаляционный наркоз развивается при введении в лекарственных веществ внутривенно или внутримышечно. Комбинированным называется наркоз, когда ЛС для наркоза сочетается с со средствами другого механизма действия (нейролептиками, наркотическими анальгетиками, транквилизаторами). Необходимая глубина наркоза при этом достигается использованием малых доз препаратов.
Наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:
- быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;
- возможность управления глубиной наркоза;
- адекватное расслабление скелетных мышц;
- большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.
Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.
Механизм действия наркозных ЛС.
Наркоз вызывают вещества различного химического строения — одноатомные инертные газы (ксенон), простые неорганические (азота закись) и органические (хлороформ) соединения, сложные органические молекулы (галоалканы, эфиры).
По современным данным, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМК-рецепторами. Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения.
Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС — кора больших полушарий, таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К
наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Неодинаковая реакция структур ЦНС на действие общих анестетиков при водит к последовательному развитию стадий наркоза. Классические четыре стадии наркоза вызывает эфир:
1. Анальгезия (3 — 8 мин)
Характерны помрачение сознания (нарушение ориентации, бессвязная речь), утрата болевой, затем тактильной и температурной чувствительности, в конце стадии наступают амнезия и потеря сознания (угнетение коры больших полушарий, таламуса, ретикулярной формации).
2. Возбуждение (делирий; 1 — 3 мин в зависимости от индивидуальных особенностей больного и квалификации анестезиолога)
Наблюдаются бессвязная речь, двигательное беспокойство с попытками пациента уйти с операционного стола, повышаются рефлексы, тонус скелетных мышц, возможна рвота из-за раздражения желудка проглатываемой слизью, содержащей эфир. Типичные симптомы возбуждения — гипервентиляция, рефлекторная секреция адреналина с тахикардией и артериальной гипертензией
3. Хирургический наркоз, состоящий из 4 уровней (наступает через 10 — 15 мин после начала ингаляции)
- Первый уровень. Уровень движения глазных яблок (легкий наркоз).
Возникают кругообразные движения глазных яблок, сужение зрачков с сохранением живой реакции на свет (растормаживаются центры глазодвигательного нерва в среднем мозге), угасают поверхностные кожные рефлексы, сохраняется активное дыхание при участии межреберных мышц и диафрагмы. Сознание и восприятие боли отсутствуют, но сильные болевые раздражения могут вызвать ответные двигательные и вегетативные реакции, мышечный тонус снижен, но не утрачен полностью. Этот уровень наркоза не пригоден для крупных хирургических операций, без применения дополнительных средств.
- Второй уровень. Уровень роговичного рефлекса (выраженный наркоз).
Глазные яблоки фиксированы, зрачки умеренно сужены, роговичный, глоточный и гортанный рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц снижается в результате распространения торможения на базальные ганглии, ствол головного мозга и спинной мозг. Дыхание ровное и глубокое, пульс и артериальное давление близки к норме. Этот наркоз можно использовать для большинства хирургических операций.
- Третий уровень. Уровень расширения зрачков (глубокий наркоз).
Зрачки расширяются, вяло реагируют на свет, рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц отсутствует, дыхание поверхностное, частое, приобретает диафрагмальный характер. Пульс частый, правильный, артериальное давление несколько снижено. На этом уровне наркоза можно проводить любые операции, но его поддержание требует большого опыта и внимания.
Глубокий наркоз непосредственно граничит с атональной стадией (четвертый уровень). В агональной стадии дыхание становится поверхностным, нарушается согласованность в дыхательных движениях межреберных мышц и диафрагмы, прогрессирует гипоксия, кровь приобретает темный цвет, зрачки максимально расширяются, на свет не реагируют. Артериальное давление быстро падает, венозное — возрастает, развивается тахикардия, ослабляются сердечные сокращения. Если срочно не прекратить наркоз и не оказать неотложную помощь, наступает смерть от паралича дыхательного центра.
В настоящее время анестезиологи используют для проведения хирургических операций уровень выраженного наркоза, а полное расслабление скелетных мышц обеспечивают введением миорелаксантов.
4. Пробуждение
Функции восстанавливаются в последовательности, обратной их исчезновению.
Современные наркозные средства — летучие жидкости (галотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Препараты не горят, не взрываются, имеют высокую температуру испарения.
Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз в 4 — 5 раз более глубокий, чем эфирный наркоз. Анальгезия и стадия возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через 3 — 7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с блокадой Н-холинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение после наркоза быстрое (у 10 — 15% пациентов возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота).
Галотан.
К достоинствам галотана можно отнести: отсутствие раздражающего действия, глубокий наркоз, быстрое развитие хирургической стадии наркоза, выраженная миорелаксация, быстрое пробуждение, возможность совместного применения с кислородом и закисью азота, управляемая артериальная гипотензия, расслабление матки для операций на плоде в пренатальном периоде.
Недостатки: угнетает дыхательный центр, снижая чувствительность к углекислому газу, нарушению дыхания способствует также сильная релаксация дыхательных мышц, что в совокупности приводит к гипоксии; вызывает брадикардию и аритмию; угнетает сосудодвигательный центр, блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников, вызывает выраженную артериальную гипотензию и опасность коллапса (у пациентов с кровопотерей); повышает внутричерепное давление; обладает гепатотоксичностью, может привести к развитию гепатита; длительный контакт женщин – медицинских работников с галотаном в операционной нарушает вынашивание беременности.
Энфлуран.
Достоинства энфлурана: глубокий, быстронаступающий наркоз с выраженной миорелаксацией, быстрое пробуждение, редкое возникновение аритмий, отсутствие гепато- и нефротоксичности.
Недостатки: оказывает умеренное раздражающее действие; сильно угнетает дыхание (требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ)); в начале наркоза возникают подергивания мимических, жевательных мышц, мышц конечностей, кратковременные клонико-тонические судороги; развивается артериальная гипотензия и повышается внутричерепное давление.
Изофлуран.
Достоинства изофлурана: глубокий, быстронаступающий наркоз с выраженной миорелаксацией, редкое возникновение аритмий, не изменяется мозговой кровоток и внутричерепное давление.
Недостатки: имеет неприятный едкий запах и оказывает раздражающее действие; сильно угнетает дыхание (требуется ИВЛ); вызывает артериальную гипотензию; у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) может ухудшать кровоснабжение зон ишемии сердца (синдром коронарного обкрадывания).
Десфлуран.
Достоинства десфлурана: глубокий быстронаступающий наркоз с миорелаксацией, быстрое пробуждение, пригоден для амбулаторной хирургии, отсутствие нефро- и гепатотоксичности.
Недостатки: имеет сильный едкий запах и оказывает раздражающее действие; угнетает дыхание; вызывает артериальную гипотензию, тахикардию; повышает внутричерепное давление.
Газовый наркоз.
В настоящее время применяется закись азота и ксенон.
Закись азота – бесцветный газ с характерным запахом, не горит, но поддерживает горение. Его смеси с анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны.
В субнаркотических концентрациях (20 — 30%) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ) и сильную анальгезию. В концентрации 20% обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15 мг морфина.
Азота закись плохо растворима в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз наступает очень быстро. При наркозе даже в случае использования высоких концентраций азота закиси (95%) не достигается полное подавление рефлексов, не снижается тонус скелетной мускулатуры. Для получения глубокого наркоза азота закись комбинируют с ингаляционными и неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникают депрессия и другие явления последействия, но возможна диффузионная гипоксия — нарушается
транспорт кислорода в кровь из-за интенсивной диффузии газового анестетика в просвет альвеол. Во избежание гипоксии проводят ингаляцию кислорода в течение 4 — 5 мин после окончания наркоза.
Азота закись при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, но при комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших концентрациях нарушает сердечную деятельность. Умеренно увеличивает АД. При повторном наркозе азота закисью возможно развитие макроцитарной анемии, лейкопении и тромбоцитопении. У медицинского персонала операционных блоков известны случаи анемии, нейропатии, тератогенного и эмбриотоксического действия. Во время наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной перепонки, сдавления легких и почек.
Азота закись применяют для вводного наркоза (80% азота закиси и 20% кислорода),
комбинированного и потенцированного наркоза (60 — 65% азота закиси и 35 — 40% кислорода), обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% азота закиси).
Наркоз азота закисью противопоказан при гипоксии и тяжелых заболеваниях легких,
сопровождающихся нарушением газообмена в альвеолах. У больных стенокардией и инфарктом миокарда лечебную анальгезию азота закисью не применяют в случаях тяжелой патологии нервной системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций, возбуждения). Азота закись не используют при пневмоэнцефалографии и операциях в оториноларингологии.
Преимущества азота закиси: отсутствие раздражающего действия, быстрые наступления наркоза и пробуждение, выраженная анальгезия, не угнетает дыхательный и сосудодвигательные центры.
Недостатки: недостаточные глубина наркоза и миорелаксации, ослабление сердечных сокращений, нарушение кроветворения, повышение давления в полостях, содержащих воздух, диффузионная гипоксия.
Ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью. Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона.
В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада рецепторов возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, рецепторов глутаминовой кислоты, а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора, снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.
Наркоз ксеноном (80%) в смеси с кислородом (20 %) протекает в виде четырех стадий:
- паральгезия и гипоальгезия (через 1 — 2 мин) — тяжесть в нижних конечностях, пояснице, эпигастрии, парестезия кожных покровов, шум в ушах и чувство сдавления головы, сознание ясное, словесный контакт полностью сохранен, порог болевой чувствительности возрастает вдвое;
- эйфория и психомоторная активность (на 2 — 3-й мин) — эйфория, болтливость, повышенная психомоторная активность, гипертонус скелетных мышц, неравномерное, частое дыхание, тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, рефлексы сохранены (эффекты возбуждения намного слабее, чем при наркозе эфиром);
- анальгезия и частичная амнезия (через 4 — 5 мин) — выраженная анальгезия, сонливость, сознание заторможено, нереальные зрительные образы, дыхание редкое, равномерное, пульс и АД возвращаются к исходному уровню, кожа розовая, сухая, теплая;
- хирургический наркоз (через 5 — 7 мин) — болевая чувствительность, сознание, глоточный и конъюнктивальный рефлексы утрачены, зрачки сужены, глазные яблоки находятся сначала в положении расходящегося косоглазия, затем центрируются, дыхание и кровообращение поддерживаются на нормальном уровне.
Пробуждение после прекращения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от длительности наркоза. Через 2 — 3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и сохранением посленаркозной анальгезии. Через 4 — 5 мин появляется ориентация во времени и пространстве. Как и после наркоза азота закисью, возможна диффузионная гипоксия, поэтому необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2 — 3 мин после отключения анестетика.
Ксенон в масочном варианте мононаркоза, угнетая дыхательный центр, снижает частоту дыхания, но увеличивает дыхательный объем и уровень оксигенации крови.
Ксенон не вызывает значительных изменений частоты, силы сердечных сокращений, в начале ингаляции повышает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД незначительны, у больных артериальной гипертензией не возникают опасные подъемы АД.
Наркоз ксеноном противопоказан при нейрохирургических операциях.
Преимущества ксенона: отсутствие раздражающего действия, наркоз более глубокий, чем при ингаляции закисью азота, быстрые наступление наркоза и пробуждение, низкая токсичность.
Недостатки: диффузионная гипоксия.
Сравнительная характеристика средств для неингаляционного наркоза
Показатели Препараты
пропофол кетамин тиопентал-натрий
Быстрота наступления хирургической стадии наркоза 20-40 с 30-60 с 40-60 с
Длительность действия 3-10 мин 5-15 мин 20-25 мин
Наличие стадии возбуждения нет нет нет
Тонус мускулатуры бронхов повышется - повышется
Угнетение дыхательного центра возможно возможно значительное
Угнетение сосудодвигательного центра да нет выраженное
Угнетение сократимости миокарда да нет выраженное
Чувствительность сердца к эпинефрину Не изменяется повышается Не изменяется
Артериальное давление понижается повышается понижается
Пропофол выпускается в форме 1% эмульсии для внутривенного введения во флаконах по 20 и 50 мл. Препарат вводится внутривенно медленно до наступления клинических признаков анестезии, затем переходят на внутривенное капельное введение.
Кетамин выпускается в форме 5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 2 и 5 мл. Вводится однокартно внутривенно или внутримышечно.
Тиопентал натрия выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 500 и 1000 мг. Вводится внутривенно однократно, детям первых трех лет жизни ратсвор можно вводить ректально.
В настоящее время средства для неингаляционного наркоза применяют лишь при кратковременных операциях, для вводного или базисного наркоза, после которого переходят к основному наркозу путем вдыхания ингаляционных средств. Премедикация (подготовка к операции) проводится с целью устранения возможных осложнений и потенцирования действия общих анестетиков. Для устранения психоэмоционального напряжения применяют транквилизаторы и нейролептики, для уменьшения секреции желез и подавления ряда рефлекторных реакций – М-холиноблокаторы, для достижения антигистаминного и седативного эффектов – дифенгидрамин.
Этиловый спирт.
Спирт этиловый (этиловый алкоголь, винный спирт, этанол) — прозрачная летучая жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в любых соотношениях с водой, эфиром, хлороформом.
В организме содержится небольшое количество эндогенного алкоголя, в крови его концентрация составляет от 0,004% до 0,01 %.
Спирт этиловый обладает местным и резорбтивным эффектами.
Местное действие этилового спирта.
- Вяжущее действие — результат дегидратации белков эпителия кожи (96 % спирт этиловый применяют для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах).
- Раздражающее действие — возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными молекулами спирта, способными быстро проникать в глубокие слои кожи, проявляется жжением, гиперемией (20 — 40 % спирт этиловый используют для согревающих компрессов, растирания при обморожениях).
- Местное анестезирующее действие — потеря чувствительности после раздражения (применяется при ожогах; 96 % спирт этиловый вводят в нервные стволы и симпатические ганглии при невралгии тройничного нерва, неоперабельных опухолях).
- Бактерицидное действие — следствие дегидратации и денатурации белков бактерий.
В водной среде максимальным бактерицидным эффектом обладает 96 % спирт этиловый, его используют для стерилизации хирургических инструментов. В белковой среде наиболее сильное бактерицидное влияние оказывает 70 % спирт, у которого слабее вяжущие свойства и поэтому выше способность проникать в глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Спирт этиловый в концентрации 70 % применяют для обработки рук хирурга и операционного поля.
Резорбтивное действие этилового спирта.
Резорбтивные эффекты спирта этилового зависят от его концентрации в крови.
Всасывание спирта этилового происходит простой диффузией во всех отделах пищеварительного тракта. 20% спирта всасывается в желудке, 80 % — в тонком кишечнике. Скорость всасывания зависит от концентрации этанола, вида и количества выпитого алкогольного напитка. При росте концентрации до 30 — 40 % скорость всасывания увеличивается. В крепких концентрациях спирт этиловый, вызывая пилороспазм, нарушает кишечную резорбцию, а также оказывает дубящее действие на слизистую оболочку, суживает сосуды кишечника. Углекислый газ (шампанское, виски с содовой) стимулирует кровообращение в кишечнике и повышает всасывание спирта этилового. Сахар и дубильные вещества сладких вин и обволакивающие продукты (сметана, масло, картофель, каши) тормозят поступление спирта в кровь.
Максимальная концентрация спирта этилового в крови развивается обычно через 30 — 90 мин.
При приеме внутрь спирта этилового в слабых концентрациях возникают учащение дыхания, тахикардия, колебания АД. В крепких концентрациях он вызывает угнетение дыхания, брадикардию, артериальную гипотензию, рвоту, пилороспазм.
Спирт этиловый вследствие липофильных свойств легко преодолевает мембраны и создает высокие концентрации в головном мозге (особенно в коре больших полушарий, лимбической системе, мозжечке), сердце, легких, печени, половых органах. При длительном употреблении повреждает гематоэнцефалический барьер. Высокая концентрация спирта в головном мозге сохраняется даже в фазе элиминации. Он хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Спирт этиловый угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Для его наркозного действия характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Вызываемое спиртом этиловым возбуждение не является истинным, а обусловлено подавлением тормозящих систем головного мозга. В современной анестезиологии спирт этиловый не используют.
Лекция №13.
Снотворные и противосудорожные средства.
Сон необходим для нормальной жизнедеятельности, он обеспечивает отдых и способствует восстановительным процессам в организме. Лишение или нарушение сна приводит к нарушениям деятельности различных систем организма. Разные формы расстройства сна, включающие нарушение засыпания, короткую продолжительность сна с последующей бессонницей, поверхностный сон, изменение физиологической структуры сна с нарушением правильного чередования его фаз требуют применения снотворных ЛС. Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения бессонницы (инсомнии).
Степень подавления нейрональной активности структур и развитие различных эффектов (седативного, снотворного, миорелаксирующего, транквилизирующего и противосудорожного) зависит от усиления влияния γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) на соответствующие рецепторы. ГАМК - основной тормозной медиатор всех отделов головного мозга, а ГАМК-рецепторы связаны с хлорными каналами и представляют собой сложные образования, имеющие несколько участков, которые способны активироваться различными веществами. При возбуждении ГАМК-рецепторов отрицательно заряженные ионы хлора входят внутрь нейронов, а т.к. мембрана внутри заряжена отрицательно, то ее заряд еще больше уменьшается, происходит ее гиперполяризация и нейрон становится менее возбудимым (импульса обычной силы оказывается недостаточно для возникновения потенциала действия).
Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3— 4 нед.). Выделяют три генерации (поколения) снотворных средств:
I генерация — производные барбитуровой кислоты (барбитураты) (фенобарбитал, пентобарбитал);
II генерация — производные бензодиазепина (нитразепам, флунитразепам, темазепам, оксазепам, триазолам), этаноламина (доксиламин), соединения алифатического ряда (натрия оксибутират);
III генерация — производные циклопирролона и имидазопиридина (зопиклон, золпидем).
Барбитураты.
Барбитураты легко проникают через ГЭБ и равномерно распределяются в структурах головного мозга. В малых дозах они усиливают действие ГАМК на ГАМК-рецепторы. В больших дозах барбитураты прямо повышают хлорную проницаемость мембран нейронов, тормозят высвобождение возбуждающих медиаторов ЦНС (ацетилхолина и глутаминовой кислоты).
Барбитураты подавляют систему бодрствования — ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Они изменяют физиологическую структуру сна, укорачивая фазу "быстрого сна".
Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна.
При приеме барбитуратов в течение 5 — 7 дней восстановление физиологической структуры сна наступает только через 5 — 7 нед. У больных формируется психологическая зависимость.
Барбитураты обладают противогипоксическим, противосудорожным и противорвотным эффектами.
Барбитураты являются сильными индукторами ферментов метаболизма, поэтому при повторном приеме их снотворное действие снижается, ускоряется метаболизм других лекарственных средств. В печени они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, К, фолиевой кислоты. Индукция сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, геморрагии, макроцитарной анемии, тромбоцитопении, метаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии.
Длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и лекарственной зависимости. А быстрая отмена данных препаратов приводит к развитию "синдрома отмены", который сопровождается бессонницей, частыми пробуждениями, раздражительностью, угнетением настроения.
Барбитураты оказывают последействие в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движений, головной боли, рвоты. Поэтому в настоящее время эти препараты утратили свое значение, как средства для лечения бессонницы.
Производные бензодиазепина.
Бензодиазепины не изменяют структуру сна и в меньшей степени, чем барбитураты, обладают побочными эффектами. Помимо снотворно действия они обладают транквилизирующим (устраняют психическое напряжение), анксиолитическим (противотревожным), седативным (успокаивающим), миорелаксирующим, противосужорожным и амнестическим (вызывают кратковременную потерю памяти) действием. Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты (активаторы) на бензодиазепиновые участки (ω1, ω2 и ω5) ГАМК-рецепторов, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с ω1-участками потенцирует вызываемое ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация участков ω2 и ω5 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов. Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон.
Постсомническое действие темазепама, нитразепама, флунитразепама проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых больных, страдающих когнитивными расстройствами (нарушение памяти, речи, обучения и др.). У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Нитразепам выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 мг. Применяется для лечения различных нарушений сна, сомнамбулизма и энцефалопатий, сопровождающихся эпилептическими припадками. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: усталость, нарушение концентрации внимания, замедление психомоторных реакций, кожная сыпь, зуд.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает "синдром отмены" с жалобами на "возвратную" бессонницу, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений "синдрома отмены".
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед. систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней.
Производные бензодиазепина у пациентов с заболеваниями легких создают опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Производные этаноламина.
Доксиламин блокирует Н1-рецепторы гистамина и М-холинорецепторы в ретикулярной формации. По эффективности при бессоннице он сравним с производными бензодиазепина и применяется для лечения нарушений сна. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 15 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки за 30 минут до сна. Препарат обладает дневным последействием, так как его период полуэлиминации составляет 11 — 12 ч. Побочные эффекты доксиламина, обусловленные блокадой периферических М-холинорецепторов, включают сухость во
рту, нарушение аккомодации, запор, дизурию.
Производные алифатического ряда.
Натрия оксибутират преобразуется непосредственно в ГАМК. В качестве снотворного средства его принимают внутрь. Последействие и "синдром отмены" отсутствуют. Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах — снотворный и противосудорожный, в больших дозах — наркозный эффекты. При быстром внутривенном введении возможны психомоторное возбуждение, нарушение дыхания, тошнота, рвота, сонливость, гипокалиемия. Выпускается в форме 20% раствора для внутривенного введения в ампулах по 10 мл. Применяется для лечения неврозов, интоксикаций и травматических повреждений ЦНС, нарушений сна (в составе комбинированной терапии); как средство для неингаляционного наркоза при малых хирургических вмешательствах, для вводного наркоза, для общей анестезии в акушерской практике при оперативном родоразрешении. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: тошнота, возбуждение при выходе из наркоза, при быстром внутривенном введении - судороги, гипокалиемия, нарушение дыхания.
Производные циклопирролона и имидазопиридина.
Зопиклон и золпидем усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на участки ω1 и ω2, золпидем — только на ω1-участки ГАМК-рецепторов.
У больных, принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение "искусственности" сна, после пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после прекращения приема, синдром отмены не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна).
Золпидем выпускается в таблетках для приема внутрь по 10 мг. Кратность приема препарата составляет 1 раз в сутки перед сном. Побочные эффекты: сонливость, головная боль и головокружение, галлюцинации, кошмары, диспепсические расстройства.
Зопиклон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 3,5 и 7 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки перед сном. В больших дозах зопиклон проявляет противотревожные и противосудорожные свойства. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты зопиклона: металлический или горький вкус во рту, сухость во рту, тошнота, рвота, головокружение, сонливость, галлюцинации, кожная сыпь.
Противосудорожные (противоэпилептические средства).
Эпилепсия – это хроническое прогрессирующее заболевание с повторяющимися судорожными припадками, которые сопровождаются двигательными, вегетативными и психическими нарушениями. Этиология эпилепсии не установлена. Причинами заболевания могут быть чрепно-мозговая травма, нейроинфекция, нарушение кровообращения, кровоизлияния или новообразования головного мозга. Патогенез заболевания обусловлен появлением в головном мозге эпилептогенного очага, который представляет собой скопление нейронов с дефектом мембраны и повышенной ее проницаемостью для ионов натрия, способных к спонтанной деполяризации и генерирующих патологические импульсы, возбуждающие здоровые участки мозга.
Выделяют несколько форм эпилепсии:
1. Генерализованные формы эпилепсии:
а) большие судорожные припадки – генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС;
б) эпилептический статус – длительные приступы или приступы, следующие один за другим с малыми интервалами;
в) малые приступы эпилепсии, характеризующиеся кратковременной потерей сознания без возникновения судорог;
г) миоклонус-эпилепсия – кратковременные судорожные подергивания без утраты сознания.
2. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии (психомоторные эквиваленты) – приступы расстройств поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной обычно не помнит. Приступы могут сопровождаться сумеречным сознанием и автоматизмом.
Лечение эпилепсии направлено на снижение возбудимости нейронов эпилептогенного очага, угнетение распространения патологической пульсации.
Для лечения больших судорожных припадков применяются вальпроевая кислота, ламотриджин, дифенин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, топирамат; для лечения эпилептического статуса – клоназепам, фенитоин, фенобарбитал, средства для наркоза; для лечения малых приступов эпилепсии – этосуксимид, клоназепам, триметин, вальпроевая кислота, ламотриджин; для лечения миоклонус-эпилепсии – клоназепам, ламотриджин, вальпроевую кислоту; для лечения парциальных припадков – карбамазепин, дифенин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам, габапентин, ламотриджин, вигабатрин, тиагабин.
Классификация противоэпилептических средств по механизму действия:
1. Средства, блокирующие натриевые каналы (фенитоин, ламотриджин, топирамат, карбамазепин, вальпроевая кислота, дифенин).
2. Средства, блокирубщие кальциевые каналы, находящиеся в таламусе (этосуксимид, триметин, вальпроевая кислота).
3. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:
а) средства, повышающие чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК (клоназепам, топирамат, фенобарбитал);
б) средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации (вальпроевая кислота).
4. Средства, угнетающие глутаматергическую систему:
а) средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний (ламотриджин);
б) средства, блокирующие глутаматные рецепторы (топирамат).
Характеристика противоэпилептических средств.
Фенитоин эффективен при тонико-клонических и парциальных припадках. Он пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает
частоту генерации потенциалов действия. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 и 117 мг. Применяется для лечения эпилепсии, желудочковой аритмии и невралгии тройничного нерва. Кратность приема устанавливается индивидуально. Препарат хорошо проникает в ЦНС, обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. Побочные эффекты: нервозность, дрожание рук, головокружение, спутанность сознания, нистагм, атаксия, тошнота, запор, гепатит, гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта), гипертрихоз, укрупнение черт лица, гипергликемия. Препарат ускоряет метаболизм ксенобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии.
Фенобарбитал — барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМК-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих аминокислот. Используется при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5, 50 и 100 мг. Применяется для лечения эпилепсии и неотложной терапии острых приступов судорог, при столбняке и гипербилирубинемии. Кратность применения от 1 до 3 раз в сутки. Побочные эффекты: слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.
Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. В сочетании с карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования — ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет развитие судорожных приступов. У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 100 мг. Кратность приема составляет 3 раза в сутки. Побочные эффекты: анемия, тромбоцитопения, снижение АД, тромбофлебит, ухудшение аппетита, аллергические реакции.
Карбамазепин применяется для терапии тонико-клонических, простых и психомоторных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилептического характера — вязкость мышления, депрессию и агрессивность.
Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей, ядер тройничного и языкоглоточного нервов и таламуса. Препарат устраняет боль у 60 — 80 % больных невралгией тройничного нерва в течение 3 — 4 ч.
Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе — от периферического нерва до коры больших полушарий.
Выпускается в форме сиропа по 100 мг в 5 мл сиропа во флаконах по 100 мл, а также в виде таблеток для приема внутрь по 200 и 400 мг. Применяется при эпилепсии, невралгии тройничного нерва, алкогольном абстинентном синдроме, болевом синдроме при диабетической полинейропатии, а также для профилактики фазнопротекающих психических нарушений. Кратность приема составляет 1-2 раза в сутки.
Побочные эффекты карбамазепина близки к нежелательному действию фенитоина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, аритмия, апластическая анемия, гормоноподобное антидиуретическое действие с появлением отеков, у женщин появляется риск поликистоза яичников.
Этосуксимид обладает избирательным лечебным действием при малых приступах эпилепсии. Также используется при невралгии тройничного нерва. Блокирует кальциевые каналы в эпилептогенных очагах таламуса, уменьшает эффекты аспарагиновой кислоты.
Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 250 мг. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: атаксия, головокружение и головная боль, сонливость, икота, эозинофилия, анорексия, тошнота, агранулоцитоз, анемия, лейкопения.
Длительная терапия этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с малых приступов на указанные виды припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с фенитоином или карбамазепином.
Вальпроевая кислота, вальпроат натрия и комбинированные препараты вальпроата натрия и кислоты вальпроевой нарушают проводимость натриевых каналов аналогично фенитоину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида. Они также способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Показаны для терапии всех форм эпилепсии, судорожного синдрома и в настоящее время являются наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами. Достоинством пролонгированных лекарственных форм вальпроатов является возможность приема один раз в сутки на ночь. Вальпроаты реже других противоэпилептических средств вызывают парадоксальную аггравацию припадков (парадоксальный фармакодинамический эффект, проявляющийся утяжелением эпилептических приступов).
Препараты выпускаются в форме сиропа, содержащего 50 мг активного вещества в 1мл сиропа во флаконах по 100 и 150 мл, в форме 10% раствора для внутривенного введения в ампулах по 5 мл, в каплях для приема внутрь по 300 мг в 1 мл во флаконах по 100 мл, в гранулах для приготовления раствора для приема внутрь по 100, 250, 500, 750 и 1000 мг, в порошке для приготовления раствора для внутривенного введения по 400 мг, а также в виде таблеток и капсул для приема внутрь по 300 и 500 мг. Кратность применения составляет 1-3 раза в сутки. Побочные эффекты: тремор, спазмы в животе, потеря аппетита, диарея, тошнота, тромбоцитопения, нарушение менструального цикла, алопеция, сыпь.
Клоназепам оказывает не только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-комплекса. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов.
Клоназепам показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков.
Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 0,5 и 2 мг. Применяется при эпилепсии, сомнамбулизме, мышечном гипертонусе, психомоторном возбуждении, алкогольном абстинентном синдроме, при панических расстройствах. Кратность применения составляет 1 раз в сутки, для пожилых пациентов - 3 раза в сутки.
Побочные эффекты: сонливость, головокружение и головные боли, антероградная амнезия, снижение АД, тахикардия, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Возможны нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания. Длительная терапия клоназепамом сопровождается психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов группы бензодиазепина. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.
Габапентин стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Уменьшает поступление ионов кальция в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения возбуждающих нейромедиаторов. Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 100, 300 и 400 мг, а также в виде таблеток для приема внутрь по 600 и 800 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Показан для терапии парциальной эпилепсии и нейропатической боли, противопоказан при тонико-клонических припадках.
Габапентин хорошо переносит большинство пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит, фарингит, кашель, миалгия.
Ламотриджин блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, малых приступов эпилепсии и парциальной эпилепсии. Не рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.
Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсический метаболит.
Выпускается в форме растворимых, жевательных и таблеток для приема внутрь по 5, 25, 50, 100 и 200 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, кожную сыпь, лейкопению и тромбоцитопению.
Топирамат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов, препятствует развитию потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМК-рецепторами, проявляет антагонизм с рецепторами глутаминовой кислоты.
Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25, 50, 100 и 200 мг. Режим дозирования индивидуален.
Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами генерализованной и парциальной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе терапии уменьшаются как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-интеллектуального дефекта. Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах лечения могут появляться утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления и спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне продолжающейся терапии.
Леветирацетам блокирует калиевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью. Доказана терапевтическая эффективность леветирацетама при резистентных генерализованных и парциальных припадках, что позволяет безопасно назначать его в случаях, когда тип эпилепсии не диагностирован.
Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250, 500, 750 и 100 мг, в форме 10% раствора для приема внутрь во флаконах по 300 мл, а также в виде 10% концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконах по 5 мл. Кратность введения препарата не зависит от формы выпуска и составляет 2 раза в сутки.
Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, головокружение, бессонницу, тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при наклонности к психотическим реакциям.
Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при брадикардии, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Необходимо учитывать, что отмену противоэпилептических средств следует проводить постепенно, чтобы не развился феномен "отдачи", что может привести к возобновлению и усилению судорог.
Лекция №14.
Наркотические и ненаркотические анальгетики.
Боль – это субъективное неприятное ощущение, вызванное угрозой повреждения или повреждением тканей, сопровождающееся изменением двигательной, вегетативной и эмоциональной сфер организма для защиты от повреждения. За восприятие и проведение боли в организме отвечает ноцицептивная система. При раздражении болевых рецепторов (ноцицепторов), локализованных во многих органах и тканях (кожа, мышцы, капсулы суставов и внутренних органов, надкостнице), возникает поток болевых импульсов, которые по афферентным волокнам поступают в спинной мозг, поднимаются через продолговатый мозг и достигают таламуса. В продолговатом мозге находится ряд жизненно важных центров (дыхательный, сосудодвигательный, центры блуждающего нерва, центр кашля, рвотный центр), именно поэтому боль зачастую имеет вегетативное сопровождение – сердцебиение, потоотделение, рвота, скачки артериального давления и т.д. В таламусе, если импульс достаточно сильный, он вызывает деполяризацию ядер таламуса, импульсы от которых поступают в двигательные зоны коры головного мозга, определяя само ощущение боли. Некоторые эндогенные вещества (брадикинин, простагландины, гистамин, серотонин) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к раздражителям и непосредственно вызывать боль.
На всем протяжении ноцицептивной системы присутствуют элементы антиноцицептивной (противоболевой) системы, которая призвана подавлять болевые ощущения. Функционирование этой системы реализуется с помощью эндорфинов и энкефалинов, специфических белков, возбуждающих опиоидные рецепторы. Название рецепторов данного типа происходит от опия (древнейшего наркотического анальгетика) – высушенного млечного сока мака снотворного.
Локализация опиоидных рецепторов и эффекты, возникающие при их возбуждении.
Тип рецептора Локализация Эффект
Мю(µ) 1.Антиноцицептивная система
2.Кора головного мозга
3.Дыхательный центр
4.Кашлевой центр
5.Рвотный центр
6.Глазодвигательный центр
7.Центр блуждающих нервов
8.Гипоталамус
9.Гипофиз
10.ЖКТ
1.Анальгезия, эйфория, пристрастие
2.Торможение коры, сонливость
3.Угнетение дыхания
4.Угнетение кашлевого рефлекса
5.Стимуляция рвотного центра (морфин угнетает рвотный центр)
6.Сужение зрачка (миоз)
7.Брадикардия
8.Угнетение центра терморегуляции
9.Ослабление выработки гонадотропных гормонов и усиление выработки пролактина и антидиуретического гормона
10.Снижение перистальтики, спазм сфинктеров, ослабление секреции желез
Дельта(δ) 1.Антиноцицептивная система
2.Дыхательный центр 1.Анальгезия
2.Угнетение дыхания
Каппа(κ) 1.Антиноцицептивная система 1.Анальгезия, дисфория
Энкефалины и эндорфины, стимулируя опиоидные рецепторы, нарушают восприятие и передачу возбуждения нервной клеткой. Опиоидные рецепторы связаны с калиевыми каналами, и при их возбуждении повышается выход из клетки положительно заряженных ионов калия, происходит гиперполяризация мембран нейронов, т.о. нейроны становятся менее возбудимы. Кроме того стимуляция опиоидных рецепторов приводит к уменьшению выхода медиатора из пресинаптической мембраны. Такой же механизм действия имеют и наркотические анальгетики.
Наркотические анальгетики – вещества растительного и синтетического происхождения, избирательно подавляющие восприятие боли, повышающие толерантность к боли, уменьшающие вегетативное сопровождение боли и вызывающие лекарственную зависимость.
Классификация наркотических анальгетиков:
1.Полные агонисты опиоидных рецепторов стимулируют все типы опиоидных рецепторов (морфин, кодеин, омнопон (смесь алкалоидов опия)).
2.Частичные агонисты опиоидных рецепторов избирательно стимулируют определенный тип опиоидных рецепторов (фентанил, тримепередин (стимулируют преимущественно µ-рецепторы)).
3.Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов избирательно стимулируют определенный тип опиоидных рецепторов, блокируя другие типы (налбуфин, буторфанол стимулируют κ- и блокируют µ-рецепторы; бупренорфин возбуждает µ-рецепторы и блокирует κ-рецепторы).
4.Полные антагонисты опиоидных рецепторов неизбирательно блокируют все типы опиоидных рецепторов (налоксон, налорфин). Данные препараты устраняют эффекты наркотиков, т.к. конкурентно вытесняют их связи с опиоидными рецепторами и применяются для лечения передозировки наркотических веществ.
5.Препараты смешанного действия имеют опиодный и неопиоидный механизм действия (трамадол стимулирует все типы опиоидных рецепторов, ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина в нисходящих тормозных путях антиноцицептивной системы, способствуя подавлению болевых импульсов). Трамадол не входит в список II Перечня наркотических препаратов, практически не угнетает дыхание и не влияет на моторику ЖКТ.
Морфин выпускается в форме 1% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл, а также в виде таблеток и капсул для приема внутрь по 10, 30, 60 и 100 мг. Для лекарственных форм для приема внутрь кратность применения составляет 2 раза в сутки, режим дозирования раствора устанавливается индивидуально. Препарат применяется при тяжелых заболеваниях и травмах, в т.ч. при злокачественных новообразованиях, инфаркте миокарда; при подготовке к операции и в послеоперационном периоде; при кашле, не купирующимся противокашлевыми препаратами; сильной одышке, обусловленная острой сердечно-сосудистой недостаточностью. Побочные эффекты: брадикардия, тошнота, запор, холестаз, делирий, галлюцинации, повышение внутричерепного давления, угнетение дыхания, задержка мочи.
Фентанил выпускается в форме трансдермальных терапевтических систем (ТТС) со скоростью высвобождения активного вещества 12,5 мкг/час, 25 мкг/час, 50 мкг/час, 75 мкг/час и 100 мкг/час, а также в виде 0,005% раствора для инъекций в ампулах по 1 и 2 мл. Пластырь (ТТС) приклеивается на неповрежденную кожу, не имеющую волосяного покрова и применяется 1 раз в трое суток; раствор вводится внутримышечно или внутривенно с индивидуально устанавливаемыми интервалами. Препарат применяется для устранения болей, вызванных онкологическими заболеваниями; при болевом синдроме неонкологического генеза (артриты, артрозы, инфаркт миокарда или легкого, фантомные боли после ампутации конечностей, почечные и печеночные колики, послеоперационные боли), для нейролептанальгезии и премедикации. Побочные эффекты: сонливость, галлюцинации, эйфория, брадикардия, тошнота, запор, угнетение дыхания, кожная сыпь, задержка мочи.
Тримеперидин выпускается в форме 1 и 2% раствора для инъекций (подкожных, внутримышечных и внутривенных) в ампулах по 1 мл, и в форме таблеток для приема внутрь по 25 мг. Кратность применения устанавливается индивидуально. Применяется при выраженном болевом синдроме при травмах, заболеваниях, в послеоперационном периоде; при болевом синдроме, связанном со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов, в т.ч. при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардии, инфаркте миокарда, кишечной, печеночной и почечной колике, дискинетических запорах. В акушерстве применяется для обезболивания и ускорения родов. Также используется для премедикации и нейролептанальгезии. Побочные эффекты: тошнота, запор, сухость во рту, нарушение зрения, судороги, сонливость, беспокойство, звон в ушах, угнетение дыхания, аритмия, задержка мочи, бронхоспазм, кожный зуд.
Налбуфин выпускается в форме 1% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл и в форме 2% раствора для инъекций в ампулах по 1 и 2 мл. Раствор может вводиться подкожно, внутримышечно и внутривенно, при этом режим дозирования устанавливается индивидуально. Применяется при выраженном болевом синдроме различного генеза (в т.ч. в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, при гинекологических вмешательствах, при злокачественных новообразованиях); для премедикации перед ингаляционным наркозом, в качестве компонента внутривенного наркоза. Побочные эффекты: сонливость, головокружение и головная боль, тошнота, сухость во рту, аритмия, крапивница.
Бупренорфин выпускается в форме ТТС со скоростью высвобождения активного вещества 25 мкг/час, 52,5 мкг/час и 70 мкг/час, а также в форме 0,03% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. ТТС наносится 1 раз в трое суток, кратность применения раствора (внутримышечно или внутривенно) составляет 3-4 раза в сутки. Применяется при умеренном или выраженном болевом синдроме различного генеза. Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту, головная боль, депрессия, заторможенность, угнетение дыхания, снижение АД, одышка, сыпь.
Налоксон выпускается в форме 0,04% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл, а также в таблетках для приема внутрь в комбинации с другими наркотическими анальгетиками. Раствор вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно однократно. При отсутствии эффекта введение повторяют через каждые 2-3 минуты. Применяется при передозировке опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов, барбитуратов, коме при остром алкогольном отравлении; в анестезиологии: для ускорения выхода из наркоза, из нейролептанальгезии; при угнетении дыхательного центра, вызванном галотаном или кетамином; при шоке (в составе комбинированной терапии). Побочные эффекты: при быстром введении возможно нарушение АД, аритмия, отек легких, тошнота, дрожь.
Трамадол выпускается в форме капсул и таблеток для приема внутрь по 50 мг, таблеток для приема внутрь по 100 мг, 5% раствора для инъекций (внутримышечно или внутривенно) в ампулах по 1 и 2 мл, а также в виде ректальных суппозиториев по 100 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Препарат применяется при умеренном и сильном болевом синдроме различного генеза; при проведении болезненных диагностических или терапевтических процедур. Побочные эффекты: головокружение, сонливость, тахикардия, падение АД, сухость во рту, тошнота.
В результате бесконтрольного применения наркотических анальгетиков развивается лекарственная зависимость – психическая и физическая потребность в повторном принятии препарата. Психическая зависимость обусловлена стремлением человека повторить испытанное ощущение эйфории. Физическая зависимость возникает от того, что после нескольких введений препарата по принципу отрицательной обратной связи нарушается выработка собственных эндогенных медиаторов опиоидной системы – эндорфинов и энкефалинов, а значит, организм становится зависимым от принятия препарата на уровне биохимических реакций.
Кроме того постепенно развивается толерантность (привыкание), в результате чего развивается необходимость постоянно увеличивать дозу препаратов. Основная причина привыкания – уменьшение чувствительности опиоидных рецепторов и усиление метаболизма препаратов в печени.
Характерный диагностический признак приема наркотических анальгетиков - миоз.
Ненаркотические анальгетики – препараты, относящиеся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), основными эффектами которых являются обезболивающий, жаропонижающий и противовоспалительный. Ненаркотические анальгетики не вызывают эйфории, лекарственной зависимости, привыкания и не угнетают дыхательный центр. Они эффективны при головной и зубной боли, болях в мышцах, суставах, болях, связанных с воспалением; неэффективны при травматических, послеоперационных болях, болях возникающих при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях.
Классификация НПВС:
1. Неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ):
а) необратимые (ацетилсалициловая кислота);
б) обратимые (индометацин, диклофенак, ибупрофен, пироксикам).
2. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб).
3. Средства со слабой противовоспалительной активностью или ненаркотические анальгетики (метамизол натрия, парацетамол)
Схема метаболизма арахидоновой кислоты:
Фосфолипиды клеточной мембраны
Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа Липооксигеназа


Простагландины Лейкотриены

Различают две формы циклооксигеназы. Под действием ЦОГ-2 образуются активные вещества, участвующие в воспалении и развитии болевых ощущений (в очаге воспаления образуется избыточное количество медиаторов воспаления, которые расширяют сосуды, увеличивают проницаемость сосудистой стенки и повышают чувствительность болевых рецепторов); ЦОГ-1 - вещества, регулирующие физиологические эффекты (например, почечный кровоток, секреция желудочного сока и защита слизистой оболочки желудка).
Ацетилсалициловая кислота выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50, 100, 150, 250, 300, 325 и 500 мг и в форме шипучих таблеток (для растворения в воде) по 500 мг. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, принимаются 1 раз в сутки непосредственно перед едой и применяются для  первичной профилактики острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска (таких как сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст); вторичной профилактики инфаркта миокарда; стабильной и нестабильной стенокардии; профилактики инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения); профилактики тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий); профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей. Остальные таблетированные формы принимаются от 2 до 6 раз в сутки и применяются для лечения ревматизма, ревматоидного артрита, инфекционно-аллергического миокардита; лихорадки при инфекционно-воспалительных заболеваниях; болевого синдрома слабой и средней интенсивности различного генеза.
Также ацетилсалициловая кислота входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боли в эпигастрии.
Ибупрофен выпускается в форме суспензии для приема внутрь по 100 и 200 мг в 5 мл суспензии во флаконах по 100 и 150 мл, в форме 5% геля и крема для наружного применения, в форме ректальных суппозиториев по 60 и 125 мг, в форме 1% раствора для внутривенного введения в ампулах по 2 мл, а также в виде таблеток/капсул для приема внутрь по 200, 400 и 800 мг. Раствор вводится внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 дней и применяется для лечения патологии сердца (нарушения гемодинамики открытого артериального протока) у недоношенных новорожденных детей. Крем и гель применяются 3 раза в сутки для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, миалгий, травм без нарушения целостности мягких тканей. Ректальные суппозитории и суспензия для приема внутрь применяются в педиатрии до 3 раз в сутки в качестве жаропонижающего средства, а также при болевом синдроме слабой и умеренной интенсивности. Таблетки/капсулы для приема внутрь принимаются до 3 раз сутки и применяются при головной боли, мигрени, зубной боли, невралгии, боли в мышцах и суставах, менструальных болях, лихорадочных состояниях при простудных заболеваниях. Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боли в эпигастрии, диарея, головная боль и головокружение, нарушение сна, кожная сыпь, отек Квинке.
Мелоксикам выпускается в форме 1% раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1,5 мл, в форме таблеток для приема внутрь по 7,5 мг, 10 мг и 15 мг, в форме ректальных суппозиториев оп 7,5 мг и 15 мг, в форме суспензии для приема внутрь по 7,5 мг в 5 мл суспензии во флаконах по 100 мл, в виде 1% геля для наружного применения. Также мелоксикам входит в состав кремов для наружного применения в комбинации с другими лекарственными веществами. Кратность применения таблеток, суспензии и раствора составляет 1 раз в сутки. Таблетки и суспензия принимаются внутрь во время еды. Гель наносится на кожу 2 раза в сутки. Препарат применяется для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы. Побочные эффекты: диспепсические явления, эзофагит, стоматит, головокружение и головная боль, шум в ушах, повышение АД, отеки, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, бронхоспазм, кожный зуд.
Нимесулид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 100 мг, в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь, в форме 1% геля для наружного применения. Гранулы и таблетки принимаются после еды 2 раза в сутки, гель наносится до 4 раз в сутки. Препарат предназначен для симптоматической терапии боли и воспаления различного происхождения (чаще всего - опорно-двигательного аппарата). Побочные эффекты: тошнота, изжога, боли в желудке, кожная сыпь.
Парацетамол выпускается в форме ректальных суппозиториев по 50, 100, 125, 250 и 500 мг, в форме таблеток для приема внутрь по 200 и 500 мг, в форме 15% концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения в ампулах по 6,7 мл, в форме 1% раствора для внутривенного введения во флаконах по 50 и 100 мл, в форме 3% сиропа во флаконах по 90 мл, а также 2,5% сиропа во флаконах по 50 и 100 мл, в форме суспензии для приема внутрь по 120 мг в 5 мл суспензии во флаконах по 70 и 100 мл. Также парацетамол входит в состав многих комбинированных лекарственных форм в сочетании с другими лекарственными веществами. Препарат применяется при симптоматической терапии болевого и лихорадочного синдрома, но чаще 4 раз в сутки. Побочные эффекты редки.
Механизм противовоспалительного действия НПВС.
Препараты блокируют ЦОГ, что вызывает подавление синтеза простагландинов, что в приводит к снижению проницаемости капилляров и уменьшению формирования воспалительного очага.
Механизм жаропонижающего действия.
Они стабилизируют мембраны лейкоцитов, что снижает выход пирогенов; стабилизируют мембраны ГЭБ, нарушают проникновение пирогенов в ЦНС; уменьшают синтез простагландинов, стимулирующих клетки центра терморегуляции; стимулируют процесс теплоотдачи путем расширения сосудов кожи, стимуляции потовых желез.
Механизм анальгетического действия.
Препараты уменьшают отек, сдавление нервных окончаний; прямо блокируют брадикининовые рецепторы, уменьшая боль; уменьшают чувствительность ноцицепторов (за счет угнетения синтеза простагландинов); подавляют прохождение болевых импульсов по путям болевой чувствительности в головном мозге, повышая порог чувствительности к болевым стимулам в таламусе. Основной механизм обезболивающего действия этих препаратов состоит в ингибировании циклооксигеназы (фермента, катализирующего синтез простагландинов из арахидоновой кислоты). Простагландины в организме человека выполняют разнообразные функции, одна из которых – повышение чувствительности болевых рецепторов. В условиях блокады синтеза простагландинов на фоне действия НПВС чувствительность ноцицепторов снижается, возникает анальгетическое действие.
Лекция №15.
Психотропные лекарственные средства.
Психотропными называют средства, регулирующие психические функции организма и психопатологические синдромы, влияющие на эмоциональное состояние и поведение. психотропные средства применяют при психозах, неврозах, нарушениях эмоциональной сферы, памяти и интеллекта.
Нейролептики (антипсихотические средства) – группа лекарственных средств, уменьшающих бред, галлюцинации, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность, импульсивность поведенческих реакций. Их применяют в основном в психиатрии для лечения острых и хронических психозов (шизофрения, старческие, инфекционные, алкогольные, детские психозы, маниакально-депресивные расстройства), психопатий, купирования психомоторного возбуждения. Кроме того, они применяются в комплексном лечении лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этанолом.
Психозы – обобщенное название класса психических расстройств, общей чертой которых является нарушение процесса отображения объективной действительности. Характерные признаки психозов - галлюцинации, бредовые идеи, помрачнение сознания, нарушение мышления, бедность речи, явления слабоумия, снижение мотиваций.
Нейролептики вызывают следующие виды дозозависимых фармакологических эффектов:
- нейролептический (антипсихотический)
- седативный (успокаивающий)
- анксиолитический (транквилизирующий)
- миорелаксирующий
- уменьшение вегетативных реакций
- гипотермическое действие
- противорвотное действие
- гипотензивное действие
- потенцирование действия депримирующих средств (наркозных, снотворных, седативных, транквилизаторов, наркотических анальгетиков, алкоголя)
Последний эффект используется в нейролептанальгезии (вид общего обезболивания с сохранением сознания). В этом случае нейролептики используются в сочетании с наркотическими анальгетиками для снятия сильных острых болей. При этом нейролептик потенцирует обезболивающее действие анальгетика и устраняет у пациента чувство страха, тревоги, напряжения.
Антипсихотические средства классифицируют согласно особенностям их химического строения:
Производные фенотиазина (хлорпромазин, перфеназин, флуфеназин, левомепромазин, трифлуоперазин, тиоридазин)
Производные тиоксантена (хлорпротиксен)
Производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол, трифлуперидол)
Производные бензамида (сульпирид)
Производные дибензодиазепина (клозапин)
Производные бензизоксазола (рисперидон)
Механизм действия нейролептиков состоит в блокировании дофаминовых, серотониновых, гистаминовых, М-холинорецепторов и адренорецепторов в головном мозге. Т.е. нейролептики нарушают работу целого ряда возбуждающих медиаторов головного мозга, в результате чего и развиваются все вышеперечисленные эффекты.
К нежелательным лекарственным реакциям нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы, относятся эндокринные нарушения (гинекомастия, галакторея, нарушения менструального цикла, импотенция) и двигательные расстройства (паркинсонизм и дискинезия); блокирующих М-холинорецепторы - сухость во рту, нарушения зрения, затруднения мочеиспускания, запор; блокирующих α-адренорецепторы - ортостатическая гипотензия.
Хлорпромазин выпускается в форме 2,5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл, в драже/таблетках для приема внутрь по 25, 50 и 100 мг. Применяется для лечения хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояний, шизофрении, алкогольного психоза, маниакально-депрессивного психоза, психических расстройств при эпилепсии, а также при других заболеваниях, сопровождающихся возбуждением; при дерматозах с упорным зудом, нейролептанальгезии (в сочетании с анальгетиками), при лечении и профилактики рвоты при лечении противоопухолевыми средствами и при лучевой терапии. Частота применения зависит от конкретной клинической ситуации. Побочные эффекты: акатизия, нечеткость зрения, артериальная гипотензия (особенно при в/в введении), тахикардия, диспептические явления (при приеме внутрь), нарушения менструального цикла, импотенция, увеличение массы тела, кожная сыпь, зуд.
Хлорпротиксен выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5, 15, 25 и 50 мг.
Показания к применению: психозы и психотические состояния, сопровождающиеся беспокойством, страхом, психомоторным возбуждением, агрессивностью, в т.ч. при шизофрении и при других психических заболеваниях; дисциркуляторная энцефалопатия, черепно-мозговые травмы (в составе комбинированной терапии), алкогольный делирий; психосоматические, невротические и поведенческие расстройства у детей; судорожный кашель, спастические состояния в ЖКТ; премедикация; дерматозы с упорным зудом. Частота применения зависит от конкретной клинической ситуации. Побочные реакции: психомоторное торможение, повышенная утомляемость, головокружение, холестатическая желтуха, тахикардия, ортостатическая гипотензия, помутнение роговицы и хрусталика, лейкоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, аменорея, галакторея, ослабление потенции и либидо, повышение аппетита с увеличением массы тела, фотодерматит, сухость во рту, запор, дизурия.
Галоперидол выпускается в форме 5% масляного раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл, в форме 5% раствора для внутривенного и внутримышечного введения в ампулах по 1 и 2 мл, в форме 0,5% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл, в таблетках для приема внутрь по 1,5 и 5 мг, в виде 0,2% раствора для приема внутрь во флаконах по 30 мл. Применяется при острых и хронических психотических расстройствах (в т.ч. шизофрения, маниакально-депрессивный, эпилептический, алкогольный психозы), психомоторном возбуждении различного генеза, бреде и галлюцинации различного генеза, расстройствах поведения в пожилом и детском возрасте (в т.ч. гиперактивность у детей и детский аутизм), болезни Туретта. Кратность применения препарата внутрь составляет 2-3 раза в сутки, частота введения масляного раствора - 1 раз в месяц, частота применения раствора внутривенно или внутримышечно зависит от конкретной клинической ситуации. Побочные эффекты: головная боль, бессонница, беспокойство, акатизия, депрессия или эйфория, летаргия, развитие парадоксальной реакции (обострение психоза, галлюцинации), боли в грудных железах, гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, снижение потенции, повышение либидо, гипер- и гипогликемия, гипонатриемия, повышенное потоотделение, периферические отеки, увеличение массы тела, нарушения остроты зрения, акне, алопеция, сухость во рту, задержка мочи, запор.
Сульпирид выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 50, 100 и 200 мг, в форме 4% раствора для приема внутрь во флаконах по 150 мл, а также в виде 5% раствора для внутримышечного введения в ампулах по 2 мл. Применяется для лечения острой и хронической шизофрении; острых делириозных состояний; депрессий различной этиологии; невротических расстройств. Кратность применения препарата составляет 1-3 раза в сутки. Побочные эффекты: возбуждение, головокружение, расстройства сна, афазия, сухость во рту, изжога, рвота, запор, повышение АД, нарушения менструального цикла, снижение сексуальной активности, кожная сыпь, зуд.
Клозапин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25 и 100 мг. Используется для лечения острых и хронических форм шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивных психозов, психомоторных возбуждений при психопатиях, эмоциональных и поведенческих расстройств (в т.ч. у детей). Препарат принимается 2-3 раза в сутки после еды. Побочные эффекты: сонливость, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, тошнота, сухость во рту, изжога, увеличение массы тела, повышенное потоотделение, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания,  миастения, снижение потенции.
Рисперидон выпускается в форме таблеток для рассасывания/приема внутрь по 1, 2, 3 и 4 мг, в форме 0,1% раствора для приема внутрь во флаконах по 30 и 100 мл, а также в виде порошка для приготовления суспензии для внутримышечного введения по 37,5 и 50 мг. Применяется для лечения и профилактики обострений шизофрении, лечения поведенческих расстройств у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессивности. Суспензия вводится 1 раз в 2 недели, таблетки принимаются 2 раза в сутки. Побочные эффекты: бессонница, ажитация, тревога, головная боль, утомляемость, головокружение, нарушение способности к концентрации внимания, нарушение четкости зрения,  диспептические явления, повышение активности печеночных ферментов, приапизм, нарушение потенции, галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, увеличение массы тела, ринит, кожная сыпь, недержание мочи.
Транквилизаторы (анксиолитики) – препараты, уменьшающие страх, тревогу, агрессию, эмоциональную насыщенность переживаний, беспокойство. Они применяются для лечения неврозов и неврозоподобных состояний, для премедикации перед проведением хирургических вмешательств, потенцирования наркоза; широко применяются при бессоннице.
Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
а) кратковременного действия (мидазолам)
б) средней продолжительности действия (нозепам, лоразепам, тофизопам, медазепам)
в) длительного действия (диазепам, феназепам, хлордиазепоксид)
2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон)
Наиболее широко применяются агонисты бензодиазепиновых рецепторов.
Механизм действия агонистов бензодиазепиновых рецепторов состоит в стимулировании бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярных комплексов в нейронах ЦНС, в результате чего увеличивается чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК.
При применении бензодиазепиновых транквилизаторов в течение длительного времени появляется серьезная опасность психической зависимости, развития толерантности. При резкой отмене возможно возникновение феномена "отдачи", который выражается в возобновлении тревожности, нарушении сознания, двигательных функций при прекращении приема препарата. Поэтому бензодиазепины необходимо отменять, постепенно снижая дозу.
Бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают следующие фармакологические эффекты:
- транквилизирующий
- седативный
- снотворный (кроме "дневных транквилизаторов")
- центральный миорелаксирующий
- противосудорожный
- амнестический (нарушение кратковременной памяти)
- потенцирование действия депримирующих средств
Отдельно следует выделить группу "дневных" или анксиоселективных транквилизаторов. К ним относятся медазепам, тофизопам и мебикар. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память и психомоторные реакции.
Мидазолам выпускается в форме 0,5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 и 3 мл.  Применяется при премедикации перед хирургическими операциями и диагностическими процедурами; для введения в наркоз и его поддержания. Побочные эффекты: слабость, сонливость, усталость, аллергические реакции.
Нозепам выпускается в таблетках для приема внутрь по 10 мг. Применяется при неврозах, расстройствах сна, психовегетативных расстройствах, вегетативных расстройствах у женщин, связанные с расстройствами менструального цикла или климактерическим периодом. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: в начале лечения (особенно у пожилых больных) возможны сонливость, головокружение, утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, неустойчивость походки и плохая координация движений, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная усталость или слабость), анемия, тромбоцитопения, изжога, диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз, дисменорея, кожная сыпь, зуд, при резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены. 
Тофизопам выпускается в таблетках для приема внутрь по 50 мг. Препарат применяется при неврозах и неврозоподобных состояниях (состояния, сопровождающиеся эмоциональным напряжением, вегетативными расстройствами, умеренно выраженной тревогой, апатией, пониженной активностью, навязчивыми переживаниями); при депрессии с умеренно выраженными психопатологическими симптомами; при расстройствах психической адаптации (посттравматическое стрессовое расстройство); климактерическом синдроме (как самостоятельное средство, а также в комбинации с гормональными препаратами), синдроме предменструального напряжения. Кратность применения составляет 1-3 раза в сутки. Побочные эффекты: психомоторное возбуждение, раздражительность, агрессивность,
тошнота, гастралгии, кожный зуд, сыпь.
Диазепам выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 мг, а также в форме 0,5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 и 2 мл. Раствор можно также вводить ректально. Показания к применению: неврозы, пограничные состояния с явлениями напряжения, беспокойства, тревоги, страха; нарушения сна, двигательное возбуждение различной этиологии в неврологии и психиатрии, абстинентный синдром при хроническом алкоголизме; спастические состояния, связанные с поражением головного или спинного мозга, а также миозиты, бурситы, артриты, сопровождающиеся напряжением скелетных мышц; эпилептический статус; премедикация перед наркозом; в качестве компонента комбинированного наркоза. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, мышечная слабость. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости, нарушения памяти.
Феназепам выпускается в форме 0,1% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 мл, а также в форме таблеток по 0,5 мг, 1 мг и 2,5 мг. Применяется при невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность); навязчивости, бессоннице, абстинентном синдроме (алкоголизм, токсикомания); эпилептическом статусе и эпилептических припадках; при шизофрения с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам; в неврологической практике - при ригидности мышц, гиперкинезах, тике; в анестезиологии - для премедикации (в качестве компонента вводной анестезии). Частота применения зависит от конкретной клинической ситуации. Побочные эффекты те же, что и у нозепама.
Буспирон выпускается в таблетках для приема внутрь по 5 и 10 мг. Препарат применяется для лечения тревожных и панических расстройств, алкогольного абстинентного синдрома (в качестве вспомогательной терапии); при вспомогательной терапии депрессивных расстройств (препарат не назначается для монотерапии депрессии). Кратность приема - 1 раз в сутки до или после еды. Побочные эффекты:  головокружение, головная боль, двигательное беспокойство.
Седетивные (успокаивающие) средства.
Препараты данной группы ослабляют процессы возбуждения и активируют процессы торможения в ЦНС. По успокаивающему эффекту они уступают транквилизаторам, не вызывают расслабления скелетной мускулатуры, не обладают снотворным и противосудорожным действием, не вызывают зависимости.
К седативным средствам относят соли брома, препараты из лекарственного растительного сырья (валерианы, пустырника, пиона) и комбинированные средства ("Корвалол", "Валокордин"). Седативным эффектом обладают рассмотренные выше нейролептики и транквилизаторы.
Бромиды медленно выводятся из организма и способны накапливаться, вызывая отравление, которое характеризуется депрессией, малоподвижностью, ослаблением памяти, воспалением слизистых оболочек глаз, верхних дыхательных путей, кожи, диспепсическими явлениями.
Препараты из лекарственных растений усиливают процессы коркового торможения и обладают спазмолитическими свойствами.
Комбинированные ЛС оказывают умеренное седативное, сосудорасширяющее и спазмолитическое действие.
Антидепрессанты – лекарственные средства, применяемые для лечения депрессий. Депресия – психотическое состояние, характеризующееся угнетенным, тоскливым, мрачным и тревожным настроением с идеями самообвинения, суицидальными мыслями, сочетающимися со снижением психической активности и различными соматическими нарушениями. В основе патогенеза депрессии лежит снижение содержания моноаминов (серотонина и норадреналина) в структурах головного мозга. Поэтому патогенетическое лечение депрессии направлено на увеличение количества этих медиаторов в ЦНС. Основное свойство антидепрессантов – способность улучшать патологически подавленное настроение, возвращать интерес к жизни, активность и оптимизм у больных.
Классификация антидепрессантов:
Средства, угнетающие обратный нейрональный захват моноаминов
а) неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имипрамин, амитриптилин, пипофезин);
б) избирательного действия:
- блокирующие нейрональный захват серотонина (пароксетин, флуоксетин);
- блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин).
Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), фермента, разрушающего моноамины (ниаламид, пирлиндол, моклобемид).
В настоящее время перечень антидепрессантов пополнился препаратами, которые не влияют на МАО и нейрональный захват моноаминов. Антидепрессивное действие этих средств обусловлено прямой стимуляцией серотониновых и адренорецепторов структур головного мозга. К таким препаратам относятся миртазапин, тиапентин, тразодон.
В соответствии с клинической классификацией антидепрессантов выделяют:
Антидепрессанты, обладающие психостимулирующим действием (флуоксетин, трансамин, ниаламид, моклобемид)
Антидепрессанты, обладающие седативным эффектом (амитриптилин, пароксетин, миртазапин, тразодон, пипофезин, мапротилин, тианептин)
Антидепрессанты, обладающие седативно-стимулирующим действием (имипрамин, пирлиндол)
Амитриптилин выпускается в форме 1% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 и 2 мл, в форме таблеток для приема внутрь по 10 и 25 мг. Применяется для лечения депрессий различного генеза, а также хронического болевого синдрома. Таблетки принимаются 1 раз в сутки на ночь, раствор вводится 3 раза в сутки.
Флуоксетин выпускается в форме капсул для приема внутрь по 10 и 20 мг. Используется для лечения депрессий различного генеза. Принимается 1 раз в сутки (20 мг) в первой половине дня, при увеличении дозы она принимается в 2-3 приема.
Мапротилин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10 и 25 мг. Используется для лечения депрессий различного генеза. Суточная доза препарата принимается 1 раз, либо делится на 3 приема.
Пирлиндол выпускается в таблетках для приема внутрь по 25 и 50 мг. Применяется для лечения депрессий различного генеза, алкогольного абстинентного синдрома, болезни Альцгеймера (в составе комплексной терапии). Кратность приема - 2 раза в сутки.
К нежелательным лекарственным реакциям антидепрессантов относятся диспепсические явления, головная боль, головокружения, сонливость или бессонница, снижение аппетита, нарушение зрения, развитие психической зависимости.
Психостимуляторы (психотоники, психоаналептики) – средства, возбуждающие ЦНС, повышающие настроение, психомоторную активность, способность к восприятию внешних раздражителей. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность во сне. Различают психостимуляторы синтетического происхождения и растительные психостимуляторы-адаптогены.
Синтетические психостимуляторы классифицируются на:
Фенилалкиламины (амфетамин)
Производные пиперидина (пиридрол, меридил)
Производные сиднонимина (мезокарб)
Метилксантины (кофеин)
Механизм действия фенилалкиламинов и производных пиперидина связан с опосредованным возбуждением адренорецепторов, серотониновых и дофаминовых рецепторов ЦНС.
Механизм действия мезокарба связан с центральным симпатомиметическим действием.
Действие кофеина связано с его прямым стимулирующим влиянием на кору и центры продолговатого мозга за счет блокады тормозных аденозиновых рецепторов на всех уровнях ЦНС.
Адаптогены – собирательное понятие, относящееся к группе лекарственных средств, помогающих организму лучше приспособиться к неблагоприятным условиям окружающей среды, повышающих устойчивость к физическим и умственным нагрузкам, особенно на фоне утомления, а также к некоторым инфекционным заболеваниям. Данная группа препаратов наиболее эффективна при длительном применении в малых дозах. Источниками получения данной группы препаратов являются корень жень-шеня, плоды лимонника китайского, корень аралии маньчжурской, корень родиолы розовой, корень элеутерококка, панты оленей и маралов, маточное пчелиное молочко. Эти средства обладают антиоксидантным, антистрессовым действием, ускоряют регенерацию тканей, повышают эмоциональную и сексуальную активность. Принято считать, что в основе механизма действия адаптогенов лежит усиление продукции стероидных гормонов, которые обеспечивают регулирование гомеостаза и приспособление организма к изменяющимся условиям окружающей среды.
Ноотропные средства – вещества, которые активируют высшие интегративные функции головного мозга. К ним относятся пирацетам, фонтурацетам, гопантеновая кислота, "Семакс", глицин и др. Основным проявлением действия этих препаратов является способность оказывать благоприятное влияние на обучение и память при их нарушении. Показаниями к применению ноотропов являются: посттравматические поражения головного мозга; старческая деменция; болезнь Альцгеймера; мнестические нарушения при алкоголизме, нейроинфекциях; олигофрения; детский церебральный паралич; невротические состояния, тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психической адаптации; головокружение; коматозные состояния сосудистой, токсической или травматической этиологии; атеросклероз сосудов головного мозга; дисциркуляторная и гипертоническая энцефалопатия; мозговой инсульт и его последствия. Ноотропные лекарственные средства являются производными ГАМК. Эффект от применения этой группы препаратов - седативный, однако в некоторых случаях препараты проявляют активизирующее действие.
Механизм действия ноотропных средств включает: улучшение биоэнергетики головного мозга; повышение синтеза и выделения нейромедиаторов; повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов, в результате чего происходит улучшение регенерации нейронов; улучшение мозгового кровотока и гемореологических показателей; ингибирование свободно-радикального окисления и защита мембран нейронов от деструкции.
Фонтурацетам выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 100 мг. Препарат принимается после еды 1-2 раза в сутки в первой половине дня. Побочные эффекты: бессонница, возбуждение, повышение АД.
Винпоцетин выпускается в форме 0,5% концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения в ампулах по 1 и 2 мл, а также в виде таблеток для приема внутрь по 5 и 10 мг. Готовый раствор для внутривенного введения вводится капельно 1 раз в сутки, таблетки принимаются 3 раза в сутки. Побочные эффекты: артериальная гипертензия,тахикардия.
Пирацетам выпускается в форме 20% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 5 и 15 мл, в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 200, 400, 800 и 1200 мг, а также в виде 33% раствора для приема внутрь во флаконах по 125 мл. Также пирацетам входит в состав комбинированных препаратов.
Кратность применения лекарственных форм для перорального применения составляет 2-4 раза в сутки, для инъекций - 1 раз в сутки. Побочные эффекты редки.
Лекция №16.
Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания.
Аналептики – лекарственные средства, возбуждающие преимущественно жизненно важные центры продолговатого мозга (дыхательный и сосудодвигательный). Они эффективны при лечении отравлений барбитуратами, морфином, угрозе остановки дыхания во время наркоза, асфиксии новорожденных и других угрожающих жизни состояниях.
Механизм действия аналептиков состоит в прямой и рефлекторной (за счет возбуждения N-холинорецепторов каротидных клубочков) стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центра, в результате чего происходит усиление сократительной активности дыхательных мышц (диафрагмы, межреберных и брюшных мышц), сужение сосудов, усиление сократимости миокарда и повышение АД. Такой механизм действия имеет никетамид ("Кордиамин"). Он непосредственно возбуждает сосудодвигательный центр и опосредованно повышает системное АД, стимулирует N-холинорецепторы каротидного синуса, рефлекторно увеличивая частоту и глубину дыхательных движений. Никетамид оказывает прямое и рефлекторное стимулирующее влияние. Однако возбуждающее действие никетамида наблюдается только в малых дозах; в больших дозах может наступить угнетение ЦНС. Выпускается в форме 25% раствора для приема внутрь во флаконах по 15, 25 и 30 мл, а также в форме 25% раствора для инъекций в ампулах по 1 и 2 мл. Препарат применяется при нарушениях сердечной деятельности, шоке, асфиксии; отравлении наркотическими, снотворными препаратами. Раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно и внутриартериально. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: беспокойство, покраснение лица, мышечные подергивания, рвота, аритмия.
Противокашлевые средства.
Кашель представляет собой рефлекторный акт, направленный на удаление чужеродных агентов, обладающих раздражающим действием на слизистые оболочки дыхательных путей. С рецептов гортани, трахеи и глотки раздражающие импульсы поступают в центр кашля, вызывая его возбуждение. В результате возникает поток эфферентных импульсов, идущий к мускулатуре дыхательных путей, обусловливающий их специфические сократительные движения.
Продуктивный кашель сопровождается отделением мокроты, удалением микроорганизмов и других чужеродных агентов. Непродуктивный кашель следует подавлять или попытаться перевести в продуктивный кашель.
Фармакологическая характеристика противокашлевых препаратов.
Средства центрального действия
Наркотические средства (кодеин)
Ненаркотические средства (глауцин, бутамират)
Средства периферического действия (преноксдиазин)
Наркотические противокашлевые средства центрального действия оказывают наиболее выраженный эффект и применяются в наиболее тяжелых ситуациях (в чистом виде).
Кодеин входит в состав комбинированных таблетированных противокашлевых лекарственных средств "Коделак", "Терпинкод". "Коделак фито", также содержащий кодеин, выпускается в форме эликсира во флаконах по 50, 100 и 125 мл. Данные препараты используются для симптоматического лечения сухого кашля любой этиологии. Кратность приема составляет 2-3 раза в сутки. Механизм действия заключается в стимуляции опиоидных рецепторов ЦНС и угнетении кашлевого центра.
Наиболее частыми побочными эффектами кодеина являются головная боль и сонливость.
Ненаркотические средства центрального действия избирательно подавляют кашлевой центр, не вызывая пристрастия и эйфории, но обладают менее выраженной активностью по сравнению с наркотическими средствами.
Бутамират выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 20 и 50 мг, в форме сиропа по 4 мг или по 7,5 мг в 5 мл сиропа во флаконах по 100 и 200 мл, а также в виде 0,5% раствора для приема внутрь во флаконах по 20 мл. Применяется для симптоматического лечения сухого кашля различной этиологии: подавление кашля в пред- и послеоперационном периоде, во время проведения хирургических вмешательств, бронхоскопии, при коклюше. Кратность применения - 3 раза в сутки. Таблетки принимаются внутрь перед едой.
Побочные эффекты от применения глауцина и бутамирата очень редки.
Преноксдиазин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 мг. Применяется для лечения непродуктивного кашля любого происхождения (при катаре верхних дыхательных путей, гриппе, остром и хроническом бронхитах, пневмонии, эмфиземе); при подготовке пациентов к бронхоскопическому или бронхографическому исследованию). Кратность применения составляет 3-4 раза в сутки.
Преноксдиазин обладает способностью вызывать местную анестезию, угнетает чувствительные рецепторы слизистой оболочки дыхательных путей, в результате чего происходит угнетение афферентной импульсации к центру кашля. Побочными эффектами преноксдиазина являются аллергические реакции, онемение во рту, тошнота, диарея.
Отхаркивающие средства.
Отхаркивающие ЛС показаны при кашле, сопровождаемом отделением густой и вязкой мокроты, который развился при острых и хронических заболеваниях органов дыхания (трахеобронхит, ХОБЛ, пневмония, эмфизема легких и др.). Эти препараты увеличивают жидкую часть бронхиального секрета, уменьшают вязкость мокроты и активируют функцию мерцательного эпителия.
Фармакологическая характеристика отхаркивающих средств.
1. Препараты прямого действия.
а) Муколитики.
-Тиолитики (ацетилцистеин, цистеин).
- Протеолитические ферменты (трипсин, стрептокиназа, рибонуклеаза).
б) Мукогидратанты (калия йодид, гипертонические солевые растворы, вода) используются ингаляционно.
2. Препараты непрямого действия.
а) Мукорегуляторы (карбоцистеин).
б) Поверхностно-активные и разжижающие секрет (бромгексин и амброксол).
в) Препараты, стимулирующие гастро-пульмонарный рефлекс (препарты термопсиса, алтея, солодки, натрия цитрат).
г) Бронхоррики (пинены, терпены, метаны, феноловые производные).
Препараты, влияющие на бронхиальный секрет, но используемые по другим показаниям (фенспирид).
Муколитики уменьшают вязкость мокроты и облегчают ее отхождение. Их действие обусловлено способностью разрывать связи мукополисахаридных цепей и вызывать деполимеризацию (разрушать большие молекулы, удерживающие воду) мукопротеидов мокроты, что приводит к уменьшению вязкости мокроты.
Ацетилцистеин выпускается в форме шипучих таблеток по 100, 200 и 600 мг, в форме гранул/порошка для приготовления раствора для приема внутрь по 100, 200 и 600 мг, в форме 2% сиропа или раствора для приема внутрь во флаконах по 100, 150 и 200 мл, в форме 10% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 3 мл. Препарат применяется для лечения заболеваний органов дыхания, сопровождающихся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты (острый и хронический бронхит, обструктивный бронхит, трахеит, ларинготрахеит, пневмония, абсцесс легкого, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, ХОБЛ, бронхиолит); при остром и хроническом синусите (для облегчения отхождения секрета), муковисцидозе (в составе комбинированной терапии); при подготовке к бронхоскопии, бронхографии, удалении вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях; для промывания абсцессов, носовых ходов, гайморовых пазух, среднего уха, обработки свищей, операционного поля при операциях на полости носа и сосцевидном отростке; при передозировке парацетамола. Препарат инъекционно вводится 1-2 раза в сутки, таблетки гранулы (порошок) по 600 мг принимаются 1 раз в сутки, остальные лекарственные формы применяются 2-3 раза в сутки.
Мукогидратанты (калия йодид, гипертонические солевые растворы, вода) улучшают реологические свойства секрета за счет увеличения в нем удельного веса воды.
Мукорегуляторы разрывают связи мукополисахаридных цепей и вызывают деполимеризацию мукопротеидов мокроты, что приводит к уменьшению вязкости мокроты. Изменяют состав бронхиального секрета. Стимулируют моторную функцию мерцательного эпителия дыхательных путей.
Поверхностно-активные и разжижающие секрет средства обладают секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Амброксол стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов. Активируя клетки реснитчатого эпителия и снижая вязкость мокроты, улучшает мукоцилиарный транспорт. Активирует образование сурфактанта, который выстилает эпителий бронхов, облегчая скольжение мокроты.
Амброксол выпускается в форме 0,75% раствора для приема внутрь или для ингаляций во флаконах по 40 и 100 мл, в форме сиропа по 15 и 30 мг в 5 мл сиропа во флаконах по 50 и 100 мл, в форме таблеток для приема внутрь по 30 мг, капсул для приема внутрь по 75 мг, в форме шипучих таблеток по 60 мг, а также в форме 0,75% раствора для внутривенного введения в ампулах по 2 мл. Препарат применяется при острых и хронических заболеваний дыхательных путей, сопровождающихся выделением вязкой мокроты (хронический бронхит с бронхообструктивным синдромом, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь); респираторном дистресс-синдроме у новорожденных и недоношенных детей. Режим дозирования устанавливается индивидуально (от 1 до 4 раз в сутки).
Препараты, стимулирующие гастро-пульмонарный рефлекс оказывают умеренное раздражающее действие на хеморецепторы слизистой оболочки желудка. В результате возникает поток афферентных импульсов, направленный к рвотному центру. Рвотный центр небольшими дозами препаратов стимулируется слабо, но при этом выражено стимулируются находящиеся рядом центры блуждающего нерва. В результате активируются парасимпатические влияния на бронхи, усиливается секреторная активность бронхиальных желез, двигательная активность мерцательного эпителия.
Бронхоррики содержат летучие компоненты, которые после всасывания в кровь выделяются из организма при выдохе, оказывая неспецифическое раздражение бронхов и трахеи, что приводит к стимуляции работы бронхиальных желез, возбуждению кашля и отторжению мокроты.
Фенспирид оказывает антиэкссудативное действие, препятствует развитию бронхоспазма. Проявляет антагонизм с медиаторами воспаления и аллергии: серотонином, гистамином (блокирует гистаминовых H1-рецепторы), брадикинином. Обладает спазмолитическим миоторопным эффектом. При применении в высоких дозах снижает продукцию различных факторов воспаления (цитокинов, производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов).
Фенспирид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 80 мг, а также в форме сиропа, содержащего 2 мг активного вещества в 1 мл сиропа, во флаконах по 150, 200 и 250 мл. Препарат применяется при ринофарингите и ларингите; трахеобронхите; бронхите; бронхиальной астме (в составе комплексной терапии); респираторных явлениях (кашель, осиплость голоса, першение в горле) при кори, коклюше, гриппе; инфекционных заболеваниях дыхательных путей, сопровождающиеся кашлем, когда показана стандартная антибиотикотерапия; отите и синусите различной этиологии. Кратность применения составляет 3 раза в сутки.
Основными побочными эффектами отхаркивающих ЛС являются алллергические реакции.
Бронхолитические средства.
Эти средства используются для устранения обструктивного синдрома дыхательных путей, сопровождающего такие заболевания как обструктивный бронхит, астматический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких и др. Они расслабляют гладкие мышцы бронхов, расширяют бронхи при бронхоспазме, препятствуют развитию бронхоспазма.
Фармакологическая характеристика бронхолитических средств:
Β2-адреномиметики (эпинефрин, сальбутамол, фенотерол, фориотерол, салметерол, эфедрин)
М-холиноблокаторы (ипратропия бромид, тиотропия бромид)
Ингибиторы фосфодиэстеразы (теофиллин, аминофиллин)
Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен)
Кортикостероиды (беклометазон, будесонид, флутиказон, гидрокортизон)
Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст)
Механизм действия адреномиметиков состоит в стимуляции β2-адренорецепторов миоцитов бронхов, что приводит к активации внутриклеточных ферментов, снижающих концентрацию ионов кальция в миоцитах бронхов. Это приводит к уменьшению образования актин-миозиновых комплексов, тонус мышечных волокон понижается. Бронхи расширяются.
Средства данной группы применяются в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляций в основном для купирования приступов бронхообструкции.
Фенотерол выпускается в форме 0,1% раствора для ингаляций во флаконах по 20 и 40 мл, а также в виде дозированного аэрозоля для ингаляций по 100 мкг в 1 дозе в баллоне, содержащем 200 доз. Препарат применяется для лечения бронхиальной астмы (купирование и профилактика приступов); при других состояниях с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких); в качестве бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных препаратов (антибиотиков, муколитиков, ГКС); для проведения бронхорасширяющих тестов при исследовании функции внешнего дыхания. Препарат применяется не чаще 4 раз в сутки, при этом раствор для ингаляций перед применением разводят в физрастворе. Побочные эффекты: тремор, кашель.
Эфедрин стимулирует высвобождение эндогенного норадреналина, а также блокирует КоМТ и МАО, что приводит к накоплению норадреналина в синаптической щели. Происходит стимуляция адренорецепторов бронхов и расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей.
К нежелательным лекарственным реакциям β2-адреномиметиков при применении их в высоких дозах относится развитие тахикардии и аритмии за счет утраты избирательности действия и возбуждения β-адренорецепторов сердца.
Механизм действия М-холиноблокаторов состоит в блокаде М-холинорецепторов в миоцитах бронхов. Это приводит к угнетению внутриклеточных ферментов, повышающих концентрацию ионов кальция в миоцитах бронхов. Уменьшается образование актин-миозиновых комплексов, тонус мышечных волокон понижается. Бронхи расширяются.
Средства данной группы используются для купирования приступов бронхообструкции (ипратропия бромид – короткого действия) и лечения брохообструкции (тиотропия бромид и гликопиррония бромид – длительного действия).
Ипратропия бромид выпускается в форме раствора для инъекций, содержащего 250 мкг активного вещества в 1 мл раствора, во флаконах по 20 мл или в ампулах по 1 и по 2 мл, а также в виде дозированного аэрозоля для ингаляций по 20 мкг в 1 дозе в баллоне, содержащем 200 доз. Применяется для лечения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Препарат применяется не чаще 4 раз в сутки, при этом раствор для ингаляций перед применением разводят в физрастворе. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, сухость во рту, тошнота, нарушение моторики ЖКТ.
Также ипратропия бромид в комбинации с фенотеролом выпускается в форме раствора для ингаляций и дозированного аэрозоля для ингаляций. Такая комбинация позволяет повысить эффективность препарата, снизить количества, входящих в его состав активных веществ, и снизить выраженность побочных эффектов.
Ингибиторы фосфодиэстеразы в миоцитах бронхов приводят к нарушению работы фермента, повышающего концентрацию ионов кальция в миоцитах, что в конечном итоге приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.
Средства данной группы применяются как для купирования (раствор аминофиллина), так и для лечения (таблетированные ретард-формы теофиллина) бронхообструкции.
Теофиллин выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 100, 200, 300 и 350 мг. Препарат применяется для лечения бронхообструкции различного генеза. Принимается 1 раз в сутки после еды.
Аминофиллин выпускается в форме 2,4% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 5 и 10 мл, а также в таблетках для приема внутрь по 150 мг. Раствор применяется для купирования астматического статуса; при нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии); при левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейна-Стокса; отечном синдроме почечного генеза (в составе комплексной терапии); острой и хронической сердечная недостаточности (в составе комбинированной терапии). Таблетки применяются для лечения бронхообструктивного синдрома различного генеза, гипертензии в малом круге кровообращения, острой и хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии). Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от клинической ситуации.
Побочные эффекты данной группы: беспокойство, головная боль, тремор, судороги, нарушение сердечного ритма, тахикардия, снижение АД, возрастание частоты приступов стенокардии.
Стабилизаторы мембран тучных клеток блокируют кальциевые каналы на мембранах клеток, в результате чего угнетается вход кальция внутрь тучных клеток, нарушается их дегрануляция и выход медиаторов воспаления (гистамина). В результате предотвращается сокращение гладких мышц бронхов, увеличение секреции слизи и повышение проницаемости сосудов и образование отека.
Данная группа лекарственных средств может использоваться только для профилактики бронхообструкции и, как таковым, бронхолитическим действием не обладает.
Кромоглициевая кислота выпускается в форме 2% глазных капель, в форме спрея назального дозированного по 2,8 мг в 1 дозе во флаконах по 170 доз, в форме капсул для ингаляций по 20 мг, в форме капсул для приема внутрь по 100 мг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного по 5 мг в 1 дозе, во флаконах по 112 доз. Применяется для лечения бронхиальной астмы (атопическая форма, астматическая триада, астма физического усилия), хронического бронхита с бронхообструктивным синдромом; для профилактики и лечения аллергического конъюнктивита и кератоконъюнктивита; для профилактики сезонного и/или круглогодичного ринита аллергического генеза. Кратность применения препарата составляет 4 раза в сутки.
Побочными эффектами кромогликата является раздражение слизистых оболочек дыхательных путей, кетотифена - сонливость, головокружение, повышение аппетита, дизурия, тромбоцитопения.
Кортикостероиды подавляют иммунные реакции, угнетают синтез антител, препятствуют образованию комплекса антиген-антитело, нарушают образование медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов), повышают чувствительность β2-адренорецепторов (поэтому чаще применяются в составе комбинированных лекарственных средств в смеси с β2-адреномиметиками).
Они обладают самым мощным бронхолитическим действием и применяются для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы. Эффективны для профилактики и купирования приступов бронхообструкции.
Будесонид выпускается в форме дозированного порошка для ингаляций по 100 и 200 мкг в 1 дозе в ингаляторах по 100 и 200 доз, в форме суспензии для ингаляций по 500 мкг и 1 мг в ампулах по 2 мл, в форме 0,05% назального спрея/капель, в форме капсул для приема внутрь по 3 мг, в форме гранул для приема внутрь по 9 мг. Порошок и суспензия для ингаляций применяются для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Назальные лекарственные формы применяются для лечения ринитов. Лекарственные формы для приема внутрь применяются для лечения гастроэнтеритов и колитов. Кратность применения - 1-2 раза в сутки.
Побочные эффекты возрастают пропорционально дозе и продолжительности лечения: при ингаляционном применении - орофарингеальный кандидоз, охриплость голоса, сухость во рту, кашель; при приеме внутрь - эффекты, характерные для системных глюкокортикостероидов.
Лейкотриены, в отличие от гистамина, действуют на крупные бронхи, стимулируя сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышая проницаемость сосудов. Они в 1000 раз активнее гистамина. Антилейкотриеновые препараты блокируют лейкотриеновые рецепторы в бронхах, в результате чего предотвращается повышение концентрации ионов кальция в миоцитах, бронхи расширяются.
Так же как и стабилизаторы мембран тучных клеток, применяются только для профилактики приступов бронхообструкции. Наиболее эффективны для лечения «аспириновой» астмы, при которой, в условиях хронического подавления синтеза простагландинов, метаболизм арахидоновой кислоты направлен исключительно по пути образования лейкотриенов. Побочных эффектов практически не имеют.
Монтелукаст выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 4, 5 и 10 мг. Препарат применяется для профилактики приступов бронхиальной астмы и облегчения симптомов аллергического ринита. Кратность применения препарата составляет 1 раз в сутки.
Схема метаболизма арахидоновой кислоты:
Фосфолипиды клеточной мембраны
Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа Липооксигеназа


Простагландины Лейкотриены


Лекция №17.
Сердечные гликозиды. Противоаритмические лекарственные средства.
Сердечные гликозиды (СГ) – безазотистые соединения растительного происхождения, которые по химическому строению относятся к классу гликозидов. В медицинской практике они уже более двух столетий используются как кардиотонические средства (увеличивают сердечный выброс и силу сердечных сокращений). Источником их получения являются наперстянка, ландыш, строфант и др.
Эффекты воздействия гликозидов на сердечную мышцу:
Положительное инотропное действие – увеличение силы сердечных сокращений. Систола становится более мощной, энергичной и более короткой по времени.
Отрицательное хронотропное действие – уменьшение частоты сердечных сокращений. Удлиняется диастола, улучшается кровенаполнение желудочков, восстанавливается энергетический запас миокарда.
Отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости в миокарде. Увеличивается время проведения возбуждения по проводящей системе сердца. В результате удлиняется интервал времени между возбуждением предсердий и желудочков.
Положительное батмотропное действие – увеличение возбудимости миокарда. Снижается порог возбудимости сердечной мышцы, т.е. кардиомиоциты начинают реагировать на любые слабые импульсы, что приводит к развитию аритмий.
Чтобы понять механизмы действия сердечных гликозидов необходимо рассмотреть потенциал действия клеток миокарда.

Сами кардиомиоциты не генерируют электрические импульсы, однако чутко реагируют на импульсы, приходяшие по проводящей системе. В состоянии покоя клетки миокарда имеют заряд, причем внутренняя сторона их мембраны заряжена отрицательно (-70-90 мВ). Во время возбуждения (ответа на импульс) по медленным натриевым каналам внутрь входят ионы натрия, обеспечивая увеличение заряда мембраны до уровня в -40-50 мВ, который получил название критический уровень деполяризации. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые ("быстрые") натриевые каналы, в клетку врывается натрий, возникает деполяризация клеточной мембраны. На эту фазу приходится сердечная систола. Затем клетка стремится вернуть отрицательный заряд, наступает фаза медленной реполяризации или начало реполяризации, которое обусловлено выходом из клетки ионов калия. Это приводит к тому, что заряд мембраны понемногу снижается, находясь в диапазоне от 0 до +10 мВ. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и выходящему току калия начинает противодействовать входящий ток кальция. Наступает фаза плато, во время которой заряд мембраны снижается очень медленно, находясь практически на одном уровне. При заряде мембраны примерно -10 мВ кальциевые закрываются, входящий ток прекращается. Наступает фаза быстрой реполяризации, характеризующаяся быстрым выходом калия из клетки, что приводит к восстановлению заряда мембраны до исходного уровня. Несмотря на это, распределение ионов снаружи и внутри клетки не соответствует нормальному: калия много снаружи, а натрия и кальция – внутри. В этот момент активируются клеточные ионные насосы, которые переносят натрий и кальций из клетки наружу в обмен на калий, восстанавливая физиологичное соотношение электролитов на клеточной мембране. Завершающим этапом потенциала действия кардиомиоцитов является фаза медленной деполяризации. Она возникает потому, что клетки миокарда имеют поры, через которые по градиенту концентрации ионы натрия проникают внутрь клетки, и постепенно начинается деполяризация (новый потенциал действия).
Механизм положительного инотропного действия.
СГ блокируют ионные насосы, выводящие из клетки ионы кальция и натрия, а значит внутри клетки повышается их (натрия и кальция) концентрация. Высокая концентрация кальция в клетке усиливает образование актин-миозиновых комплексов, что приводит к увеличению тонуса кардиомиоцитов и, следовательно, силы сердечных сокращений.
Механизм отрицательного хронотропного действия.
При увеличении силы сердечных сокращений возрастает ударный объем, то есть кровь во время систолы выбрасывается под большим давлением. Это приводит к стимуляции барорецепторов в дуге аорты, возникает поток афферентных импульсов к центрам блуждающих нервов, от которых по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается. Кроме того СГ прямо стимулируют центры блуждающих нервов, проникая в продолговатый мозг и возбуждая хеморецепторы сердца, от которых возникает поток восходящих импульсов к центрам блуждающих нервов. В ответ на эти воздействия по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается.
Механизм отрицательного дромотропного действия. Рефлектороное и прямое возбуждение центров блуждающих нервов приводит к уменьшению атриовентрикулярной проводимости.
Механизм положительного батмотропного действия. Переполнение клетки ионами натрия и кальция приводит к увеличению заряда мембраны, соответствующему потенциалу покоя. Как следствие – укорочение интервала до критического уровня деполяризации, а чем меньше этот интервал, тем большее количество возбуждающих импульсов его могут преодолеть и вызвать деполяризацию. Данное действие проявляется как токсический эффект СГ, образуются очаги возбуждения, возникают экстрасистолы и пароксизмальная тахикардия.
Лечение сердечными гликозидами начинают с больших доз, назначаемых больным в течение 3-6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта: уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения самочувствия больного. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, при учёте индивидуальных особенностей больного.
Наряду с вышеописанными кардиальными эффектами действие СГ распространяется и на другие ткани и органы. Наиболее значимые влияния они оказывают на почки и ЦНС. СГ обладают слабым диуретическим действием, обусловленным усилением клубочковой фильтрации на фоне увеличения сердечного выброса, а также в результате прямого действия на почки, которое заключается в ослаблении реабсорбции ионов натрия и воды из-за блокады ионообменных насосов на мембране клеток почечных канальцев. На ЦНС СГ оказывают седативное действие. Оно особенно выражено у препаратов горицвета и ландыша.
Основные фармакокинетические показатели СГ.
Показатель Дигитоксин Дигоксин Строфантин
Всасывание, % 100 70-80 50
Связывание с белками плазмы, % 97 23 2
Период полувыведения 6 ч 2 ч 1 ч
Начало действия 60-120 мин 30-60 мин 10 мин
Максимальный эффект 8-12 ч 3-6 ч 0,5-1,5 ч
Продолжительность действия 2-3 дня 8-10 ч 8-16 ч
Дигоксин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 и 250 мкг, а также в форме 0,025% раствора для внутривенного введения в ампулах по 1 мл. Применяется для лечения хронической сердечной недостаточности при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротического кардиосклероза, перегрузки миокарда при артериальной гипертензии, пароксизмальных наджелудочковых аритмий (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия). Кратность применения составляет 2 раза с сутки.
Побочные эффекты сердечных гликозидов.
Кардиальные: нарушение сердечной деятельности - брадикардия, которая возникает вследствие усиления тормозящих влияний блуждающего нерва на синусный узел. В последующем, в связи с повышением возбудимости и угнетением проводимости, появляются экстрасистолии,  блокады, может наблюдаться резкое учащение сокращений желудочков с переходом в фибрилляцию и мерцание. Развивается углубление недостаточности кровообращения, учащение приступов стенокардии.
Внекардиальные: диспепсия; нарушение зрения: выпадение полей зрения, ореол вокруг предметов, уменьшение или увеличение предметов, восприятие окружающего в желтом цвете; расстройства ЦНС: головная боль, страх, бред, галлюцинации, мышечная слабость, судороги.
В результате передозировки СГ или недостатке белка в плазме крови (гипопротеинемии) развивается интоксикация. Характерными признаками интоксикации СГ являются тахикардия (после нормализации ЧСС или брадикардии), желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия; анорексия, боли в животе, тошнота рвота; головная боль, головокружение, депрессия, снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, слепота.
С целью фармакологической коррекции интоксикации СГ применяют препараты калия, что обусловлено способностью ионов калия восстанавливать активность инообмннных клеточных насосов. В качестве антидотов вводят препараты, связывающие ионы кальция: унитиол, ЭДТА (этилендиамиттетрауксусная кислота). При выраженной брадикардии назначают атропин, при тахикардии – β-адреноблокаторы.
Противоаритмические средства.
При нарушениях возбудимости, проводимости и автоматизма миокарда могут возникать аритмии. Аритмия – это любой сердечный ритм, отличающийся от нормального по частоте, регулярности, источнику, связи или последовательности возбуждения предсердий и желудочков.
К проявлениям нарушений сердечного ритма относятся: тахикардия, пароксизмальная тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, фибрилляция, мерцательная аритмия.
Тахикардия - увеличение ЧСС до 100 и более в минуту в состоянии покоя.
Пароксизмальная (предсердная, желудочковая, смешанная) тахикардия - следующие один за другим приступообразные нарушения ритма в виде резкого увеличения ЧСС (до 200 в минуту).
Брадикардия - замедление ЧСС менее 60 в минуту.
Экстрасистолия - нарушение ритма с преждевременными по отношению к основному ритму, сильными сердечными сокращениями.
Фибрилляция - несинхронизированные сокращения отдельных участков предсердий или желудочков. При этом различают трепетание (от 200 до 350 сокращений в минуту) и мерцание (выше 350 сокращений в минуту).
При лечении различных форм аритмий используют ЛС, относящиеся к разным фармакологическим группам.
Классификация антиаритмических средств:
Мембраностабилизирующие средства (блокаторы натриевых каналов)
Класс IA – хининоподобные средства (хинидин, прокаинамид, аймалин, дизопирамид)
Класс IB – местные анестетики и близкие к ним (лидокаин, тримекаин, апрендин, бумекаин, фенитоин)
Класс IC – другие средства (аллапинин, этацизин, морацизин, пропафенон)
β-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол, карведилол)
Средства, увеличивающие потенциал действия (блокаторы калиевых каналов) (амиодарон, ибутилид, нибентан, соталол)
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)
Мембраностабилизирующие средства класса IA блокируют быстрые натриевые каналы в фазу деполяризации клеточной мембраны, замедляя скорость деполяризации и проведения импульсов. Кроме того, блокируя калиевые каналы, уменьшают выход ионов калия в фазу быстрой реполяризации, что приводит к удлинению рефрактерного периода. Лекарственные средства данной группы имеют самый широкий спектр действия. Они уменьшают возбудимость, проводимость, автоматизм сердечной мышцы и мало влияют на ее сократимость.
Прокаимнамид выпускается в форме 10% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 5 мл, в форме таблеток для приема внутрь по 250 мг. Применяется при желудочковых нарушения ритма, желудочковой тахикардии,
желудочковой экстрасистолии, предсердной тахикардии, мерцании и/или трепетании предсердий. Кратность применения составляет 6 раз в сутки.
Побочные эффекты: аллергия, диспепсия, угнетение работы сердца при передозировке.
Мембраностабилизирующие средства класса IВ в определенной степени блокируют быстрые натриевые каналы в фазу деполяризации клеточной мембраны, замедляя деполяризацию. Одновременно ускоряют выход калия в фазу быстрой реполяризации, существенно укорачивая рефрактерный период, что значительно уменьшает продолжительность потенциала действия. Однако лекарственные средства этой группы отсрочивают наступление следующего потенциала действия. Таким образом, потенциал действия и рефрактерный период укорачиваются, но количество потенциалов действия становится меньшим.
Лидокаин примняется для лечения и профилактики желудочковых аритмий (экстрасистолия, тахикардия, трепетание, фибрилляция), в т.ч. в остром периоде инфаркта миокарда, при имплантации искусственного водителя ритма, при гликозидной интоксикации. Внутривенно раствор вводится 1-2 раза.
Побочные эффекты: сонливость, головокружение, судорожные реакции, тахиаритмии.
Мембраностабилизирующие средства класса IС блокируют быстрые натриевые каналы в фазу деполяризации клеточной мембраны, не влияя при этом на фазы реполяризации. Они значительно угнетают проводимость.
Пропафенон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 150 и 300 мг, а также в виде 0,35% раствора для внутривенного введеняи в ампулах по 1 мл. Таблетки применяются для лечения желудочковых аритмий, пароксизмальной тахикардии, фибрилляции предсердий. Раствор применяется для купирования пароксизмов: фибрилляции предсердий; трепетания предсердий; наджелудочковых тахикардий (в т.ч. при синдроме WPW); желудочковых тахикардий. Таблетки принимаются внутрь после еды 2-3 раза в сутки. Раствор вводится внутривенно однократно, возможно повторное введение через 1-2 часа.
Побочные эффекты: запор, сухость во рту, аллергия, судороги, одышка, нарушение аккомодации.
β-адреноблокаторы устраняют влияние симпатической нервной системы на миокард. В результате происходит замедление синусового ритма и предсердно-желудочковой проводимости, удлинение фазы плато, стабилизация медленной деполяризации.
Атенолол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25, 50 и 100 мг. Также он входит в состав комбинированных лекарственных препаратов в сочетании с диуретиками. Препарат применяется при артериальной гипертензии, гипертоническом кризе, ИБС, стенокардии (напряжения, покоя и нестабильная); при инфаркте миокарда (острая фаза при стабильных показателях гемодинамики, вторичная профилактика); аритмии (синусовая тахикардия, пароксизмальная предсердная тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, трепетание предсердий); тиреотоксикозе.
Нежелательные побочные реакции: нарушения атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотезия, конъюнктивит, снижение потенции, гипогликемия, у предрасположенных пациентов - бронхоспазм.
Блокаторы калиевых каналов блокируют калиевые каналы в фазу плато и фазу быстрой реполяризации, удлиняя тем самым реполяризацию, а значит, увеличивают рефрактерный период и потенциал действия в целом. Замедляют проведение импульсов по проводящей системе сердца.
Амиодарон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 200 мг, в форме 5% раствора для внутривенного введения в ампулах по 3 мл. Таблетки применяются для профилактики желудочковых аритмий, наджелудочковых пароксизмальных тахикардий, мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетании предсердий; для профилактики внезапной аритмической смерти; при неэффективности других противоаритмических препаратов. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Таблетки принимаются перед едой несколько раз в сутки первые 7 дней, затем препарат принимается через день. Раствор применяется для купирования приступов пароксизмальной тахикардии. Вводится внутривенно на 5% растворе декстрозы.
Отличительной особенностью амиодарона является способность блокировать глюкагоновые рецепторы в миокарде, что снижает возбудимость и сократимость сердечной мышцы.
Побочные эффекты: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, нарушение функции щитовидной железы, тошнота, снижение аппетита, головная боль и головокружение, депрессия, парестезии, анемия, тромбоцитопения, сыпь, снижение потенции, васкулит, при длительном лечении - кашель, периферическая невропатия, тремор, нарушение памяти.
Блокаторы кальциевых каналов блокируют медленный ток кальция в клетку, увеличивают рефрактерный период, снижают ЧСС и замедляют проводимость. Применяются для лечения наджелудочковых аритмий, для купирования наджелудочковой пароксизмальной тахикардии.
Верапамил выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 40, 80 и 240 мг, а также в форме 0,25% раствора для внутривенного введения в ампулах по 2 мл. Препарат применяется для лечения хронической стабильной стенокардии (стенокардия напряжения), нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия); для лечения нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия; для лечения артериальной гипертензии и гипертонического криза. Таблетки по 240 мг принимаются 1-2 раза в сутки, по 40 и 80 мг - 3-4 раза в сутки. Раствор применяется однократно, при отсутствии эффекта введение можно повторить через 20 минут.
Нежелательные побочные реакции: брадикардия, снижение АД, головная боль, головокружение, сонливость, тошнота, запор, кожный зуд, увеличение массы тела.
Лекция №18.
Антиангинальные, гипохолистеринемические средства.
Антиангинальными называют лекарственные средства, применяемые для лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Они увеличивают снабжение миокарда кислородом, уменьшают сократимость миокарда, тем самым уменьшая его потребность в кислороде, снижают пред- и постнагрузки на сердце. В настоящее время летальность от острых форм ИБС занимает первое место в мире. В основе развития ИБС лежит несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и тем его количеством, которое поступает с кровью по коронарным артериям, снабжающим сердце. Основными причинами этого несоответствия являются: склероз коронарных артерий (когда 75% и более просвета сосудов закупорено склеротической бляшкой), чрезмерная физическая или/и психическая нагрузка на сердце, анатомическое несоответствия и др. В результате указанного несоответствия возникает гипоксия определенных участков миокарда с последующим развитием ишемии. Прогрессирование патологического процесса ведет к некротическим изменениям этого участка – инфаркту миокарда. Поэтому главной задачей медикаментозного лечения стенокардии является предотвращение или отсрочивание инфаркта миокарда.
Факторы, способствующие развитию ИБС: гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, низкая физическая активность, курение и злоупотребление алкоголем.
Классификация ИБС по клиническим формам:
Внезапная коронарная смерть (с успешной реанимацией или без нее)
Стенокардия (характеризуется болезненными ощущениями или чувством дискомфорта за грудиной)
- стенокардия напряжения
- впервые возникшая стенокардия напряжения
- стабильная стенокардия напряжения
- нестабильная стенокардия
- вазоспастическая стенокардия
3. Инфаркт миокарда
4. Постинфарктный кардиосклероз
5. Нарушения сердечного ритма
6. Сердечная недостаточность
Каждая из существующих форм ИБС нуждается в индивидуальном фармакотерапевтическом подходе. Медикаментозное лечение играет наиболее существенную роль при стенокардии и инфаркте миокарда.
Логично предположить, что лечение стенокардии должно быть направлено на устранение несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его потреблением. Фармакологические пути ликвидации ишемии миокарда:
Снижение потребности миокарда в кислороде
Увеличение доставки кислорода к сердцу
Оптимизация метаболизма в миокарде
Улучшение микроциркуляции в глубоких слоях миокарда, так как они наиболее подвержены ишемии
Наиболее физиологичным в лечении стенокардии является путь увеличения доставки кислорода к миокарду, но зачастую на практике это осуществить невозможно, поскольку основной причиной ИБС является атеросклероз, когда просвет сосудов механически закрыт бляшкой.
Снижение потребности миокарда в кислороде нефизиологично, так как сделать это можно только ослабив работу сердца, из-за чего может возникнуть гипоксия и ишемия различных органов. Однако на практике данный фармакотерапевтический подход остается первостепенным.
Классификация антиангинальных лекарственных средств:
Лекарственные средства, снижающие потребность миокарда в кислороде:
Органические нитраты (нитроглицерин, тринитролонг, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и др.);
β-адреноблокаторы:
Неселективные β1- и β2-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол);
Селективные β1-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол);
Специфические ингибиторы If каналов синусового узла (ивабрадин);
Блокаторы медленных кальциевых каналов;
Производные фенилалкиламина (верапамил);
Производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин);
Производные бензотиазепина (дилтиазем).
Лекарственные средства, увеличивающие приток крови и кислорода к миокарду:
Валидол;
Коронаролитические средства (карбокромен, теофиллин, папаверин, дротаверин);
Антиангинальные средства разных групп (амиодарон, дипиридамол);
Лекарственные средства, оптимизирующие метаболические процессы в миокарде (инозин, триметазидин, мельдоний).
Действие органических нитратов начинается с гидролиза молекул и высвобождения оксида азота, который в миоцитах стимулирует фермент, понижающий концентрацию ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудов. В результате происходит снижение количества акто-миозиновых комплексов, и гладкая мускулатура кровеносных сосудов расслабляется. Расслабление венозных сосудов приводит к уменьшению преднагрузки на сердце, уменьшается потребность миокарда в кислороде. Расслабление артерий приводит к уменьшению постнагрузки на сердце и снижению потребности сердца в кислороде. Расширение коронарных артерий приводит к увеличению притока крови и кислорода к миокарду, позволяет перераспределить коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка миокарда. Раскрытие коллатералей в миокарде приводит к улучшению кровоснабжения эндокарда, который больше всего подвержен ишемии. Нитраты также улучшают реологические свойства крови. Однако после применения нитратов может возникнуть ряд побочных эффектов: повышение внутричерепного давления, синдром отдачи (рикошета), развитие толерантности, головная боль, тахикардия, сонливость и слабость, падение АД, ощущение жара.
Нитроглицерин выпускается в форме подъязычных таблеток по 500 мкг, в форме 0,1% раствора для внутривенного введения в ампулах по 2, 5, 10 и 25 мл и во флаконах по 50 мл, в форме дозированного подъязычного спрея по 400 мкг в 1 дозе, в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 5,2 мг, таблеток для приема внутрь по 6,4 мг, а также в форме пленок для наклеивания на десну по 2 мг. Применяется для купирования и профилактики приступов стенокардии; как средство скорой помощи при остром инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности на догоспитальном этапе; при отеке легких. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: головокружение и головная боль, тахикардия, падение АД, ощущение жара, тошнота, гиперемия лица.
β-адреноблокаторы блокируют β1-адренорецепторы миокарда, в результате чего уменьшается возбудимость и проводимость сердечной мышцы, уменьшается частота и сила сердечных сокращений. β-блокаторы угнетают сосудодвигательный центр за счет блокады β1-адренорецепторов в активирующей части сосудодвигательного центра, уменьшают выработку ренина за счет блокады β1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к снижению ОПСС, падению артериального давления и уменьшению нагрузки на сердце. В результате снижается потребность миокарда в кислороде.
Основные побочные эффекты: атриовентрикулярная блокада, брадикардия.
Бисопролол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Принимается 1 раз в сутки утром. Препарат применяется для лечения артериальной гипертензии, профилактики приступов стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты: брадикардия, ортостатическая гипотензия, расстройства сна, головная боль и головокружение, диспепсические расстройства, конъюнктивит, мышечная слабость, судороги, кожный зуд.
Ивабрадин избирательно блокирует If каналы на мембранах кардиомиоцитов синусового узла, которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулируют ЧСС, нарушая ток ионов натрия и калия.  В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. При этом препарат не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков.
Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 и 7,5 мг. Применяется для лечения стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности. Препарат принимается 2 раза в сутки во время еды.
Побочные эффекты: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, экстрасистолия, кратковременное повышение АД, головная боль, головокружение, изменение световосприятия, нечеткость зрения.
Блокаторы медленных кальциевых каналов блокируют кальциевые каналы на мембране клеток гладкой мускулатуры сосудов и сердца, нарушают вход ионов кальция в клетку и понижают концентрацию ионов кальция в клетке, в результате чего гладкие мышцы сосудов расслабляются, увеличивается доставка кислорода к сердцу, понижается АД, уменьшается ЧСС и сила сердечных сокращений. При этом препараты разных групп имеют неодинаковую тканевую тропность эффекта. Производные фенилалкиламина и бензотиазепина в большей степени влияют на миокард и снижение потребности миокарда в кислороде в данном случае обусловлено прямым ослаблением работы сердца. Производные дигидропиридина преимущественно влияют на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к их расширению, снижению артериального давления и уменьшению постнагрузки на миокард. Как следствие, понижается потребность миокарда в кислороде. Кроме того, они расширяют коронарные сосуды, увеличивая доставку крови и кислорода к сердцу. Блокаторы медленных кальциевых каналов также ослабляют агрегацию тромбоцитов, поскольку снижают в них концентрацию ионов кальция. Кровь становится менее вязкой и легче перекачивается по организму.
Амлодипин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2,5 мг, 5 и 10 мг. Также он входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется для лечения артериальной гипертензии, стабильной и вазоспастической стенокардии. Кратность приема - 1 раз в сутки.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, отеки, тахикардия, кожная сыпь.
Валидол содержит раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты. Ментол стимулирует холодовые рецепторы в ротовой полости. Возбуждение этих рецепторов приводит к рефлекторному расширению коронарных сосудов. Эффективность валидола невысока.
В основе механизма действия коронаролитических средств лежит ингибирование фосфодиэстеразы в клетках гладкой мускулатуры коронарных артерий. Это приводит к снижению концентрации ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудов и их расширению. Происходит расслабление коронарных сосудов и увеличение притока крови к миокарду. Эффективность препаратов данной группы невелика.
Амиодарон обладает преимущественно антиаритмическим действием. Однако, он находит широкое применение в лечении стенокардии, особенно при тех формах, которые сочетаются с аритмиями. Он способствует уменьшению работы сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.
Дипиридамол улучшает реологические свойства крови, блокирует фосфодиэстеразу, понижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток; улучшает сократимость миокарда, уменьшает ОПСС, понижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз).
Инозин оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде, улучшает коронарное кровообращение.
Триметазидин оказывает антиангинальное, коронародилатирующее, антигипоксическое и гипотензивное действие. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 20, 35, 70 и 80 мг. Применяется для профилактики приступов стабильной стенокардии (в составе комбинированной терапии), при ишемии сетчатки глаза и внутреннего уха. Препарат принимается 1-2 раза в сутки во время еды. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, диспепсические расстройства, аллергические реакции.
Мельдоний восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения; оказывает также тонизирующее влияние. В результате его применения повышается устойчивость организма к нагрузкам и способность быстро восстанавливать энергетические резервы. Выпускается в форме 10% раствора для инъекций в ампулах по 5 мл, а также в виде капсул для приема внутрь по 250 и 500 мг. Применяется в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности; в составе комплексной терапии подострых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульт и цереброваскулярная недостаточность); при сниженной работоспособности, умственном и физическом перенапряжении; при синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме; при ретинопатии различной этиологии. Кратность применения препарата составляет 1-2 раза в сутки. Побочные эффекты редки.
Гиполипидемические средства – лекарственные препараты, предназначенные для коррекции нарушений липидного обмена, главным образом для профилактики и лечения атеросклероза. Липидный обмен включает в себя весь комплекс метаболических превращений жиров, как попадающих в организм с пищей, так и синтезированных в самом организме.
Ключевым химическим компонентом в патогенезе атеросклероза является холестерин. В организме человека холестерин выполняет ряд важных функций. Он необходим для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов, обеспечивает стабильность клеточных мембран, играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы. Холестерин может синтезироваться в организме самостоятельно или поступать с пищей.
Липиды не растворимы в воде, поэтому транспортируются в организме с помощью белков-переносчиков в виде липопротеинов. У липопротеинов плазмы наблюдается различное соотношение липидов и белка в составе частиц. Они различны по плотности и выполняют различные функции.
Виды липопротеинов:
Хиломикроны (ХМ). Образуются в клетках кишечника и переносят экзогенный жир из кишечника в ткани (в основном в жировую ткань) и транспортируют экзогенный холестерин из кишечника в печень. Неатерогенны.
Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП). Образуются в печени и транспортируют эндогенный жир, синтезированный в печени из углеводов, в жировую ткань. Атерогенны.
Липопротеины низкой плотности (ЛНП). Образуются в кровеносном русле из ЛОНП и транспортируют эндогенный холестерин в ткани. Высоко атерогенны.
Липопротеины высокой плотности (ЛВП). Образуются в печени и переносят холестерин из тканей в печень, а далее холестерин выводится с желчью. Антиатерогенны.
Пусковым звеном патогенеза атеросклероза являются любые отклонения от нормы в химической структуре ЛОНП, ЛНП или в среде их нахождения (чаще всего - окислительная модификация). Модифицированные липопротеины воспринимаются организмом как чужеродные агенты и поглощаются макрофагами. Макрофаги переполняются липопротеинами и оседают на стенку сосуда, проникая под эпителий в интиму. Там макрофаг лопается и образуется пенистая клетка, которая является основой холестериновой бляшки. Чем больше в будущей бляшке находится макрофагов, тем легче она повреждается. На этом участке сосуда увеличивается процесс тромбообразования, уменьшается эластичность артериальной стенки. Далее в этом месте разрастается соединительная ткань. Подобные изменения приводят к нарушению гемодинамики, гипоксии и ишемии органов и тканей.
Для лечения атеросклероза применяются следующие классы гиполипидемических средств:
Секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол)
Статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин, ловастатин)
Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил)
Кислота никотиновая
Пробукол
Секвестранты желчных кислот в кишечнике соединяются с желчными кислотами и выводят их из организма с калом. Недостаток желчных кислот нарушает всасывание липидов. В организме возникает нехватка экзогенного холестерина, и компенсаторно увеличивается образование ЛВП, доставляющих холестерин из сосудов в печень.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства.
Статины нарушают синтез холестерина. При длительном применении статинов синтез эндогенного холестерина снижается на 35-40 %. Организм старается компенсировать недостаток холестерина всеми способами. В первую очередь это достигается за счет снижения ЛНП и увеличения ЛВП, которые транспортируют холестерин из сосудов в печень для нужд организма. Содержание холестерина в крови и сосудах уменьшается, ослабляется липидное наполнение очагов атеросклеротических процессов.
Аторвастатин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10, 20, 30, 40, 60 и 80 мг. Применятся для лечения гиперхолестеринемий, гиперлипидемий; для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском развития ИБС; для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС. Кратность приема препарата составляет 1 раз в сутки.
К нежелательным лекарственным реакциям статинов относятся миалгия и миопатия, повреждение мышечной ткани, диспептические расстройства, головная боль, кожная сыпь.
Фибраты активируют липопротеинлипазу в печени и плазме крови. Данный фермент отщепляет часть триглицеридов от ЛНП. В результате этой реакции образуются ЛВП, которые обладают антиатерогенным действием. Фибраты на 20-30 % менее эффективны, чем статины.
Побочные эффекты: диспепсия, кожная сыпь.
Кислота никотиновая при длительном применении снижает количество ЛНП и повышает плазменный уровень ЛВП. Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность, применение никотиновой кислоты в качестве гиполипидемического средства ограничено из-за большого количества побочных эффектов.
Побочные эффекты - гиперемия кожи, зуд, диспепсия, гепатотоксическое действие, аритмии, образование язв желудка.
Пробукол является антиоксидантом. Он угнетает окислительную модификацию ЛНП, что снижает их атерогенность.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства.
Лекция № 19.
Антигипертензивные лекарственные средства.
Артериальная гипертензия – синдром, который заключается в повышении уровня артериального давления (АД) выше, чем 140/90. При невозможности выяснить этиологию заболевания ставится диагноз "эссенциальная или первичная гипертензия" (встречается в 90-94% случаев), если причины повышения АД известны, то говорят о вторичной или симптоматической артериальной гипертензии. Особое значение в регуляции АД имеет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), она определяет объем циркулирующей крови (ОЦК), АД и функции сердечно-сосудистой системы. РААС активируется в ответ на уменьшение ОЦК, снижение АД и при повышении активности симпатической нервной системы.
Стимуляция β-адренорецепторов в почках приводит к усилению продукции ренина. Ренин, являясь протеолитическим ферментом, расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I. Последний под действием ангитензинпревращающего фермента (АПФ) переходит в ангиотензин II (мощный сосудосуживающий фактор). Ангиотензин II воздействует на рецепторы, находящиеся в различных органах и тканях, и вызывает ряд эффектов, приводящих к увеличению артериального давления: вазоконстрикция артериол (увеличение общего периферического сопротивления сосудов), усиление реабсорбции натрия и воды в почках (увеличение ОЦК), увеличение секреции альдостерона корой надпочечеников, увеличение секреции вазопрессина (антидиуретического гормона), активация симпатоадреналовой системы (центральная и периферическая), при которой стимулируется высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний.
Схема регуляции давления РААС:

Классификация антигипертензивных лекарственных средств:
Ингибиторы ренина (алискирен)
Ингибиты АПФ (каптоприл, лизиноприл, фозиноприл, эналаприл. периндоприл)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, кандесартан)
Антагонисты альдостерона (спиронолактон)
β-адреноблокаторы
а) неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол)
б) селективные β1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, карведилол, небиволол)
5. Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, амлодипин)
6. α-адреноблокаторы
а) неселективные α-адреноблокаторы (фентоламин, ницерголин)
б) селективные α1-адреноблокаторы (празозин, доксазозин)
7. Агонисты α2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов (клонидин, моксонидин, рилменидин)
8. Седативные средства (фенобарбитал, бензодиазепины)
9. Стимуляторы образования оксида азота (молсидомин, натрия нитропруссид)
10. Мочегонные средства.
Ингибиторы ренина нейтрализуют активность ренина плазмы крови, тем самым снижая артериальное давление.
Алискирен выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 150 и 300 мг. Также он входит в состав комбинированных лекарственных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется для лечения артериальной гипертензии. Кратность приема - 1 раз в сутки. Наиболее частый побочный эффект - диарея.
Ингибиторы АПФ нарушают образование ангиотезина II из ангиотензина I. В результате происходит уменьшение эффектов ангиотезина II (расширяются артериолы, снижается активность симпатоадреналовой системы, уменьшается секреция альдостерона и вазопрессина, уменьшается реабсобция воды в почечных канальцах), уменьшается АД, снижается работа сердца. Обладают сравнительно сильным гипотензивным действием и хорошо переносятся. Основной эффект от применения - снижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и уменьшение АД.
Каптоприл выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 12,5 мг, 25 мг, 50 мг и 100 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с гидрохлортиазидом. Применяется для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии). Принимается 2-3 раза в сутки за 1 час до еды. Для купирования гипертонического криза таблетки можно принять сублингвально. Побочные эффекты: сухой кашель (требуется отмена препарата), кожный зуд, сонливость и головокружение, диспепсические расстройства.
Эналаприл выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и профилактики развития выраженной сердечной недостаточности у пациентов с нарушением функции левого желудочка. Принимается 1-2 раза в сутки. Фармакологически активный метаболит эналаприла (эналаприлат) выпускается в форме раствора для внутривенного введения по 1,25 мг в 1 мл. Используется для купирования гипертонического криза и при гипертонической энцефалопатии. Вводится каждые 6 часов внутривенно струйно медленно или капельно. Побочные эффекты: чрезмерное снижение АД, сухой кашель, диспепсические расстройства, головокружение, головная боль.
Периндоприл выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2 мг, 2,5 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг. Применяется для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности; для профилактики повторного инсульта по ишемическому типу; при
стабильной ИБС для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Кратность приема - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, сухость во рту, сухой кашель, головокружение, головная боль.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают эффекты ангиотезина II на сердечнососудистую систему (расширяются артериолы, снижается активность симпатоадреналовой системы, уменьшается секреция альдостерона и вазопрессина, уменьшается реабсорбция воды в почечных канальцах). Являются более современными средствами для лечения гипертонической болезни, чем ингибиторы АПФ, превосходят их по силе действия, длительности эффекта, меньшей вероятности развития побочных реакций. Основной эффект от применения - снижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и уменьшение АД.
Лозартан выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 и 150 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сметности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Кратность приема препарата - 1-2 раза в сутки. Наиболее частый побочный эффект - головокружение.
Спиронолактон блокирует альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, в результате чего снижается реабсорбция натрия и воды в почках, происходит уменьшение ОЦК и снижение АД. Выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 25, 50 и 100 мг. Применяется для лечении артериальной гипертензии, отечного синдрома при ХСН, при гиперальдостеронизме, при гипокалиемии (при использовании диуретиков). Кратность применения составляет от 1 до 4 раз в сутки. Побочные эффекты: диспепсические явления, головокружение и головная боль, гиперкалиемия, огрубение голоса, у мужчин - снижение потенции, у женщин - нарушение менструального цикла.
β-адреноблокаторы имеют три основные механизма действия:
1) Угнетение сосудодвигательного центра вследствие блокады находящихся в активирующей части сосудодвигательного центра β1-адренорецепторов. В результате сосудодвигательный центр угнетается, уменьшаются вазоконстрикторные влияния на сосуды, сосуды расширяются, уменьшается ОПСС.
2) Ослабление работы сердца вследствие блокады находящиеся в миокарде β1-адренорецепторов. Уменьшается сила и частота сердечных сокращений.
3) Уменьшение выработки ренина вследствие блокады β-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек.
Карведилол, кроме этого, обладает еще и α-адреноблокирующей активностью (дополнительно расширяет артериолы).
Все это ведет к падению АД.
Небиволол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется для лечения артериальной гипертензии, ИБС, ХСН. Кратность приема - 1 раз в сутки. Нежелательные побочные реакции: головная боль, головокружение, диспепсические расстройства.
Блокаторы кальциевых каналов на мембране клеток гладкой мускулатуры сосудов и сердца нарушают поступление ионов кальция в клетку, в результате чего снижается количество актомиозиновых комплексов, происходит расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и уменьшение работы сердца. В результате – снижается АД.
Нифедипин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10, 20 и 40 мг, а также в форме 0,01% раствора для внутривенного введения во флаконах по 50 мл. Применяется для лечения артериальной гипертензии и профилактики приступов стенокардии. Раствор вводится внутривенно капельно до 3 суток, затем пациента переводят на прием таблетированных форм. Таблетки по 10 мг принимаются 3-4 раза в сутки, по 20 и 40 мг - 2 раза в сутки. Для купирования гипертонческого криза или приступа стенокардии таблетки можно принять сублингвально.
Нежелательные побочные реакции: головная боль, периферические отеки, тахикардия, диспепсические растройства.
α-адреноблокаторы избирательного действия блокируют α1-адренорецепторы в полостных кровеносных сосудах, что приводит к ослаблению вазоконстрикторного влияния сосудодвигательного центра, расширению сосудов, снижению ОПСС и снижению АД. Неселективные α-адреноблокаторы, кроме того, блокируют α2-адренорецепторы на пресинаптической мембране адренергического синапса. Это приводит к усилению выброса норадреналина, который оказывает прессорное и кардиотоническое действие, значительно ослабляя гипотензивный эффект и приводя к тахикардии. Селективные α-адреноблокаторы могут применяться для длительного лечения гипертонической болезни, неселективные α-адреноблокаторы используются главным образом для купирования гипертонических кризов и при феохромоцитоме.
Доксазозин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1, 2, 4 и 8 мг. Применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и артериальной гипертензии (в составе комбинированой терапии). Кратность приема - 1 раз в сутки. Нежелательные побочные реакции: диспепсические расстройства, сухость во рту, возбуждение, беспокойство, нарушение цветовосприятия, одышка, ринит.
Агонисты α2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов стимулируют соответствующие рецепторы, находящиеся в тормозных клетках сосудодвигательного центра. Это приводит к общему угнетению сосудодвигательного центра и снижению симпатических влияний на кровеносные сосуды. В результате происходит расширение этих сосудов, снижение ОПСС и снижение АД.
Клонидин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 75 и 150 мкг, в форме 0,125%, 0,25% и 0,5% глазных капель, а также в виде 0,01% раствора для внутривенного введения в ампулах по 1 мл. Препарат применяется для лечения артериальной гипертензии и открытоугольной глаукомы. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Нежелательные побочные реакции клонидина: синдром отмены, седативное и гипногенное действие, потенцирование центрального эффекта алкоголя, седативных средств, антидепрессантов, сухость во рту.
Седативные средства неспецифически угнетают ЦНС, в том числе и сосудодвигательный центр. Это приводит к ослаблению симпатических влияний на кровеносные сосуды. В результате происходит расширение этих сосудов и снижение АД.
Стимуляторы образования оксида азота, увеличивают образование оксида азота в клетках гладкой мускулатуры сосудов (преимущественно вен). Оксид азота стимулирует фермент, понижающий концентрацию ионов кальция в гладкомышечных клетках, что приводит к снижению количества актомиозиновых комплексов, снижению тонуса мышц. Гладкие мышцы кровеносных сосудов расслабляются, АД понижается.
Нитропруссид натрия выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 30 мг. Применяется при гипертоническом кризе, острой сердечной недостаточности и для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Препарат вводят при постоянном контроле АД. Побочные эффекты подобны эффектам от применения органических нитратов.
Мочегонные или диуретические средства нарушают реабсорбцию ионов натрия. Возросшая экскреция данного электролита влечет рост выделения воды, поскольку она транспортируется по осмотическому градиенту. В результате понижается ОЦК и АД.
Нежелательные побочные реакции: гипокалиемия и гипонатриемия, что ведет к риску развития аритмий, синдром отмены.
Классификация диуретиков:
Осмотические диуретики (манит, мочевина)
Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид)
Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид)
Тиазидные диуретики (индапамид, гидрохлоротиазид, хлорталидон)
Антагонисты альдостерона (спиронолактон)
Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен)
Растительные мочегонные средства (трава хвоща полевого, листья брусники)
Осмотические диуретики практически не реабсорбируются и повышают осмотическое давление в канальцах нефрона. Выделяются почками с изоосмотическим количеством воды. Они применяются в качестве дегидратирующего средства для быстрого снижения внутричерепного или внутриглазного давления при отеке мозга, внутричерепной гипертензии, эпилептическом статусе, остром приступе глаукомы. Осмотические диуретики применяют для форсированного диуреза при отравлениях барбитуратами, салицилатами и др. Они вводятся инфузионно в больших количествах.
Маннит выпускается в форме 10 и 15% раствора для внутривенного введения во флаконах по 100, 200, 250, 400 и 500 мл. Препарат вводится внутривенно струйно медленно или капельно. Побочные эффекты: гипонатриемия и гиперкалиемия и их проявления (мышечная слабость, судороги, жажда).
Ацетазоламид нарушает реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах. Обладает достаточно слабым диуретическим эффектом. В основном назначается при глаукоме, повышении внутричерепного давления, малых приступах эпилепсии. При задержке жидкости и отечном синдроме, связанном с ХСН, легочным сердцем, нарушением функций печени и почек, его применяют в составе комплексного лечения. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250 мг. Принимается утром через день или два дня подряд с последующим однодневным перерывом. Побочные эффекты: снижение аппетита, нарушение вкуса, ацидоз, головокружение.
Петлевые диуретики нарушают реабсорбцию натрия, калия и хлора, в результате чего развивается быстрый и мощный диуретический эффект. Петлевые диуретики показаны при выраженной задержке жидкости: отеках, связанных с декомпенсацией ХСН, циррозом печени, заболеваниями почек (в том числе острой почечной недостаточности), острой левожелудочковой недостаточности (отек легких), острых интоксикациях (форсированный диурез). Их не используют для лечения АГ, но эти препараты можно назначать для купирования гипертонических кризов как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими антигипетензивными препаратами. Длительное применение препаратов данной группы нецелесообразно из-за быстрого снижения диуретического эффекта.
Фуросемид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 40 мг, а также в виде 1% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 и 2 мл. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: снижение АД, аритмии, головокружение и головная боль, судороги, нарушение зрения и слуха, снижение аппетита, сухость во рту, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз.
Механизм действия тиазидных диуретиков заключается в нарушении реабсорбции ионов натрия и хлора в почечных канальцах. Данные диуретики применяют для длительного лечения артериальной гипертензии. Они являются препаратами выбора при изолированной систолической АГ, сочетании АГ с отечным синдромом, хронической сердечной недостаточности, у больных пожилого и старческого возраста. Диуретический эффект достаточно выражен и сохраняется довольно продолжительное время.
Индапамид выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 1,5 мг и 2,5 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется по 1 таблетке/капсуле утром. Побочные эффекты очень редки.
Гидрохлоротиазид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25 и 100 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, ортостатическая гипотензия, тахикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипергликемия, слабость, головокружение.
Спиронолактон блокирует альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, в результате чего нарушается реабсорбция нария и воды. Сохраняет в организме ионы калия.
Калийсберигающие диуретики блокируют натриевокалиевый обменник в почечных канальцах. В результате выводится натрий и сохраняются ионы калия. Данные препараты обладают сравнительно слабым диуретическим действием и применяются, главным образом, в комбинации с тиазидными диуретиками для лечения отечного синдрома и артериальной гипертензии. Например, триамтерен выпускается в составе комбинированных таблеток в сочетании с гидрохлоротиазидом.
Растительные мочегонные средства обладают умеренным диуретическим действием, которое развивается постепенно. Механизм действия основан на увеличении клубочковой фильтрации.

Лекция №20.
Лекарственные средства, влияющие на функции
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Лекарственные средства, влияющие на аппетит.
Аппетит - ощущение, связанное с удовлетворением потребности организма в приеме пищи. Аппетит является одним из важнейших регуляторов работы ЖКТ. Он запускает каскад самых разнообразных реакций (увеличение секреции соляной кислоты, пищеварительных ферментов, желчи и т.д.), в конечном итоге определяющих сам процесс потребления пищи, ее переваривания, и всасывания необходимых организму веществ. Регуляция аппетита находится под контролем двух центров, находящихся в гипоталамусе – центра голода и центра насыщения. Их активность может изменяться под действием многих эндогенных веществ: инсулин, глюкоза, глюкагон, дофамин, серотонин и др. Влияя на центр голода или насыщения, можно изменять и аппетит.
Средства, влияющие на аппетит делятся на стимуляторы аппетита (карминативные средства) и средства, угнетающие аппетит (анорексигенные). К первым относятся кислые, горькие пищевые и экстрактивные вещества: перец, чеснок, лук, хрен, укроп, лавровый лист, корица, кислые овощные и фруктовые соки, сухое вино, ароматические травы, приправы, горечи (рефлекторно возбуждают центр голода, воздействуя на вкусовые и обонятельные рецепторы). Горечи также усиливают первую фазу секреции желудочного сока.
Средства, понижающие аппетит, в основном применяются для лечения ожирения. Они классифицируются на несколько групп:
Стимуляторы адренергической системы (амфепрамон, фенилпропаноламин)
Стимуляторы серотонинергических структур (флуоксетин)
Стимуляторы адренергических и серотонинергических структур (сибутрамин)
Ингибиторы кишечной липазы (орлистат)
Механизм действия первых трех групп препаратов основан на угнетении обратного нейронального захвата катехоламинов, что приводит к накоплению в ЦНС норадреналина и серотонина, которые стимулируют тормозные клетки центра голода. В результате чувство голода не возникает. Однако из-за накопления катехоламинов в ЦНС данные препараты вызывают ряд побочных эффектов (бессонница, повышение АД, физическая лекарственная зависимость).
Амфепрамон выпускается в форме капсул для приема внутрь по 25 мг. Применяется для лечения алиментарного ожирения. Принимается 2-3 раза в сутки по 25 мг за 30 минут до еды. Побочные эффекты: тахикардия, повышение АД, головная боль, бессонница, раздражительность, сухость во рту, диспепсические расстройства, аллергические реакции.
Флуоксетин выпускается в форме капсул для приема внутрь по 10 и 20 мг. Используется для лечения булимического невроза. Принимается 1 раз в сутки (20 мг) в первой половине дня, при увеличении дозы она принимается в 2-3 приема. Побочные эффекты: тревога, нервозность, головная боль, нарушения сна, диарея, тошнота, гипогликемия, кожная сыпь, зуд.
Сибутрамин выпускается в форме капсул для приема внутрь по 10 и 15 мг. Также он входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с целлюлозой или метформином. Применяется для лечения алиментарного ожирения. Принимается 1 раз сутки утром. Побочные эффекты: бессонница, головная боль и головокружение, тахикардия, повышение АД, сухость во рту, запор, тошнота.
Орлистат блокирует липазу ЖКТ, в результате жиры, поступающие с пищей, не расщепляются и не всасываются в кровь. Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 60 и 120 мг. Используется в длительной терапии больных с ожирением. Принимается по 120 мг 3 раза в сутки во время или после еды. Орлистат не вызывает побочных эффектов, свойственных другим анорексигенным средствам, однако при длительном приеме развивается гиповитаминоз жирорастворимых витаминов (A, D, E, K).
ЛС, усиливающие секреторную активность желез желудка.
При недостаточности желез желудка применяют стимуляторы желудочной секреции: гастрин, гистамин, углекислые минеральные воды. Нередко прибегают к заместительной терапии: натуральный или искусственный желудочный сок, пепсин, соляная кислота. Увеличение секреции соляной кислоты вызывают также вышеупомянутые горечи.
Антациды.
Антацидные ЛС уменьшают кислотность желудочного сока путем нейтрализации находящейся в нем соляной кислоты. Продукцию соляной кислоты они не уменьшают, скорее наоборот, при длительном применении вызывают увеличение ее продукции за счет растормаживания регуляторных процессов ее секреции ("синдром рикошета").
Препараты различаются по составу: алюминийсодержащие, магнийсодержащие, содержащие карбонаты натрия или кальция. К алюминийсодержащим препаратам относится "Фосфалюгель". Алюминийсодержащие препараты обладают гастропротективным действием (стимулируют образование простагландина Е, который улучшает микроциркуляцию, увеличивает продукцию муцина и уменьшает секрецию соляной кислоты). "Ренни" содержит в своем составе магний и кальций, "Релцер" - алюминий, магний, семетикон и солодку, "Маалокс", "Алмагель" и "Гастал" - магний и алюминий, "Гевискон" - альгинат, натрия гидрокарбонат и кальция карбонат. Современные комбинированные антациды оказывают противовоспалительный, послабляющий, болеутоляющий, адсорбирующий эффект.
Применяются для лечения язвенной болезни желудке и двенадцатиперстной кишки, диспептических расстройств, в качестве вспомогательных препаратов при лечении антисекреторными средствами. Препараты принимаются через 2 часа после приема пищи и перед сном. Побочные эффекты: препараты кальция и алюминия вызывают запор, а препараты магния обладают слабительным эффектом. При длительном приеме препаратов алюминия существует опасность их накопления и отравления. Поэтому алюминий содержащие антациды рекомендовано применять не более 2 недель.
Всасывающиеся препараты (системные антациды) обеспечивают быструю и полную нейтрализацию соляной кислоты. Наиболее сильное действие оказывают натрия гидрокарбонат и кальция карбонат, но в клинической практике данные препараты не используются из-за кратковременности действия и большого количества побочных эффектов (синдром «рикошета», образование большого количества углекислого газа в желудке, метаболический алкалоз, гиперкальциемия при применении препаратов кальция).
ЛС, понижающие секреторную активность желез желудка.
При лечении гастритов, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки широко применяются средства, уменьшающие секрецию желез желудка.
К этой группе лекарственных средств относятся: Н2-гистаминоблокаторы, ингибиторы протонного насоса и М-холиноблокаторы.
Блокаторы Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин). Главный эффект ЛС этой группы – снижение секреции соляной кислоты обкладочными клетками желудка. Они блокируют гистаминовые рецепторы, возбуждение которых приводит к накоплению в клетке ионов кальция, которые в свою очередь активируют протонный насос. Этот насос выбрасывает из клетки ион водорода взамен на ион калия, вышедший водород в интерстиции соединяется с ионом хлора и образовавшаяся соляная кислота секретируется в просвет желудка. Антисекреторное действие продолжается 4-8 часов. Ранитидин и особенно фамотидин обладают более избирательным действием на Н2-рецепторы слизистой оболочки желудка.
Ранитидин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 150 и 300 мг, а также в форме 2,5% раствора для инъекций в ампулах по 2 мл. Применяется для лечения и профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагита, для лечения стрессовых язв и профилактики рецидивов кровотечений из язв. Таблетки принимаются 1-3 раза в сутки, раствор вводится внутримышечно или внутривенно 3 раза в сутки.
Побочные эффекты: диарея, боли в мышцах аллергические реакции (кожные), головная боль, головокружение, депрессии, снижение АД, аритмия. При длительном применении в больших дозах наблюдаются нарушения потенции, а при резкой отмене развивается синдром "рикошета".
Ингибиторы протонного насоса. Прямо блокируют протонный насос в обкладочных клетках желудка, что позволяет достичь мощного подавления синтеза соляной кислоты. Так как все представители данной группы являются пролекарствами и активируются только после попадания в кислую среду желудка, то их нельзя сочетать с другими антисекреторными препаратами и антацидными средствами. Ингибирование протонного насоса омепразолом, лансопразолом, пантопразолом необратимо, рабепразолом – частично обратимо.
Омепразол выпускается в форме капсул для приема внутрь по 10, 20 и 40 мг, в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 40 мг, а также в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь по 20 мг. Применяется для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, различных гиперсекреторных состояний. Кратность приема - 1-3 раза в сутки.
Побочные эффекты редки: при длительном применении возможны диспепсические реакции, аллергические реакции (различные варианты кожной сыпи), головная боль и головокружение.
М-холиноблокаторы (атропин, метацин, пирензепин). Блокируя М-холинорецепторы в энтерохромаффинных клетках желудка, они способствуют угнетению фермента, повышающего концентрацию ионов кальция в клетке. Это приводит к угнетению активности протонного насоса. Метацин, в отличие от атропина, не имеет центрального действия. Пирензепин является селективным М-холиноблокатором, избирательно блокирующим холинорецепторы обкладочных клеток желудка, что позволяет ослабить секрецию соляной кислоты и при этом избежать ряда побочных эффектов.
Пирензепин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25 мг. Применяется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Принимается утром и вечером за 30 минут до еды.
Побочные эффекты: при назначении в высоких дозах утрачивается избирательность и проявляются признаки холинергической блокады (сухость во рту, нарушения аккомодации, тахикардия, запор, головная боль, задержка мочи).
ЛС, влияющие на моторику ЖКТ.
К лекарственным средствам, влияющим на моторную функцию ЖКТ, относятся:
Рвотные
Противорвотные
Слабительные
Антидиарейные средства
В гладкой мускулатуре кишечника и желудка находятся М-холинорецепторы, стимуляция которых приводит к усилению сокращений мышечных волокон и усилению перистальтики. В регуляции активности парасимпатической системы принимают участие дофамин (угнетающее влияние на центры блуждающего нерва) и серотонин (может как угнетать, так и активировать центры парасимпатики). Отдельно, рвотным центром, контролируется процесс рвоты. Рядом с рвотным центром располагается пусковая (триггерная) зона, снабженная дофаминовыми, серотониновыми и М1-холинорецепторами. При стимуляции токсинами и лекарственными веществами триггерной зоны, ее нейроны высвобождают медиаторы, действующие на рвотный центр, который обеспечивает координированную активность диафрагмальных, межреберных и брюшных мышц, антиперистальтические движения мышц ЖКТ в процессе рвоты. Стимуляцию рвотного центра могут также вызывать импульсы, поступающие из вестибулярного аппарата, коры головного мозга, зрительного и обонятельного анализаторов.
Рвотные средства.
Апоморфин обладает способностью прямо стимулировать рвотный центр, что приводит к возникновению рвоты. Данный препарат применяется в комплексном лечении алкоголизма с целью выработки у пациента отрицательного условного рвотного рефлекса на алкоголь. Также данный препарат применятся для лечения острых отравлений.
Побочные эффекты: аллергические реакции, галлюцинации, нефротоксичность, падение АД.
Противорвотные средства.
Рвота может возникать рефлекторно (из-за патологии органов пищеварения), в результате интоксикации, а также при заболеваниях ЦНС.
Противорвотные средства угнетают рвотный центр (или триггерную зону рвотного центра), т.е. оказывают центральное действие.
Классификация:
Блокаторы дофаминовых рецепторов (тиэтилперазин, метоклопрамид, домперидон)
Блокаторы серотониновых рецепторов (трописетрон, ондансетрон, гранисетрон)
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (дименгидринат)
Механизм действия препаратов первых двух групп заключается в блокаде дофаминовых и серотониновых рецепторов триггерной зоны. В результате она становится неспособна стимулировать рвотный центр, рвота не возникает. Препараты этих групп применяются достаточно широко при рвоте различного генеза. Блокаторы серотониновых рецепторов являются препаратами выбора при рвоте, вызванной химиотерапией опухолей. В основном их применяют с этой целью. Метоклопрамид обладает прокинетическими свойствами, поэтому его применяют при задержке эвакуации содержимого желудка и при гастро-эзофагальном рефлюксе.
Метоклопрамид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10 мг, в форме 0,5% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 2 мл, в форме 0,1% раствора для приема внутрь во флаконах по 30 и 100 мл. Показания к применению: рвота, тошнота, икота различного генеза; атония и гипотония желудка и кишечника; дискинезия желчевыводящих путей; рефлюкс-эзофагит; метеоризм; в составе комплексной терапии обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; ускорение перистальтики при проведении рентгеноконтрастных исследований ЖКТ. Кратность применения - 3-4 раза в сутки. Побочные эффекты: запор или диарея, головная боль и головокружение, у молодых пациентов - спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы, спастическая кривошея, у пожилых - явления паркинсонизма.
Ондансетрон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 4 и 8 мг, в форме 0,2% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 2 и 4 мл, а также в виде сиропа, содержащего 4 мг лекарственного вещества в 5 мл сиропа. Применяется для профилактики тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии или в послеоперационном периоде. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, запор или диарея, аллергические реакции.
Блокаторы Н1-гистаминовых уменьшают влияние вестибулярного аппарата на рвотный центр и используются для лечения и профилактики "болезней движения".
Дименгидринат выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 мг. Применяется для лечения и профилактики тошноты, рвоты и головокружения различного генеза. Кратность приема составляет 4-6 раз у взрослых и 2-3 раза у детей в возрасте до 6 лет. Побочные эффекты: сухость во рту, нарушение аккомодации, сонливость.
Слабительные средства.
Основная цель назначения слабительных средств - опорожнение кишечника. Действие препаратов связано с их способностью прямо или опосредованно стимулировать рецепторы слизистой оболочки кишечника и вызывать рефлекторное усиление перистальтики.
Данные средства делятся на три группы:
Средства, действующие на все отделы кишечника (магния сульфат, макрогол, гидроксид магния, карловарская соль)
Средства, действующие на тонкий кишечник (касторовое и вазелиновое масло, миндальное и фенхелевое масло)
Средства, действующие на толстый кишечник (бисакодил, препараты ревеня, крушины, сенны, натрия пикосульфат, лактулоза)
Средства первой группы в кишечнике создают высокое осмотическое давление, объем содержимого кишечника увеличивается, кишечник растягивается и стимулируются механорецепторы. От рецепторов возникает поток афферентных импульсов к центрам парасимпатической нервной системы. Возбуждаются центры блуждающих нервов, увеличиваются парасимпатические влияния на кишечник и, как следствие, усиливается перистальтика. Кроме того соли способны раздражать хеморецепторы слизистой оболочки кишечника, вызывая рефлекторное возбуждение центров блуждающих нервов и усиление перистальтики.
Макрогол выпускается в форме порошка для приготовления раствора для приема внутрь по 4, 6, 10, 12 и 64 грамма. Также выпускается в составе комбинированных препаратов в сочетании с солями калия, натрия и магния. Применяется для симптоматического лечения запоров, а также для очищения толстого кишечника перед диагностическими исследованиями или оперативными вмешательствами. Назначается однократно. Побочные эффекты: боль в животе.
Средства второй группы (кроме касторового масла) способствуют размягчению каловых масс и облегчают их скольжение. Касторовое масло в тонком кишечнике расщепляется с выделением рицинолевой кислоты, которая стимулирует хеморецепторы. От рецепторов возникает поток импульсов к центрам парасимпатической нервной системы и, как следствие, усиливается перистальтика.
Масло касторовое выпускается во флаконах по 15, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 100 мл. Применяется внутрь для лечения запоров, наружно при ожогах, язвах, перхоти и для укрепления волос. Внутрь применяется однократно. При длительном приеме развивается атония кишечника.
Средства третьей группы (бисакодил, лактулоза, натрия пикосульфат) в толстом кишечнике и расщепляются с помощью кишечных микроорганизмов с образованием активных веществ. Эти вещества раздражают хеморецепторы. От рецепторов возникает поток импульсов к центрам парасимпатической нервной системы и, как следствие, усиление перистальтики.
Бисакодил выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 мг и в форме ректальных суппозиториев по 10 мг. Используется при гипотонических запорах, для регулирования стула при геморрое, при подготовке к хирургическим операциям и исследованиям. Кратность применения - 1 раз в сутки (вечером), таблетки принимаются за 30 минут до еды. Побочные эффекты: боли в животе, диарея.
Препараты растительного происхождения (ревень, сенна, крушина) прямо стимулируют хеморецепторы слизистой оболочки толстого кишечника, вызывая усиление перистальтики.
Антидиарейные средства.
Классификация:
Стимуляторы опиоидных рецепторов (лоперамид)
Регуляторы микрофлоры (бактисубтил, линекс, бифиформ)
Адсорбирующие средства (уголь активированный, полиметилсилоксан, смектит диоктаэдрический, глина белая)
Лоперамид стимулирует опиоидные рецепторы, находящиеся в кишечнике и сфинктерах, нарушая синаптическую передачу в холинергических синапсах. Это приводит к ослаблению перистальтики и спазму сфинктеров. Выпускается в форме капсул/таблеток для приема внутрь по 2 мг. Показан при симптоматическом лечении острой и хронической диареи, вызванной изменением режима питания, нарушением метаболизма, а также эмоционального, лекарственного (кроме диареи, вызванной приемом антибиотиков) и лучевого генезов; при диарее инфекционного генеза может применяться в качестве вспомогательного средства. Побочные эффекты: боли в животе, вздутие, тошнота, запор, сухость во рту, повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, кожная сыпь.
Регуляторы миклофлоры обладают антагонистической активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, нормализуют пищеварительную деятельность ЖКТ, улучшают обменные процессы и способствуют восстановлению естественного иммунитета. Данные препараты применяются для лечения диареи, вызванной нарушением кишечной микрофлоры.
Бифиформ выпускается в форме капсул для приема внутрь, содержащих высушенные штаммы симбиотических бактерий. Кратность приема - 2-3 раза в день. Побочные эффекты: аллергические реакции.
Адсорбирующие средства способны на своей поверхности адсорбировать большие количества токсинов, оказывающих раздражающее влияние на хеморецепторы кишечника.
Полиметилсилоксан ("Энтеросгель") выпускается в форме пасты для приема внутрь, содержащей 70 грамм активного вещества в 100 граммах пасты. Применяется для лечения и профилактики острых и хронических отравлений, пищевой и лекарственной аллергии, острых кишечных инфекциях (в составе комплексной терапии). Принимается 3 раза в сутки за 1 час до или после еды. Побочные эффекты: тошнота, запор.

Лекция №21.
Средства, влияющие на кроветворение. Средства, восполняющие объем крови.
Система крови включает периферическую кровь, органы кроветворения, органы кроверазрушения и депо крови.
Кровь – это жидкая ткань организма, относящаяся к соединительной ткани. Она является средой, предоставляющей возможность клеткам организма осуществлять процессы их жизнедеятельности.
Главные функции крови:
Транспортная. Кровь осуществляет перенос кислорода, энергетического и пластического материала к клеткам, а также удаляет продукты их метаболизма.
Защитная. Характеризуется проявлениями клеточного и гуморального иммунитета.
Терморегуляторная. Кровь является универсальным теплообменником.
Регуляторная. Кровь транспортирует различные биологически активные соединения и участвует в регулировании деятельности органов и систем.
Поддержание гомеостаза. Кровь обеспечивает постоянство внутренней среды организма.
Кровь состоит из жидкой части (плазма) и форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Плазма состоит из воды, минеральных солей и белков.
Средства, стимулирующие эритропоэз, применяются для лечения анемий (снижения количества эритроцитов и гемоглобина в крови).
Для удобства рассмотрения принципов лекарственной терапии, анемии условно можно разделить на 5 основных групп:
1. Нормобластические железодефицитные анемии, при которых продуцируются нормальные зрелые эритроциты в недостаточном количестве с пониженным содержанием гемоглобина. Цветной показатель при таких анемиях низкий (снижается количество гемоглобина в эритроцитах), поэтому их называют гипохромными. Они могут возникать в результате повышенного выведения железа из организма при кровопотерях, при недостаточном поступлении его с пищей, плохой усвояемости вследствие заболеваний желудка и кишечника, во время беременности и лактации, когда потребность в железе повышена.
2. Мегалобластические цианокобаламино-фолиеводефицитные анемии, характеризуются уменьшением числа эритроцитов и появлением незрелых форм (мегалоцитов, мегалобластов), в которых содержится повышенное количество гемоглобина. Цветной показатель повышен (гиперхромные анемии). Возникают при тяжелых заболеваниях желудка - рак, ахилия, после резекции желудка, при глистной инвазии широким лентецом, хроническом энтерите и др.
3. Гипопластические анемии - мало нормальных эритроцитов и в них снижено содержание гемоглобина; нарушена регенерация костного мозга. Возникают в результате воздействия на организм ионизирующей радиации, некоторых лекарственных препаратов (цитостатики, антибиотики, производные пиразолона, соли тяжелых металлов и др.). Могут возникнуть при инфекционном процессе - сепсисе, гриппе, туберкулезе.
4. Гемолитические анемии - характеризуются повышенным разрушением нормальных эритроцитов. Могут быть генетического и иммунного происхождения. Возникают при переливании крови, отравлении токсическими и лекарственными веществами (свинец, мышьяк, фенилгидразин, хинин, амидопирин, сульфаниламиды и др.), при инфекциях, например, сепсисе, малярии.
5. Постгемморагические анемии - состояния, развивающиеся вследствие кровопотери и характеризующиеся снижением объема циркулирующей крови. Непосредственной причиной постгеморрагической анемии выступает острая или хроническая потеря крови, возникшая вследствие наружного или внутреннего кровотечения.
Схема кроветворения:

ЛС, влияющие на кроветворение:
1. Средства стимулирующие эритропоэз
1.1 Препараты эритропоэтина (эпоэтин альфа, эпоэтин бета, дарбопоэтин-альфа)
1.2 Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях
А) препараты железа для перорального применения ("Мальтофер", "Ферроплекс", "Тотема", "Сорбифер Дурулес", "Феррум Лек")
Б) препараты железа для парентерально применения ("Феррум Лек", "Ликферр", "Венофер")
1.3 Средства, применяемые при гиперхромных анемиях (цианокобаламин, кислота фолиевая)
2. Средства, стимулирующие лейкопоэз.
Препараты колониестимулирующих факторов (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: "Филграстим", "Ленограстим", "Нартограстим"; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор: "Молграстим", "Сарграмостим")
Эритропоэтин – эндогенный фактор роста, регулирующий эритропоэз. Образуется в почках (около 90%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроцитов по принципу отрицательной обратной связи. Он активирует митоз и созревание эритроцитов  из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Секреция эритропоэтина почками усиливается при кровопотере, различных анемических состояниях (железо-, фолат- и B12-дефицитных анемиях, анемиях, связанных с поражениями костного мозга и др.), при ишемии почек (например, при травматическом шоке), при гипоксических состояниях. Секреция эритропоэтина почками также усиливается под влиянием глюкокортикоидов.
Эритропоэтины применяют при анемиях, вызванных хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, а также для профилактики анемии у недоношенных новорожденных с низкой массой тела. Эритропоэтин выпускается в форме раствора для подкожного и внутривенного введения по 500, 1000, 2000, 5000, 10000, 20000 и 30000МЕ в шприцах или шприц-тюбиках, а также в форме порошка для приготовления раствора для подкожного и внутривенного введения по 1000, 2000, 4000 и 10000 МЕ. Первоначально препарат применяется 3 раза в неделю, затем частота постепенно снижается и после стабилизации состояния препарат применяется 1 раз в 2 недели. Эффект от применения развивается через 1-2 недели, нормализация кроветворения – через 8-12 недель. Побочные эффекты: повышение АД, головная боль.
Железо стимулирует эритропоэз. В связи с дефицитом алиментарного железа или из-за нарушения его метаболизма развивается железодефицитная анемия. Нормальное содержание железа в организме 2-5 г., две трети которого входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов. Всасывание алиментарного железа происходит в тонком кишечнике (особенно в двенадцатиперстной кишке). Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа. В тонком кишечнике двухвалентное железо связывается с апоферритином, образуя транспортный комплекс (ферритин), в виде которого проходит кишечный барьер. Попав в плазму крови, уже в трехвалентном состоянии железо соединяется с трансферрином, и в виде этого комплекса поступает в ткани. При недостатке железа снижается количество синтезируемого гемоглобина и ослабляется окраска эритроцитов (гипохромная анемия). Лечение препаратами железа проводится длительно (несколько месяцев), что необходимо для восполнения тканевых запасов железа.
"Мальтофер" выпускается в форме 5% раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл, в форме 1% сиропа во флаконах по 75 и 150 мл, в таблетках по 100 мл, а также в форме 5% раствора для приема внутрь во флаконах по 10 и 30 мл. Применяется для лечения и профилактики железодефицитных анемий. Лекарственные формы для приема внутрь принимаются 1-2 раза в день во время или сразу после еды, внутримышечно препарат вводится 1 раз в сутки путем вентро-ягодичной инъекции. Побочные эффекты характерны для пероральных лекарственных форм: тошнота, диарея, потемнение кала.
Гиперхромные или мегалобластные анемии возникают при недостатке в организме цианокобаламина и/или фолиевой кислоты. Цианокобаламин поступает в организм с пищей. В желудке он связывается со специфическим белком-переносчиком транскоррином (внутренний фактор Касла). В крови цианокобаламин, превращаясь в фермент кобамид, способствует превращению фолиевой кислоты в фолиниевую. Фолиниевая кислота идет на синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Образовавшаяся ДНК стимулирует клеточное деление быстрорегенерирующих тканей (предшественников эритроцитов и клеток ЖКТ), что приводит к формированию нормальных эритроцтов (нормоцитов). В результате нехватки цианокобаламина и/или фолиевой кислоты нарушается продукция нормальных эритоцитов. Вместо нормоцитов образуются мегалобласты – клетки большого размера богатые гемоглобином. Из-за своего крупного размера такие эритроциты не могут проникать в ткани, нарушается доставка кислорода к клеткам. Для лечения анемий такого типа одновременно применяются препараты цианокобаламина и фолиевой кислоты.
Цианокобаламин выпускается в форме 0,02 и 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Также входит в состав большого количества комбинированных препаратов. Применяется в составе комплексной терапии при железодефицитной и постгеморрагической анемии; апластической анемии, вызванной токсическими веществами; при заболеваниях печени (гепатиты, циррозы); полиневритах; радикулитах; невралгиях; травмах периферических нервов; кожных заболеваниях (псориаз, фотодерматозы, герпетиформный дерматит, нейродермиты); для профилактики и лечения симптомов дефицита витамина B12 (в т.ч. при применении бигуанидов, ПАСК, витамина C в высоких дозах); при лучевой болезни; ДЦП. Препарат вводится первые 7 дней 1 раз в сутки, затем 1 раз в 7 дней, в период ремиссии - 1 раз в 2 недели. Побочные эффекты крайне редки.
Кислота фолиевая выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 0,4 мг, 1 мг и 5 мг. Применяется при макроцитарной гиперхромной анемии; в составе комбинированной терапии следующих заболеваний: анемия и лейкопения, вызванные лекарственными средствами и ионизирующей радиацией; хронические гастроэнтериты; туберкулез кишечника. Применяется 1 раз в сутки. Побочных эффектов практически нет.
Средства, стимулирующие лейкопоэз, применяются для лечения лейкопении (уменьшение количества лейкоцитов в крови). Лейкопении могут возникать в результате токсического воздействия на красный костный мозг больших доз ядовитых и лекарственных веществ (бензол, мышьяк, противоопухолевые препараты, производные пирозолона и др.), ионизирующей радиации, тяжелых инфекций, при повышенной гибели лейкоцитов вследствие воздействия антилейкоцитарных антител, которые могут образовываться под влиянием инфекций, повторного введения некоторых лекарственных веществ в малых дозах (амидопирин, бутадион, диакарб, сульфаниламиды, производные фенотиазина, тубазид, стрептомицин и др.). Наиболее тяжело протекают лейкоцитопении, возникающие в результате лучевых поражений и алиментарно-токсические. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижается устойчивость организа к инфекциям.
Колиниестимулирующие факторы являются генно-инженерными аналогами факторов роста, регулирующих лейкопоэз. Они стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и макрофагов. Применяются при лейкопениях, вызванных различными инфекциями, трансплантацией костного мозга, химиотерапией и лучевой терапией опухолей, СПИДом.
ЛС, восполняющие объем крови.
Кровопотери вследствие различных повреждений организма сопровождаются взаимосвязанными нарушениями функций организма. Уменьшается объем циркулирующей крови, венозный возврат ее к сердцу, и, как следствие, нарушение сократительной функции миокарда, повышается проницаемость капилляров, страдает микроциркуляция, снижается доставка кислорода тканям - возникает тканевая гипоксия, изменения метаболизма, нарушается жизнедеятельность организма. Возникает необходимость переливания крови. Однако оно не всегда возможно и доступно. В этом случае прибегают к применению средств, восполняющих объем крови.
Идеальный препарат для замещения плазмы и восстановления объема циркулирующей жидкости должен:
• быстро возмещать потерю объема циркулирующей крови;
• восстанавливать гемодинамическое равновесие;
• нормализовывать микроциркуляцию;
• иметь достаточно длительное время пребывания в кровеносных сосудах;
• улучшать реологию (текучесть) циркулирующей крови;
• обеспечивать доставку кислорода в ткани;
• легко метаболизироваться, не накапливаться в тканях, легко выводиться и хорошо переноситься;
• оказывать минимальное воздействие на иммунную систему.
В настоящее время нет идеального инфузионного препарата, который полностью мог бы заменить все функции форменных элементов и жидкой части крови.
Данные препараты можно классифицировать следующим образом:
Гемодинамические растворы.
Предназначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушения гемодинамики, в том числе микроциркуляции. Повышают ОЦК, среднее артериальное давление, снижают ОПСС, тонус сосудов легких, гематокрит, вязкость крови, агрегационные свойства тромбоцитов, улучшают микроцируцляцию, перфузию тканей, оксигенацию, доставку и потребление кислорода. К ним относятся препараты на основе среднемолекулярного декстрана – "Полиглюкин", "Рондекс"; препараты на основе низкомолекулярного декстрана – "Реополиглюкин", "Реомакродекс"; растворы гидроксиэтилкрахмала различной концентрации. Побочные эффекты: аллергические реакции, падение АД.
Дезинтоксикационые растворы.
Предназначены для выведения токсинов при интоксикации различной этиологии. К ним относятся препараты на основе низкомолекулярного поливинилпирролидона – "Гемодез", "Энтеродез". Они связывают токсины, находящиеся в кровеносном русле, и выводит их из организма, главным образом через почки. Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, затруднение дыхания.
Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-щелочного состояния.
Осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, ожогах, рвоте. В зависимости от состава электролитов они могут компенсировать утрату жидкости организмом, проявлять гемодинамическое и дезинтоксикационное действие, корректировать состав электролитов плазмы, служить растворителями лекарственных и питательных веществ. К ним относятся растворы 0,9% раствора хлорида натрия, "Раствор Рингера", "Раствор Рингера-Локка", "Дисоль", "Трисоль", растворы натрия гидрокарбоната и др. При введении больших объемов возможно развитие ацидоза.
Препараты для парентерального питания.
Предназначены для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям. Проявляют гемодинамические и дезинтоксикационные свойства. К ним относятся препараты, содержащие белки или аминокислоты, жиры, углеводы, макро- и микроэлементы, витамины. В качестве основных энергоносителей используются растворы моносахаридов (глюкозы, фруктозы, инвертозы), спиртов (этанол, бутандиол, пропандиол, сорбитол, ксилитол). Жиры также являются высокоэнергеитческими незаменимыми нутриентами. Для парентерального введения используются жировые эмульсии – "Интралипид", "Липофундин". Препараты белков представлены аминокислотными смесями. Аминокислотные смеси содержат в сбалансированной пропорции все необходимые аминокислоты, часто с добавлением макро- и микроэлементов, практически не обладают антигенными свойствами. Побочных эффектов практически нет.
Переносчики кислорода.
К данной группе препаратов относится "Перфторан". Он легко проходит через спазмированные, частично тромбированные сосуды, существенно улучшая оксигенацию тканей с нарушенной микроциркуляцией. Кроме того, "Перфторан" вызывает дезагрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию фибриногена и фибринстабилизирующего фактора, повышает фибринолитическую активность. Кроме лечения острой кровопотери и травматического шока применяется для защиты миокарда от ишемии при операциях на сердце и при инфаркте миокарда, для лечения облитерирующих заболеваний сосудов, острой печеночной недостаточности и различного рода интоксикаций, а также для защиты органов от ишемии в трансплантологии. При применении "Перфторана" обязательно проведение биологической пробы: после медленного введения первых 5 капель препарата прекращают переливание на 3 мин, затем вводят еще 30 капель и снова прекращают переливание на 3 минуты. При отсутствии реакции продолжается введение препарата. Результаты биопробы обязательно регистрируются в истории болезни. Побочные эффекты: тахикардия, падение АД, кожные аллергические реакции, затруднение дыхания, головная боль.
Комплексные (полифункциональные) растворы.
К данной группе препаратов относится "Реоглюман".  Уменьшает вязкость крови за счет уменьшения агрегации форменных элементов крови, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах. Обладает также противошоковым, дезинтоксикационным и диуретическим действием. Побочные эффекты: аллергические реакции, снижение АД, тахикардия.
Лекция №22.
Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов,
свертывание и фибринолиз.
Целостность кровеносной системы поддерживает плазменный (коагуляционный) гемостаз. Его осуществление обеспечивается системой свертывания крови. Образование тромбов является защитной реакцией, которая обеспечивает остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки. Гемостаз достигается благодаря образованию тромбов, которые закрывают просвет поврежденного сосуда и препятствуют кровопотере. Причиной образования тромбов могут служить патологические изменения эндотелия, в том числе связанные с атеросклерозом сосудов.
Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов, при этом:
1.  локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;
2.  адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;
3.  активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;
4.  механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.
Схема тромбообразования:
РАНА
ТРОМБОПЛАСТИНН
ПРОТРОМБИН


ПРОТРОМБИНАЗА

ТРОМБОКСАН
АДФ
АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ


ФИБРИНОГЕН


ТРОМБИН

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ
ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ

ФИБРИН


КРОВЯНОЙ СГУСТОК


ТРОМБ

При повреждении стенок сосуда и окружающих тканей происходит активация тромбоцитов факторами, выделяющимися из поврежденных тканей сосуда, а также малыми количествами тромбина. При активации тромбоциты приобретают сферическую форму с многочисленными выростами (филоподии), синтезируют и выделяют тромбоксан, аденозиндифосфат (АДФ) и другие факторы, активирующие новые тромбоциты. Тромбоксан и АДФ повышают концетрацию ионов кальция в тромбоцитах. Под действием кальция изменяются свойства мембран тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать циркулирующий в крови фибриноген. Затем происходит склеивание (агрегация) тромбоцитов друг с другом и с фибриногеном, содержащимся в плазме крови, и одновременное прилипание (адгезия) тромбоцитов к коллагеновым волокнам, находящимся в стенке сосуда, и поверхностным адгезивным белкам клеток эндотелия. В процесс вовлекается все большее и большее число тромбоцитов, поступающих в зону повреждения. Образуется тромбоцитарный тромб, представляющий собой группу активированных тромбоцитов, соединенных вместе и прикрепленных к субэндотелию в месте повреждения сосудистой стенки. Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Агрегации тромбоцитов препятствуют простациклин и эндотелиальный релаксирующий фактор, которые образуются клетками эндотелия сосудов и высвобождаются в кровоток. При повреждении эндотелия сосудов их синтез снижается и действие веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, становится доминирующим. Простациклин, возбуждая соответствующие рецепторы на мембранах тромбоцитов, вызывает снижение концентрации ионов кальция в тромбоцитах и препятствует изменению мембран. Тромбоциты не связываются с фибриногеном.
Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям фибрина, который образуется в процессе свертывания крови. Основными участниками этого процесса являются белки плазмы крови, называемые факторами свертывания. Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в неактивной форме. При повреждении сосудов происходит их быстрая активация. Процесс свертывания запускается тромбопластином, который представляет собой фрагменты поврежденных клеточных мембран. Из тромбопластина синтезируется протромбиназа, которая превращает протромбин в тромбин. Под влиянием тромбина фибриноген, циркулирующий в крови, превращается в фибрин (нерастворимый фибриллярный белок). Нити фибрина прилипают к краям раны, образуется сетка, в которой  задерживаются форменные элементы крови и в результате образуется кровяной сгусток. Позднее из сгустка вытесняется жидкость (ретракция тромбоцитарной пробки), и он превращается в тромб, который препятствует дальнейшей потере крови, он же является барьером для проникновения патогенных агентов. Свертыванию крови противодействует антитромбин III, действующий в комплексе с гепарином.
Агрегация тромбоцитов и свертывание крови - взаимосвязанные процессы. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит от диаметра сосуда и скорости кровотока. В артериях большее значение имеет агрегация тромбоцитов, в венах, где скорость кровотока невелика, преобладает процесс свертывания крови.
Образовавшийся тромб зависит от активности фибринолитической системы. При ее нормальном функционировании происходит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента плазмина (фибринолизина), который образуется из неактивного плазминогена под влиянием активаторов плазминогена. Действию плазмина препятствуют циркулирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.
Нарушение процессов агрегации тромбоцитов и свертывания крови и/или повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровоточивости, а чрезмерная активация процессов или угнетение фибринолиза - к возникновению тромбов (тромбозу).
Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови и препятствуют образованию тромбов.
Для остановки кровотечений в основном применяют средства, повышающие свертывание крови, и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.
Классификация ЛС, влияющих на свертывание крови:
Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов
Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (дезагреганы)
Средства, снижающие синтез тромбоксана (кислота ацетилсалициловая)
1.1.2. Стимуляторы простациклиновых рецепторов (илопрост)
1.1.3. Антагонисты АДФ-рецепторов (тиклопидин, клопидогрел)
1.1.4. Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, пентоксифиллин)
1.1.5. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (эптифибатид)
1.2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
1.2.1. Антикоагулянты прямого действия (влияющие на факторы свертывания) (гепарин, эноксапарин, ривароксабан, дабигатран, апиксабан)
1.2.2. Антикоагулянты непрямого действия (средства, угнетающие синтез факторов свертывания крови в печени)
А) Производные 4-оксикумарина (варфарин, аценокумарол)
Б) Производное индандиона (фениндион)
1.3. Фибринолитические средства (тромболитики)
1.3.1. Прямого действия (фибринолизин)
1.3.2. Непрямого действия (стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза, тенектеплаза)
2. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)
2.1. Средства, повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов (этамзилат)
2.2. Средства, повышающие свертывание крови (коагулянты)
2.2.1. Аналоги витамина К (фитоменадион, менадион)
2.2.2. Препараты факторов свертывания (фибриноген, тромбин, антигемофильные факторы)
2.3. Антифибринолитические средства (кислота аминокапроновая, апротинин)
Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов, используются для лечения тромбофлебитов, для профилактики тромбоэмболии, в комплексной терапии инфаркта миокарда, при нарушении микроциркуляции.
Фосфолипиды клеточной мембраны
Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа Липооксигеназа


Простагландины Лейкотриены
Тромбоксансинтетаза

Тромбоксан
Ингибиторы ЦОГ вызывают блокаду циклооксигеназы, в результате чего угнетается синтез тромбоксана, а также увеличивается синтез простациклина (ингибитора агрегации). В результате преобладает антиагрегантный эффект, сохраняющийся несколько дней. Ацетилсалициловая кислота ингибирует ЦОГ необратимо. Заново ЦОГ тромбоциты не синтезируют, она восполняется только в процессе образования новых клеток.
Стимулятор простациклиновых рецепторов илопрост выпускается в форме 0,002% концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения в ампулах по 1 и 2,5 мл, а также в форме 0,001% раствора для ингаляций в ампулах по 2 мл. Раствор для ингаляций применяется для лечения среднетяжелой и тяжелой легочной гипертензии. Ингаляции проводятся 6-8 раз в сутки. Побочные эффекты: падение АД, кашель, кровохарканье, головная боль и головокружение, боль в груди, одышка, тошнота, диарея. Концентрат применяется при ишемии конечностей, тяжелых формах окклюзионных заболеваний периферических артерий, при тяжелом синдроме Рейно. Кратность введения - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: головокружение, аппатия, нарушение АД, бради- или тахикардия, тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, озноб.
Антагонисты АДФ-рецепторов селективно ингибируют связывание АДФ с рецепторами на мембране тромбоцитов, что приводит к снижению содержания ионов кальция в клетках, нарушается связывание тромбоцитов с фибриногеном. Происходит снижение агрегации тромбоцитов.
Клопидогрел выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 75 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Применяется для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, стентирование). Таблетки принимаются 1 раз в сутки.
Основные побочные эффекты: кровотечения, диспепсические расстройства.
Ингибиторы фосфодиэстеразы блокируют в тромбоцитах фермент, повышающий концентрацию внутриклеточного кальция. В результате нарушается связывание тромбоцитов с фибрином. Происходит снижение агрегации томбоцитов. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина, который тормозит агрегацию тромбоцитов. Дипиридамол выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25, 50 и 75 мг. Также входит в состав препарата "Агренокс" в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Применяется для лечения и профилактики нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; для профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты; для профилактики тромбозов и лечения их осложнений; для профилактики плацентарной недостаточности при осложненной беременности; для лечения нарушений микроциркуляции любого типа.
Кратность приема составляет 3-6 раз в сутки. Основные побочные эффекты: диспепсические явления, головокружение, покраснение лица, артериальная гипотензия, приступы стенокардии (синдром обкрадывания).
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов блокируют соответствующие рецепторы мембран тромбоцитов (участки в которых происходит прикрепление фибрина к мембране тромбоцита) и препятствуют их связыванию с фибриногеном.
Эптифибатид выпускается в форме раствора для внутривенного введения, содержащего 20 мг активного вещества в 10 мл раствора и 75 мг активного вещества в 100 мл раствора. Применяется для профилактики инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией и при коронарной ангиопластике. Раствор рекомендуется вводить одновременно с гепарином.
Основные побочные эффекты: кровотечения, остановка сердца, кардиогенный шок, артериальная гипотензия.
Антикоагулянты прямого действия воздействуют на факторы свертывания крови, нарушая процесс свертывания. Гепарин - активатор антитромбина III. Под действием гепарина активность антитромбина III возрастает в 1000 раз. В результате нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывающую систему крови, нарушается переход протромбина в тромбин, ингибируется тромбин. Дабигатран является ингибитором тромбина.
Низкомолекулярные гепарины и ривароксабан нарушают превращение протромбина в тромбин, но тромбин не ингибируют.
Ривароксабан выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг. Применяется для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, для профилактики их рецидивов, для профилактики инсульта. Кратность приема составляет 1-2 раза в сутки во время еды. Побочные эффекты: кровотечения и кровоизлияния, падение АД, диспепсические расстройства, анемия, боли в конечностях, зуд, лихорадка, периферические отеки.
Антикоагулянты непрямого действия нарушают превращение витамина К в активную форму, что приводит к угнетению синтеза ряда факторов свертывания крови в печени. Все препараты данной группы характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта.
Варфарин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1 мг, 2,5 мг, 3 и 5 мг. Применяется для лечения и профилактики тромбозов и эмболии кровеносных сосудов. Кратность приема - 1 раз в сутки. Основные побочные эффекты: кровотечения и кровоизлияния.
Фибринолитические средства способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Они активируют физиологическую систему фибринолиза и применяются для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, при эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникших тромбах. Фибринолитические средства прямого действия действуют непосредственно на фибринный сгусток и вызывают его лизис. Фибринолитические средства непрямого действия способствуют переходу неактивного профибринолизина (плазминогена) в активный фибринолизин (плазмин), который вызывает лизис фибрина.
Фибринолизин выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 20000 ЕД. Применяется при тромбоэмболии легочной артерии, сосудов головного мозга, при инфаркте миокарда, остром тромбофлебите. Вводится на физрастворе с добавлением гепарина. Побочные эффекты: кровотечения, аллергические реакции.
Тенектеплаза выпускается в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного введения по 30, 40 и 50 мг. Применяется для тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. Препарат вводится однократно. Побочные эффекты: кровотечения, аллергические реакции.
Средства, повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов, действуют сходно с естественными метаболитами-стимуляторами агрегации (способствуют связыванию фибрина с мембранами тромбоцитов).
Менадион и фитоменадион необходимы для синтезе в печени протромбина и ряда факторов свертывания крови. Их назначают при гипопротромбинемии и недостатке витамина К в организме. Менадион выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 15 мг, а также в форме 1% раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1 и 2 мл. Применяется при гемморрагическом синдроме и гиповитаминозе витамина К. Кратность применения - 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: аллергические реакции.
Препараты факторов свертывания назначаются при их недостатке (гемофилии).
Основные побочные эффекты - тахикардия, артериальная гипотензия, одышка, аллергические реакции.
Антифибринолитические средства применяются при повышении активности системы фибринолиза, которая может стать причиной кровотечений. Это отмечается после травм, хирургических вмешательствах, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических средств.
Кислота аминокапроновая выпускается в форме 5% раствора для внутривенного введения во флаконах по 100, 200, 250 и 500 мл. Также входит в состав комбинированного порошка "Полигемостат". Применяется для остановки кровотечений при хирургических вмешательствах. Кратность введения составляет 3-6 раз в сутки. Побочные эффекты: тошнота, диарея, головокружение, аритмия, падение АД.
Лекция №23.
Гормональные лекарственные средства, аналоги гормонов гипоталамуса, гипофиза, щитовидной и поджелудочной желез, надпочечников.
Гормоны – это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (кровь, лимфа) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое моделирующее действие.
К отличительным свойствам гормонов относится:
Высокая биологическая активность, т. е. способность оказывать действие в чрезвычайно малых концентрациях.
Специфичность действия - в силу которой дефицит одного гормона не может быть заменен другим или биологически активным веществом.
Дистантность действия - способность гормона оказывать влияние на органы и ткани, расположенные далеко от их места выработки.
Гормоны действуют на процессы жизнедеятельности на внутриклеточном уровне. Связываясь со специфическими рецепторами на мембране клеток, они активируют системы ферментов, запускающие определенные биохимические реакции и вызывающие биологические эффекты.
Стероидные гормоны имеют еще один, геномный, механизм действия. Будучи высоко липофильными соединениями, они легко проникают внутрь клетки, где соединяются со специфическим рецептором и транспортируются к ядру. Далее гормон отщепляется от рецептора и проникает в ядро, где воздействует на генетический аппарат клетки. Под влиянием гормона активируется или блокируется определенный ген-мишень, что приводит к синтезу специфической и-РНК и синтезу белка, который, попадая в кровь и лимфу, достигает органов-мишеней и оказывает метаболический эффект. Реализация геномного механизма действия требует достаточно большого времени, поэтому эффект гормонов стероидной структуры будет отсроченным.
Основная функция гормонов сводится к сохранению физиологического постоянства внутренней среды организма - гомеостаза. Взаимосвязь ЦНС и эндокринной системы осуществляется через гипоталамус. Эндокринная система является весьма лабильной, чутко реагируя на происходящие изменения гомеостаза. Данная подвижность обеспечивается сложными взаимоотношениями гипофиза с выше- и нижестоящими структурами. Выработка гормонов осуществляется не постоянно, а по мере надобности, так как это весьма энергозатратный процесс. Синтез гомонов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой.
Гипоталамус – структура головного мозга, выполняющая ряд важнейших функций, одной из которых является выработка рилизинг-факторов. Это вещества белковой природы, одни из которых обладают активирующими свойствами (либерины), а другие – ингибирующими (статины). Рилизинг-факторы поступают в гипофиз, где активируют или блокируют синтез тропных гормонов. Эти тропные гормоны также являются пептидами и предназначены для регуляции работы определенной, подчиненной им железы-мишени, которая синтезирует конкретный эффекторный гормон (например, адренокортикотропный гормон воздействует на корковое вещество надпочечников, в котором вырабатываются глюкортикоидные гормоны). Тропные гормоны не только регулируют функцию периферических желез, но и непосредственно влияют на некоторые метаболические процессы. Интенсивность выделения тропных гормонов гипофиза определяется уровнем в крови гормонов соответствующих периферических желез по принципу обратной связи: чем выше уровень гормона в крови, тем меньше секреция тропного гормона.
Схема эндокринной регуляции жизнедеятельности органов и систем организма человека:

АКТГ – адренокортикотропный гормон
ТТГ – тиреотропный гормон
СТГ – соматотропный гормон
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ЛТГ – лактотропный гормон (пролактин)
МСГ – меланоцитстимулирующий гормон
АДГ – антидиуретический гормон (вазопрессин)
Классификация гормональных препаратов по химическому строению:
Белковой и полипептидной структуры (препараты гормонов гипофиза, паращитовидных и поджелудочной железы).
Производные аминокислот (препараты щитовидной железы).
Стероидные соединения (половые гормоны, препараты коры надпочечников).
Гормонопрепараты классифицируются также по группам, в зависимости от места их образования в той или иной эндокринной железе.
Препараты гормонов гипоталамуса.
В настоящее время получен ряд препаратов, аналогов релизинг-факторов, применяемых в качастве заместительной терапии: аналоги тиреолиберина, аналоги гонадорелина – либерина гонадотропных гормонов, аналоги соматостатина, аналоги соматорелина.
Препараты гормонов гипофиза.
Гипофиз состоит из трех долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доля объединяются понятием аденогипофиз, задняя доля получила название нейрогипофиз. В аденогипофизе вырабатываются тропные гормоны: АКТГ, СТГ, ТТГ, ЛТГ, ФСГ и ЛГ. В нейрогипофизе – окситоцин и АДГ.
Препараты гормонов гипофиза используются тоже в качестве заместительной терапии.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ).
Этот полипептидный гормон, является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Вызывает усиленный биосинтез и выделение в кровь глюкокортикоидов (гидрокортизон, кортизон, кортикостерон). Лечебное действие кортикотропина сходно с действием глюкокортикоидов. Препарат имеет противоаллергическое, противовоспалительное, антипролиферативное, иммунодепрессивное и дезинтоксикационное действия. Кроме того, кортикотропин влияет на углеводный обмен (вызывает гипергликемию) и белковый обмен (снижает количество белка в крови). Помимо отмеченных эффектов, АКТГ дает и прямые эффекты. Он улучшает гемодинамику мозга путем расширения сосудов мозга. Современные данные свидетельствуют, что кортикотропин имеет антиамнестическое (ноотропное) действие. При этом он увеличивает синтез белка в мозге, усиливает метаболизм клеток, что в конечном результате облегчает формирование синаптических связей. Кроме этого, препарат увеличивает обмен норадреналина в мозге, что также способствует улучшению процесса памяти. Клинические опыты показали, что кортикотропин в старческом возрасте усиливает внимание, улучшает кратковременную память.
Соматотропный гормон (СТГ) вызывает выраженное ускорение линейного (в длину) роста длинных трубчатых костей конечностей, усиливает синтез белка и тормозит его распад, а также способствует снижению отложения подкожного жира, усилению сгорания жира и увеличению соотношения мышечной массе к жировой. При гипопродукции СТГ развивается карликовость, а при его гиперсекреции – акромегалия и гигантизм. Для коррекции карликовости применяется соматотропин, для лечения акромегалии и гигантизма используются аналоги соматостатина. Для проявления действия гормона роста необходимы его синергисты: гормоны щитовидной железы и глюкокортикоиды.
Гонадотропные гормоны.
Влияют на эндокринную функцию женских и мужских половых желез. Различают два гонадотропных гормона:
а) фолликулостимулирующий - в организме женщины стимулирует образование женских половых гормонов, рост и созревание фолликулов в яичнике; в мужском организме стимулирует сперматогенез;
б) лютеинизирующий гормон - способствует у женщин выхождению из фолликула яйцеклетки, переходу развитого фолликула в желтое тело и удлиняет время существования желтого тела; у мужчин - стимулирует продукцию тестостерона.
Тиреотропный гормон усиливает поглощение йода щитовидной железой, активирует выход гормонов в кровеносное русло, активирует протеолитические ферменты. Применяют для дифференциальной диагностики гипотиреоза и при гипофункции щитовидной железы гипофизарного генеза.
Антидиуретический гормон участвует в регуляции постоянства осмотического давления крови, вызывая увеличение реабсорбции воды в извитых канальцах почек и уменьшение реабсорбции хлоридов.
Окситоцин предназначен для стимуляции родовой деятельности путем усиления сократительной активности миометрия. Вызывает сильные ритмические сокращения мускулатуры тела матки, особенно в конце беременности. Окситоцин повышает также секрецию молока (в раннем послеродовом периоде), усиливая выработку лактогенного гормона передней доли гипофиза.
Препараты гормонов щитовидной и паращитовидной желез.
В щитовидной железе вырабатываются трийодтиронин и тетрайодтиронин (тироксин). Тиреоидные гормоны стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Повышают потребность тканей в кислороде. Увеличивают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений. Повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюкогенез и тормозят синтез гликогена в печени и в скелетных мышцах. Усиливают захват и утилизацию глюкозы клетками, повышая активность ключевых ферментов гликолиза. Активируют липолиз и тормозят образование и накопление жира. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие. В больших концентрациях тиреоидные гормоны оказывают выраженное катаболическое действие, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза.
При недостаточной выработке тиреоидных гормонов развивается гипотиреоз (микседема, кретинизм), для лечения которого применяют средства заместительной терапии: препараты йода, "Л-тироксин", трийодтиронин.
При избытке гормонов развивается гипертиреоз (Базедова болезнь), для лечения которого применяются антитиреоидные средства.
Производные имидазола нарушают синтез гормонов щитовидной железы, блокируя йодпероксидазу – фермент, принимающий участие в синтезе этих гормонов. Во время лечения по мере уменьшения симптомов гипертиреоза, дозу препаратов снижают до поддерживающей, которую пациенты продолжают принимать 1,5-2 года. После достижения эутиреоидного состояния назначают заместительную терапию левотироксином натрия, для предотвращения гипотиреоза.
Радиоактивный йод при введении в быстро проникает в ткань щитовидной железы и аккумулируется в фолликулах. Происходит некроз клеток фолликулов щитовидной железы с последующим замещением ее ткани фиброзным рубцом. В результате количество железистых клеток уменьшается и синтез гормонов ослабевает. Эффект радиоактивного йода развивается медленно и проявляется лишь через 1 месяц после введения, достигая максимума к 3-му месяцу.
Редко применяются калия перхлорат и йопановая кислота.
Кальцитонин – гомон, вырабатываемый фолликулами щитовидной железы. Его главная функция – снижение концентрации кальция в плазме крови за счет его перераспределения в органы и ткани и предупреждение декальсификации костей.
Паратиреоидин (паратгормон) вырабатывается в паращитовидных железах. Его основная функция – регуляция кальций-фосфорного обмена (поддержание необходимой концентрации кальция в крови). Реализуя свою основную функцию, паратгормон извлекает кальций из мышц и переносит в плазму крови.
Препараты гормонов поджелудочной железы.
В поджелудочной железе вырабатываются два гормона: глюкагон (α-клетки) и инсулин (β-клетки). Главная роль глюкагона – увеличение концентрации глюкозы в крови, одна из основных функций инсулина – снижение концентрации глюкозы в крови.
Пусковым фактором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови. Глюкоза проникает в β-клетки поджелудочной железы, активируя секрецию инсулина в кровь.
Инсулин из крови проникает внутрь клеток, где активирует мембранные белки-переносчики, предназначенные для транспорта глюкозы из крови в клетку. Попавшая в клетку глюкоза подвергается утилизации. В гепатоцитах инсулин активирует гликогенсинтетазу, запуская синтез гликогена.
При недостатке инсулина развивается сахарный диабет. В крови возникает избыток глюкозы, а клетки при этом испытывают ее дефицит. Страдает энергетическое снабжение клеток, нарушается метаболизм углеводов. Для лечения сахарного диабета применяются препараты инсулина и пероральные сахароснижающие средства.
По продолжительности действия на организм различают:
Ультракороткий инсулин вводится строго перед едой подкожно сразу после еды, и начинает свое действие практически мгновенно. Продолжительность действия составляет 3-4 часа ("Апидра", "Хумалог", "Ново-рапид").
Короткий инсулин вводится перед едой подкожно, и начинает свое действие спустя 15 минут. Продолжительность действия составляет 6-8 часов, в зависимости от введенной дозы ("Актрапид", "Хумулин Регуляр", "Росинсулин Р").
Инсулин средней длительности начинает воздействие на организм спустя 1-3 часа после инъекции. Период воздействия составляет 10-24 часов ("Протафан", "Хумулин НПХ", "Росинсулин С").
Инсулин пролонгированного воздействия действует на организм достаточно длительное время. Пациент вводит дозу один-два раза за день. Действие гормона начинается спустя четыре часа после введения ("Лантус", "Левемир").
Инсулин комбинированного типа, содержащий смесь инсулинов с разной продолжительностью действия ("Ново-микс", "Хумалог-микс", "Хумулин-МЗ").
В настоящее время форма выпуска всех инсулинов унифицирована (в 1 мл препарата содержится 100 ЕД). Препараты выпускаются во флаконах по 5 и 10 мл, в картриджах по 3 мл, а также в форме заполненных одноразовых шприц-ручек по 3 мл. Инсулины хранятся в холодильнике при температуре 2-8 градусов по цельсию. Перед инъекцией необходимо нагреть инсулин до комнатной температуры или температуры тела. Инсулины пролонгированного действия и комбинированного типа необходимо взболтать. Инъекция проводится в подкожную жировую клетчатку с помощью инсулинового шприца или специального инъектора. Места инъекций необходимо чередовать (расстояние между инъекциями должно быть не менее 3 см). Игла вводится под углом 90 градусов к кожным покровам взрослым, детям – под углом 60 градусов. После введения инсулина нужно досчитать до 10 и затем вынуть иглу. Инсулины применяются для лечения сахарного диабета первого типа; а также для лечения сахарного диабета второго типа при устойчивости к пероральным гипогликемическим лекарственным средствам, при беременности. Побочные эффекты: гипогликемия, аллергические реакции, липодистрофия.
Среди применяемых в настоящее время пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) выделяют семь групп: препараты сульфанилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, тиазолидиноны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инкретины (агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа.
Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глимеперид, гликлазид, гликвидон) стимулируют секрецию инсулина (связываясь с сульфаниламидными рецепторами бета-клеток), повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Глибенкламид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1,75 мг, 3 мг и 5 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с метформином. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Препарат принимается 1 раз в сутки натощак или через 2 часа после еды. Побочные эффекты: гипогликемия, тахикардия, сонливость, слабость, беспокойство, головная боль, увеличение массы тела.
Гликлазид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 30, 60, 80 и 90 мг. Также входит в состав комбинированного препарата в сочетании с метформином. Применяется для лечения и профилактики осложнений сахарного диабета второго типа. Кратность приема - 1-2 раза в сутки натощак или через 2 часа после еды. Побочные эффекты: гипогликемия.
Бигуаниды (метформин) активируют транспорт глюкозы в клетки "в обход" инсулиновых рецепторов (за счет прямой активации глюкозных транспортеров в мембранах клеток), уменьшают продукцию глюкозы из гликогена в печени и замедляют всасывание углеводов в кишечнике, подавляют глюконеогенез.
Метформин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 500, 750, 850 и 1000 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа у пациентов с ожирением. Принимается 1-3 раза в сутки во время или после приема пищи. Побочные эффекты: диспепсические расстройства.
Меглитиниды (репаглинид) стимулируют бета-клетки, но действуют на рецепторы, отличные от сульфонилмочевинных. Их эффективность превосходит препараты сульфонилмочевины, но стимуляция бета-клеток происходит только в присутствии глюкозы.
Репаглинид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 0,5 мг, 1 мг и 2 мг. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Препарат принимается за 15 минут перед каждым основным приемом пищи. Побочные эффекты: гипогликемия, диспепсические расстройства.
Тиазолидиноны (пиоглитазон, росиглитазон) увеличивают секрецию инсулина и повышают чувствительность тканей к инсулину (активируя глюкозные транспортеры в мембранах клеток), уменьшают продукцию глюкозы из гликогена в печени. 
Пиоглитазон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 15 и 30 мг. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Кратность приема - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: увеличение массы тела, нарушение зрения, инфекции верхних дыхательных путей, гипестезия.
Росиглитазон выпускается только в составе комбинированных препаратов в сочетании с глимеперидом или метформином.
Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) затрудняют проникновение простых углеводов в кровь из тонкого кишечника, тем самым оказывая влияние на уровень сахара в крови после приема пищи.
Акарбоза выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 100 мг. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Принимается 3 раза в сутки перед едой. Побочные эффекты: метеоризм, диарея.
Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (вилдаглиптин, саксаглиптин) ингибируют фермент, расщепляющий глюкагоноподнобный пептид 1 (ГПП-1), повышая тем самым его уровень в крови.  ГПП-1 и оказывает  комплекс эффектов на островковый аппарат поджелудочной железы (стимуляция секреции инсулина, подавление секреции глюкагона).
Вилдаглиптин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 мг. Также входит в состав комбинированного препарата в сочетании с метформином. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Кратность приема составляет 1-2 раза в сутки. Побочные эффекты: головокружение.
Агонисты ГПП-1 (эксенатид, дулаглутид, лираглутид) вызывают усиление секреции инсулина и подавление секреции глюкагона клетками поджелудочной железы. Не являются пероральными препаратами, так как применяются в форме растворов/суспензий для подкожного введения.
Эксенатид выпускается в форме 0,025% раствора для подкожного введения в шприц-ручках по 1,2 и 2,4 мл, а также в форме порошка для приготовления суспензии для подкожного введения по 2 мг. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Вводится за 30 минут перед утренним и вечерним приемом пищи. Побочные эффекты: диспепсические реакции, гипогликемия, головокружение и головная боль, снижение аппетита.
Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) нарушают работу натрий-глюкозного транспортера в почках, который является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, препараты снижают ее реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом такого действия является снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи.
Дапаглифлозин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 и 10 мг. Применяется для лечения сахарного диабета второго типа. Кратность применения - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: гипогликемия, инфекции мочевыводящих путей, боль в спине.
Препараты гормонов надпочечников.
В мозговом веществе надпочечников вырабатывается адреналин и норадреналин – трансмиттеры симпатической нервной системы.
В корковом веществе надпочечников вырабатываются минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны.
Основной гормон группы минералокортикоидов - альдостерон. Под его воздействием усиливается обратное всасывание натрия из первичной мочи в канальцевом аппарате нефрона, а также уменьшается реабсорбция калия, что приводит к повышению АД.
Флудрокортизон - синтетический гормон коры надпочечников, обладающий минералокортикоидной активностью.
Глюкокортикоиды влияют на все виды обмена:
на белковый:
снижают содержание белка в крови, усиливают процесс его распада в мышцах;
на углеводный:
стимулируют образование глюкозы из освободившихся аминокислот;
увеличивают поступление глюкозы из печени в кровь;
способствуют всасыванию углеводов в кишечнике и уменьшают их потребление мышцами, что приводит к гипергликемии;
на жировой:
активируют липолиз;
увеличивают содержание в крови свободных жирных кислот и их использование в качестве энергетического материала, но способствуют липогенезу, в некоторых местах увеличивают отложение жира (на лице и верхней половине туловища).
Оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, так как:
угнетают тучные клетки;
проницаемость клеточных мембран сосудистых стенок снижается;
стабилизируя мембраны клеток, ограничивают выход из них ферментов, повреждающих ткани;
активность фосфолипазы снижается, выход арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран уменьшается;
синтез простагландинов и лейкотриенов снижается, т.е. уменьшается количество факторов воспаления и аллергии;
нарушают связывание иммуноглобулинов с рецепторами.
Оказывают дезинтоксикационное действие за счет:
увеличения количества глюкозы в крови;
стимуляции анаболических процессов в печени, которая приводит к возрастанию синтеза ферментов, обеспечивающих инактивацию эндогенных и экзогенных веществ.
Лекция № 24.
Лекарственные средства, влияющие на репродуктивную систему.
Репродуктивная система - это комплекс анатомических структур, физиологических и биохимических процессов, отвечающих за зачатие, вынашивание, рождение и вскармливание потомства.
Гормональные реакции начинаются с выработки в гипоталамусе гонадолиберина, который стимулирует продукцию аденогипофизом гонадотропинов: ФСГ и ЛГ. Секреция гонадолиберина происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с определенными временными интервалами. У женщин выбросы следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе цикла и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.
ФСГ у женщин усиливает синтез эстрогенов, активирует рост и созревание фолликулов, в мужском организме – стимулирует сперматогенез; ЛГ у женщин способствует овуляции, стимулирует развитие желтого тела, у мужчин - стимулирует продукцию тестостерона.
В гипофизе синтезируются еще 2 гормона, участвующих в работе репродуктивной системы. Лактотропный гормон (пролактин), который стимулирует секреторную активность молочных желез, и окситоцин, роль которого заключается в стимуляции сокращений мускулатуры матки во время родов.
Половые гормоны, регулирующие деятельность репродуктивной системы, являются стероидами и обладают ядерной направленностью действия
Они делятся на женские (эстрогены и гестагены) и мужские (андрогены). Эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол) обеспечивают развитие вторичных женских половых признаков и пролиферативные процессы в матке, усиливают сокращения матки, подготавливают матку к приему оплодотворенного яйца, способствуют развитию молочных желез, контролируют менструальный цикл. Гестагены (прогестерон) создают условия для нормального вынашивания плода, обеспечивают пролиферативные процессы в матке, подготавливает матку к приему оплодотворенного яйца, стимулируют развитие плаценты. Андрогенный гормон (тестостерон) отвечает за развитие вторичных мужских половых признаков, стимулирует сперматогенез, обладает анаболическим действием. Свое действие он проявляет только после превращения в дигидротестостерон под действием фермента 5α-редуктазы. Под влиянием аромазы тестостерон может превращаться в эстрадиол.
Схема метаболических превращений тестостерона:
ТЕСТОСТЕРОН


5-α-редуктаза аромаза
ЭСТРАДИОЛ
ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН


Биологические эффекты андрогенов Биологические эффекты эстрогенов
Классификация лекарственных средств:
Препараты гонадорелина (либерина гонадотропных гормонов):
Агонисты гонадорелина (бусерелин, трипторелин, гозерелин)
Ингибиторы гонадорелина (даназол)
Препараты гонадотропных гормонов гипофиза ("Гонадотропин менопаузный", гонадотропин хорионический)
Средства, регулирующие лактацию:
Средства, стимулирующие лактацию (представлены биологически активными добавками)
Средства, ослабляющие лактацию (стимуляторы центральных дофаминовых рецепторов (бромокриптин))
Эстрогенные средства:
Аналоги гормонов (эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол)
Негормональные средства с эстрогенной активностью (гексэстрол, диэтилсильбэстрол)
Гестагенные средства (прогестерон, левоноргестрел, гидроксипрогестерон)
Антиэстрогенные средства (кломифен, тамоксифен)
Антигестагенные средства (мифепристон)
Гормональные контрацептивы:
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты
Монофазные препараты (содержат в каждой таблетке постоянные дозы эстрагенов и гестагенов)
Двухфазные препараты (содержат два вида (для фолликулиновой и лютеиновой фазы цикла) таблеток с различным количеством эстрагенов и гестагенов)
Трехфазные препараты (содержат три вида (для фолликулиновой, лютеиновой фазы цикла и подавления пика овуляции) таблеток с различным количеством эстрагенов и гестагенов)
Комбинированные эсторен-антиандрогенные средства (содержат этинилэстрадиол и ципротерон)
Мини-пили (препараты, содержащие микродозы гестагенов)
Посткоитальные средства
Пролонгированные средства
Андрогенные средства ("Омнадрен 250", андриол, метилтестостерон)
Антиандрогенные средства:
Блокаторы тестостероновых рецепторов (ципротерон, флутамид)
Ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид)
Анаболические стероиды (метандиенон, нандролон, силаболин)
Средства, регулирующие сокращения матки:
Средства, повышающие ритмические сокращения и тонус матки (окситоцин, динопрост, динопростон)
Средства, повышающие тонус матки (алкалоиды спорыньи и их производные)
Средства, снижающие сократительную активность и тонус миометрия (токолитики) (β2-адреномиметики, гестагены, блокаторы кальциевых каналов, магния сульфат, ингибиторы синтеза простагландинов, М-холиноблокаторы)
Средства для лечения эректильной дисфункции (силденафил, варденафил, тадалфил)
Агонисты гонадорелина при постоянном введении вызывают кратковременную стимуляцию соответствующих рецепторов гипофиза с последующим снижением их чувствительности, при этом выработка ФСГ и ЛГ; концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. "лекарственная кастрация"), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Такое действие препаратов используется для лечения гормон-зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.
Гозерелин выпускается в форме капсул для подкожного введения по 3,6 мг и 10,8 мг. применяется для лечения рака молочной и предстательной железы, эндометриозе, фиброме матки. Капсулы вводятся подкожно в переднюю брюшную стенку. Капсулы по 3,6 мг вводятся 1 раз в месяц, капсулы по 10,8 мг - 1 раз в три месяца. Побочные эффекты: гипергликемия, сахарный диабет, снижение либидо, головная боль, парестезии, депрессия, приливы, нарушение АД, сердечная недостаточность, инфаркт, повышенное потоотделение, алопеция, боль в суставах и костях, увеличение грудных желез, реакция в месте введения препарата.
Ингибитор гонадорелина умеренно стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе, что имитирует картину избытка гестагенов. В результате снижается выработка гонадорелина, а затем – ФСГ и ЛГ. Данный препарат также используется для лечения гормон-зависимых опухолей.
Даназол выпускается в форме капсул для приема внутрь по 100 и 200 мг. Применяется для лечения эндометриоза, доброкачественного новообразования молочной железы, преждевременного полового созревания, гинекомастии. Кратность приема препарата составляет 2-4 раза в день. Побочные эффекты: повышение внутричерепного давления, головная боль, возбуждение, судороги, алопеция, увеличение массы тела, приливы, уменьшение размера молочной железы, нарушение функции печени, себорея, акне, гирсутизм, нервозность, холестатическая желтуха.
"Гонадотропин менопаузный" (менотропины) содержит в своем составе ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Выпускается в форме порошка для приготовления раствора для подкожного и внутримышечного введения, содержащего по 75, 150, 600 и 1200 МЕ ФСГ и ЛГ. Применяется у женщин для лечения ановуляции при неэффективности терапии кломифеном, для стимуляции яичников с целью роста фолликулов; у мужчин применяется для стимуляции сперматогенеза при гипогонадизме в комбинации с гонадотропином хорионическим. Кратность применения у женщин - 1 раз в сутки, у мужчин - 2-3 раза в неделю. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, кисты яичников, реакции в месте введения.
Гонадотропин хорионический является аналогом ЛГ. Выпускается в форме порошка для приготовления раствора для подкожного и внутримышечного введения по 500, 1000, 1500 и 5000 МЕ. У женщин применяется для индукции овуляции после стимуляции роста фолликулов; поддержания функции желтого тела яичника у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы. У мужчин (мальчиков) - при задержке полового созревания; гипогонадотропном гипогонадизме (в комбинации с препаратами человеческого менопаузного гонадотропина); для оценки функции яичек при гипогонадотропном гипогонадизме перед началом долгосрочного стимулирующего лечения. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты у женщин: кисты яичников, асцит, гидрооракс; у мужчин: обратимое увеличения молочных и предстательной желез, отеки, акне.
Основным гормоном, стимулирующим лактацию, является лактотропный гормон (ЛТГ). Интенсивность его продукции регулирует гипоталамус, секретирующий тиролиберин (стимулятор выработки ЛТГ) и дофамин (ингибитор выработки ЛТГ).
Схема регуляции лактации:
дофамин
тиролиберин
ГИПОТАЛАМУС
+

пролактин
-
АДЕНОГИПОФИЗ
+

молочные железы

ТКАНИ-МИШЕНИ

При снижении синтеза ЛТГ может ослабляться лактация, что негативно сказывается на грудном кормлении младенцев. В противоположной ситуации развивается галакторея - патологическое самопроизвольное истечение молока из молочных желез вне связи с процессом кормления ребенка.
Бромокриптин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 2,5 мг и 4 мг. Показания к применению: пролактиннезависимое женское бесплодие; предменструальный синдром (болезненность молочных желез, отеки, связанные с фазой цикла, нарушения настроения); гиперпролактинемия у мужчин; пролактиномы (консервативное лечение пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза);
подавление лактации по медицинским показаниям; начинающийся послеродовый мастит; доброкачественные заболевания молочных желез; болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма (в виде монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами). Кратность приема составляет 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, тошнота, утомляемость, заложенность носа, спутанность сознания, обмороки.
Эстрогенные средства назначаются в качестве средств заместительной терапии для лечения нарушений нормального течения менструального цикла, после удаления яичников, для лечения климактерического синдрома, а также при нарушении развития вторичных половых признаков.
Эстрадиол выпускается в форме 0,1 и 0,06% трансдермального геля и в форме ТТС по 3,8 мг и 7,6 мг. Пластырь меняется 1 раз в неделю, гель наносится 1 раз в сутки с помощью дозатора. Побочные эффекты: отеки, повышение массы тела, депрессия, головная боль и головокружение, приливы, тошнота, кровянистые выделения из влагалища, раздражение кожи.
Гексэстрол выпускается в форме 0,1 и 2% масляного раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл. Кратность применения составляет 1-2 раза в сутки. Побочные эффекты: головокружение, тошнота, рвота, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия.
Гестагенные средства применяются для сохранения беременности и профилактики выкидышей при гипофункции желтого тела. Способность гестагенов подавлять продукцию ЛГ, вследствие чего не наступает овуляция, используют для предупреждения нежелательной беременности. Их также используют при лечении кровотечений в женской половой сфере, при проявлениях аменореи и в период климакса.
Прогестерон выпускается в форме капсул для приема внутрь по 100 и 200 мг, в форме 1 и 2,5% масляного раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл, в форме 1% трансдермального и 8% вагинального геля. Применяется при угрожающем аборте, бесплодии из-за лютеиновой недостаточности, при нарушении менструального цикла, при преждевременной менопаузе, эндометриозе. Кратность применения - 2 раза в сутки. Побочные эффекты: головная боль, нарушение менструального цикла, вздутие живота, отеки, повышение АД, тромбоэмболические осложнения.
Антиэстрогенные средства блокируют эстрогенные рецепторы (кломифен – в гипоталамусе, тамоксифен – на периферии). При действии кломифена заблокированные рецепторы гипоталамуса перестают "видеть" эстрогены в крови, т.е. имитируется ситуация резкого снижения эстрогенов крови. Гипоталамус начинает продуцировать гонадорелин, стимулируется выработка ФСГ в гипофизе, усиливается секреция эстрогенов яичниками. Поэтому кломифен применяется при недостатке эстрогенной функции у женщин репродуктивного возраста. Тамоксифен, блокируя эстрогенные рецепторы на периферии, используется в комплексной терапии гормон-зависимых опухолей яичников.
Кломифен выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 мг. Применяется для стимуляции овуляции при бесплодии, при андрогенной недостаточности и олигоспермии. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: головокружение и головная боль, бессонница, увеличение массы тела, повышенное потоотделение, обильные менструации, метеоризм, тошнота.
Тамоксифен выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10 и 20 мг. Применяется для лечения рака молочной железы у женщин в менопаузе, рака почки, меланомы, рака яичников, предстательной и грудной железы у мужчин. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: тошнота, отеки, тромбоэмболия, боли в костях, повышение температуры тела; у женщин: приливы, вагинальные кровотечения, увеличение массы тела; у мужчин: снижение либидо.
Антигестагенные средства блокируют гестагенные рецепторы. Гестагены не могут выполнить свою функцию по поддержанию нормального течения беременности, повышается сократительная активность матки, плодное яйцо изгоняется, беременность прерывается. Данные препараты используются для проведения абортов по медицинским показаниям на ранних сроках беременности.
Мифепристон выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10, 50 и 200 мг. Таблетки по 10 мг применяются для экстренной контрацепции в течение 72 часов после полового акта; по 200 мг - для прерывания внутриматочной беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи); по 50 мг - для лечения лейомиомы матки. Таблетки по 10 мг принимаются однократно за 2 часа до или через 2 часа после приема пищи; по 200 мг - однократно 3 таблетки; по 50 мг - 1 раз в сутки в течение 3 месяцев. Побочные эффекты: нарушение менструального цикла, аменорея, боль внизу живота, тошнота, головная боль и головокружение, гипертермия.
Гормональные контрацептивы.
Менструальный цикл (МЦ) - сложный физиологический процесс, главной задачей которого является развитие яйцеклетки, необходимое для наступления беременности.
Комбинированные эстраген-гестагенные препараты. МЦ длится 28 дней и имеет две фазы, первая из которых называется фолликулиновой, вторая - лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается с 1 дня МЦ и длится примерно 14 дней. В эту фазу происходит созревание фолликула, содержащего яйцеклетку. Рост фолликула контролируется эстрогенами, вырабатывающимися в яичниках. Затем созревший фолликул разрывается и на 14 день из него выходит готовая к оплодотворению яйцеклетка. Данный физиологический процесс называется овуляцией. В дальнейшем на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело и с этого момента начинается лютеиновая фаза МЦ. Желтое тело активно продуцирует гестагенный гормон - прогестерон, а синтез эстрогенов в этот период значительно ослабляется. Под влиянием прогестерона изменяется структура слизистой оболочки матки, которая становится подготовленной к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В случае, если беременность не наступает, функциональный слой эндометрия отторгается, наступает менструация.
Контрацептивный эффект определяется прежде всего гестагенами, а эстрогены служат для поддержания нормального гормонального фона в организме женщины. В процессе приема препаратов в крови резко возрастает концентрация этинилэстрадиола и левоноргестрела. Левоноргестрел стимулирует гестагенные рецепторы гипоталамуса. Срабатывает принцип "отрицательной обратной связи", и в гипоталамно-гипофизарной системе ослабляется выработка гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ), в результате чего подавляется овуляция. При этом в организме женщины происходят следующие изменения: яичники уменьшаются в размерах, секреция эстрогенов снижается в два раза; эндометрий подвергается регрессии; снижается содержание сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что снижает двигательную активность сперматозоидов; изменяется структура эпителия слизистой оболочки влагалища, что может привести к инфекционным поражениям.
Комбинированные эстроген-гестагенные препараты делятся на монофазные, двух- и трехфазные препараты. Двух- и трехфазные средства являются более современными. Их принципиальная идея состоит в том, чтобы прием контрацептивных средств, который может длиться несколько лет, максимально соответствовал физиологическим колебаниям выработки гормонов в организме женщины на протяжении менструального цикла. Двух- и трехфазные препараты применяются с первого дня менструального цикла в течение 21 дня с последующим 7 дневным перерывом. Этот перерыв необходим для того, чтобы в крови снизился уровень эстрадиола, произошло отторжение эндометрия, и возникла менструалоподобная реакция. Преимущества трехфазных конрацептивов:
- мягкое действие на гипоталамно-гипофизарную систему за счет малых доз эстрогенов и гестагенов;
- меньшая вероятность развития побочных реакций;
- обеспечивают уровень эстрогенов и гестагенов в крови, соответствующий нормальным физиологическим колебаниям;
- левоноргестрел оказывает прямое действие на яичники и подавляет синтез прогестерона, изменяет состав цервикальной слизи и структуру эндометрия, усиливая контрацепцию.
Фазные препараты обеспечивают практически 100% контрацепцию, но после их отмены репродуктивная функция полностью восстанавливается. Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов.
К однофазным препаратам относятся "Логест", "Марвелон", "Мерсилон", "Регулон", "Ярина" и др. Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, акне, аменорея, увеличение массы тела, повышение АД, депрессия, тромбоэмболия.
К двухфазным - "Фемостон". Он применяется как противоклимактерическое средство.
К трехфазным - "Три-мерси", "Три-регол", "Клайра" и др.
Все данные препараты применяются 1 раз в сутки в соответствии с фазой цикла. Побочные эффекты для двух- и трехфазных препаратов: головная боль, боль в животе, акне, аменорея, увеличение массы тела.
Комбинированные эстроген-антиандрогенные средства. Этинилэстрадиол сохраняет сохраняет высокую вязкость цервикальной слизи, что затрудняет передвижение сперматозоилов. Ципротерон (антиандрогеное средство) блокирует андрогенные рецепторы в периферических тканях и возбуждает гестагенные рецепторы в гипоталамусе, чем подавляет секрецию гонадотропных гормонов, пряпятствуя тем самым возникновению овуляции. К таким препаратам относится "Диане-35", "Хлое" и др. Принимаются эти препараты 1 раз в сутки. Побочные эффекты: головная боль, тошнота, увеличение массы тела, перепады настроения.
Мини-пили содержат микродозы прогестагена (дезогестрел). Они увеличивают вязкость цервикальной слизи, задерживают транспорт яйцеклетки по маточным трубам, препятствуют имплантации яйцеклетки в эндометрий. К ним относятся "Лактинет", "Чарозетта" и др. Кратность приема - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: головная боль, тошнота, акне, увеличение массы тела.
Посткоитальные средства содержат большие количества гестагенов (левоноргестрел). Механизм действия аналогичен таковому для Мини-пили, но изменения со стороны половых органов и яичников выражены значительно сильнее из-за очень высокой дозы гормонов. К таким препаратам относятся "Постинор", "Эскапел" и др. Препараты принимаются однократно в течение первых 72 часов после незащищенного полового акта. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, боль внизу живота, кровянистые выделения, тошнота, рвота, чувство усталости.
Пролонгированные контрацептивные средства содержат только гестагены и так же, как и комбинированные контрацептивы, подавляют секрецию гонадотропных гормонов. Изменяется только путь введения лекарственных средств. Они вводятся в виде имплантов (влагалищные кольца, внутриматочные спирали, капсулы для подкожной имплантации).
Андрогенные средства применяются при недоразвитии вторичных мужских половых признаков, нарушении оплодотворяющей способности сперматозоидов и ослаблении потенции у мужчин. Могут использоваться для лечения опухолей молочных желез и яичников у женщин.
"Омнадрен 250" представляет собой раствор смеси эфиров тестостерона в арахисовом масле для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл. Применяется для лечения посткастрационного синдрома, олигоспермии, евнухоидизма, импотенции у мужчин; рака молочной железы, эндометриоза, миомы - у женщин. Кратность введения - 1 раз в 2-3 недели. обочные эффекты: периферические отеки, холестатическая желтуха, местные ракции, акне, флеботромбоз, боли в костях.
Антиандрогенные средства могут блокировать тестостероновые рецепторы, препятствуя соединению с ними активного тестостерона, или ингибировать фермент 5α-редуктазу, нарушая образование активного тестостерона. И в первом, и во втором случае андрогенные эффекты гормона не проявляются. Данные препараты применяются для коррекции гиперандрогений у детей, маскулинизации у женщин, лечения опухоли предстательной железы у мужчин.
Флутамид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250 мг. Применяется для лечения рака предстательной железы с метастазами. Кратность приема - 3 раза в сутки. Побочные эффекты: гинекомастия, галакторея, тошнота, желтуха, отеки, диарея, головная боль, тромбоэмболия.
Финастерид выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5мг. Применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Кратность приема - 1 раз в сутки. Побочные эффекты редки.
Анаболические стероиды применяются при астенических состояниях различного генеза, когда необходимо восстановить ослабленную после операций или тяжелого заболевания физическую активность.
Нандролон выпускается в форме 5% масляного раствора для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл. Применяется при остеопорозе, кахексии, мышечной дистрофии, нарушениях белкового обмена. Препарат вводится 1 раз в 3-4 недели. Побочные эффекты: тошнота, потеря аппетита, боль в животе, желтуха, головная боль, акне, отеки, судороги, озноб.
Средства, регулирующие сокращения матки.
Для стимуляции родовой деятельности используют окситоцин и препараты простагландинов. Они вызывают физиологическое (ритмическое) увеличение сократимости матки (окситоцин), и расширение ее шейки (простагландины). Эти же средства используются для остановки маточных кровотечений (стойкое повышение тонуса миометрия приводит к механическому сжатию мелких сосудов).
Окситоцин выпускается в форме раствора для внутримышечного и внутривенного введения по 5 МЕ в ампулах по 1 мл. Применяется для стимуляции родовой деятельности при ее слабости, для субинволюции матки после родов, аборта, кесарева сечения. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: повышение АД, тошнота, нарушения сердечного ритма, гипертонус матки.
Динопрост выпускается в форме 0,5% раствора для интраамниального введения в ампулах по 1 мл. Прменяется для прерывания беременности во втором триместре. Препарат вводится в амниотическую полость по белой линии живота или через свод влагалища однократно (5 мл). При необходимости препарат можно ввести повторно через 8-12 часов. Побочные эффекты: диарея, тошнота, боли в животе.
Динопростон выпускается в форме 0,05% интрацервикального геля. Применяется для стимуляции расширения шейки матки при индукции родовой деятельности. Препарат вводится в цервикальный канал однократно. При необходимости введение можно повторить через 6 часов. Побочные эффекты: чрезмерное увеличение тонуса матки, тошнота, диарея, повышение температуры тела, боль в спине; со стороны плода возможно дистресс-синдром, изменение ЧСС, мертворождение.
Токолитические средства применяются для профилактики выкидышей и задержки преждевременно наступающих родов.
Гексопреналин выпускается в форме 0,0005% для внутривенного введения в ампулах по 2 мл, а также в таблетках для приема внутрь по 500 мкг. Применяется при угрозе преждевременных родов (для торможения родовых схваток). Раствор вводится однократно, таблетки принимаются каждые 3-6 часов (4-8 раз в сутки). Побочные эффекты: головная боль и головокружение, тревожность, тахикардия, артериальная гипотензия, затруднение дыхания, повышенное потоотделение, отеки.
Средства для лечения эректильной дисфункции способствуют расширению кровеносных сосудов малого таза и наступлению эрекции. Эти препараты относятся к ингибиторам фосфодиэстеразы. Они способствуют расширению сосудов малого таза, кровенаполнению кавернозного тела, увеличению объема полового члена, его отвердению и выпрямлению.
Силденафил выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 20, 25, 50 и 100 мг. Применяется при нарушении эректилоной дисфункции и для лечения легочной гипертензии. При эректильной дисфункции препарат применяется 1 раз в сутки за час до сексуальной активности. При легочной гипертензии препарат принимается 3 раза в сутки. Побочные эффекты: анемия, отеки, бессонница, головная боль, тремор, парестезия, нарушения зрения, гиперемия лица, бронхит, ринит, диспепсия, алопеция, боли в конечностях и спине, лихорадка.

Лекция №25.
Противоаллергические и иммунотропные средства.
Иммунитет - защитная реакция организма, направленная на обнаружение, распознавание, инактивацию и удаление чужеродных соединений, имеющих признаки отличной от организма генетической информации. Иммунная система представлена всеми видами лейкоцитов, а также органами, в которых происходит образование, дифференциация, созревание и развитие лейкоцитов: костный мозг, тимус, селезенка, лимфоидная ткань. Получив сигнал от моноцитов о появлении в организме антигенов (чужеродных соединений), иммунная система активируется и начинает вырабатывать специфические иммуноглобулины (антитела) и/или иммунные Т-лимфоциты. Антитела образуются в В-лимфоцитах, которые находятся в лимфатических узлах, в крови, в лимфоидной ткани аппендикса, селезенки, миндалин. С помощью различных классов иммуноглобулинов, поступающих в кровь, создается гуморальный иммунитет. Иммунные Т-лимфоциты находятся в тимусе, лимфотических узлах и селезенке. Т-лимфоциты создают клеточный иммунитет. Среди Т-лимфоцитов различают Т-хелперы, Т-киллеры, Т-супрессоры и Т-клетки памяти. Т-хелперы выполняют регуляторную функцию, способствуют синтезу интерферонов и иммуноглобулинов, направляют созревание и дифференцировку эффекторных клеток и превращаются в клетки Т-памяти (несут в себе информацию об антигене), обеспечивающие вторую фазу иммунного ответа. Т-киллеры обнаруживают антигены, нейтрализуют их и выводят из организма. Т-супрессоры участвуют в торможении иммунной реакции, активируют макрофаги и тормозят синтез иммуноглобулинов.
Иммунный ответ организма на повторное попадание в организм веществ антигенной природы, сопровождающийся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов называется аллергической реакцией. Аллергенами являются в первую очередь чужеродные белки, но могут быть и вещества небелковой природы, в том числе и низкомолекулярные соединения. Аллергены могут поступать в организм из внешней среды или вырабатываться в организме из белков.
Реакции гиперчувствительности (аллергически реакции) подразделяют на следующие типы:
1. Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы после повторного контакта с антигеном). Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с антителами. Цитофильные антитела фиксируются на рецепторах ряда клеток (тучных клеток, лейкоцитов и других иммунокомпетентных клеток). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к выходу их этих клеток различных биологически активных веществ (гистамин, кинины, простагландины и др.), которые повреждают ткани в разной степени выраженности (от обратимых функциональных изменений до лизиса и некроза). Гистамин вызывает спазм бронхов и кишечника, повышает проницаемость стенок сосудов, что обуславливает возникновение отеков и приводит к возникновению зуда и крапивницы. Медленно реагирующая субстанция анафилаксии вызывает стойкий бронхоспазм. Брадикинин и лимфокинин генерируют болевой синдром, повышают сосудистую проницаемость, расширяют артериолы и сужают венулы. Ацетилхолин приводит к снижению АД и брадикардии.
Общими признаками реакций такого типа являются отек слизистых оболочек и подкожной жировой клетчатки, спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, покраснение и сыпь на коже. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь и др.
2. Замедленные реакции (возникают через 2-3 суток и позже). Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности специфические рецепторы, которые распознают антигены, локализованные на макрофагах и взаимодействуют с ними. При аллергии замедленного типа ее медиаторами является ряд цитокинов, усиливающих иммунный ответ. К замедленным реакциям гиперчувствительности относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений.
Выделяют специфические и неспецифические методы лечения аллергических болезней. Первые направлены на причину болезни и заключаются в прекращении контакта со специфическими аллергенами. Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение контакта с аллергеном дает наилучший результат.
Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллергена и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации: вводят малые дозы установленного аллергена, что снижает специфическую чувствительность к нему.
Неспецифическое лечение включает применение лекарственных средств, нарушающих механизм развития аллергических реакций.
Основное место в лечении аллергических заболеваний занимают противоаллергические средства, снижающие высвобождение и действие медиаторов аллергии, препятствующие взаимодействию гистамина с чувствительными к нему рецепторами.
К противоаллергическим препаратам относятся:
Антигистаминные средства (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов)
Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота, кетотифен)
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст)
Глюкокортикостероиды
Антигистаминные средства снимают эффекты, обусловленные действием гистамина: заложенность носа, чиханье, зуд, ринорею, снижение АД, спазмы гладких мышц, повышенную проницаемость капилляров, отеки слизистых оболочек. Механизм действия препаратов данной группы основан на блокаде Н1-гистаминовых рецепторов, локализованных в бронхах, кишечнике, кровеносных сосудах и нейронах ЦНС. В результате клетки тканей и органов становятся нечувствительны к гистамину. Некоторые из этих препаратов легко проникают через ГЭБ, ингибируют Н1-гистаминовые рецепторы ретикулярной формации головного мозга. Это проявляется выраженным седативным и снотворным эффектом (выраженность уменьшается от первого к третьему поколению). Антигистаминные средства классифицируют по поколениям, с учетом продолжительности их действия и выраженности фармакологического эффекта.
В настоящее время выделяют три поколения антигистаминных препаратов:
Поколение (дифенгидрамин, мебгидролин, хлоропирамин, клемастин)
Поколение (лоратадин, цетиризин, терфенадин)
Поколение (дезлоратадин, левоцитерезин, фексофенадин)
Препараты первого поколения помимо антигистаминной активности обладают угнетающим влиянием на ЦНС с проявлением седативного и снотворного эффектов. Препараты обладают раздражающим и местноанестезирующим действием. Некоторые представители усиливают действие анальгетиков, местных анестетиков и обладают противорвотным действием. Длительный прием этих препаратов приводит к развитию привыкания и снижению терапевтического эффекта.
Хлоропирамин выпускается в форме 2% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 мл, а также в виде таблеток для приема внутрь по 25 мг. Применяется для лечения различного рода аллергических реакций (крапивница, аллергический ринит, пищевая и лекарственная аллергия, поллиноз и др.). Таблетки принимаются 2-4 раза в сутки, внутримышечно и внутривенно раствор вводится однократно. Побочные эффекты: сонливость, головокружение и головная боль, эйфория, судороги, нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления, диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка мочи, мышечная слабость.
Деление антигистаминных препаратов на второе и третье поколение условно, так как по фармакологическим характеристикам они мало чем отличаются. Третье поколение антигистаминных препаратов представляет собой активные метаболиты препаратов второго поколения. Кроме блокады гистаминовых рецепторов данные препараты также стабилизируют мембраны клеток, вовлекаемых в аллергический ответ и угнетают выход медиаторов аллергии. Они не проникают через ГЭБ и не оказывают влияния на ЦНС.
Цетиризин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 10 мг, в форме 1% раствора для приема внутрь во флаконах по 10 и 20 мл, а также в форме 0,1% сиропа во флаконах по 30 и 60 мл. Применяется для лечения аллергического ринита, поллиноза, крапивницы, отека Квинке, аллергических дерматозов. Кратность приема составляет 1-2 раза в сутки. Побочные эффекты: сонливость, сухость во рту.
Дезлоратадин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5 мг, в форме 0,05% раствора для приема внутрь во флаконах по 50, 60, 100, 120 150 и 300 мл, а также в виде 0,05% сиропа во флаконах по 60, 120 и 150 мл. Применяется для лечения аллергического ринита и крапивницы. Кратность приема - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: утомляемость, сухость ворту, диарея.
Стабилизаторы мембран тучных клеток препятствуют их дегрануляции и тормозят высвобождение биологически активных веществ, участвующих в развитии аллергических реакций.
Кетотифен выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1 мг, в форме 0,025 и 0,05 % глазных капель, а также в форме сиропа, содержащего 1 мг активного вещества в 5 мл. Применяется для профилактики аллергических заболеваний (бронхиальная астма, ринит, конъюнктивит и др.). Кратность приема составляет 2 раза в сутки. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, повышение аппетита, тромбоцитопения, цистит.
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения атопической бронхиальной астмы. Они избирательно блокируют лейкториеновые рецепторы бронхов и предупреждают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, снижают секрецию слизи. На фоне их применения значительно улучшаются физиологические функции легких.
Глюкокортикоиды тормозят выработку антител в лимфоцитах, стабилизируют оболочки клеток, на которых происходит взаимодействие антител с аллергенами, тем самым предупреждая их повреждение и выход в кровь медиаторов аллергии. Глюкокортикоиды используются при тяжелом течении аллергических реакций, однако при длительном применении дают ряд тяжелых осложнений, поэтому назначаются только по жизненным показаниям.
Преднизолон выпускается в форме 3% раствора для внутримышечных и внутривенных инъекций в ампулах по 1 и 2 мл, в таблетках для приема внутрь по 5 мг, в форме 0,5% мази, а также в форме ректальных суппозиториев по 100 мг. Также входит в состав комбинированных препаратов в сочетании с другими лекарственными веществами. Применяется при надпочечниковой недостаточности, врожденной гиперплазии надпочечников, гипогликемических состояниях, системных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, узелковый периартериит), остром ревматизме, острых и хронических воспалительных заболеваниях суставов, острых и хронических аллергических заболеваниях ( аллергические реакции на лекарственные средства и пищевые продукты, сывороточная болезнь, крапивница, поллиноз, ангионевротический отек, аллергический ринит), бронхиальной астме и астматическом статусе, при заболеваниях крови и системы кроветворения (аутоиммунная гемолитическая анемия, лимфогранулематоз, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, эритробластопения (эритроцитарная анемия), врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия), при заболеваниях кожи ( пузырчатка, экзема, псориаз, атопический дерматит, диффузный нейродермит, контактный дерматит, себорейный дерматит и др.), при аллергических и воспалительных заболеваниях глаз, при заболеваниях ЖКТ (язвенный колит, гепатит, локальный энтерит), при раке легкого, миеломной болезни, заболеваниях легких (альвеолит, фиброз, саркаидоз), при заболеваниях почек аутоиммунного генеза, туберкулезном менингите, туберкулезе легких, аспирационной пневмонии, Бериллиозе, рассеянном склерозе, отеке мозга, для профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке органов, при гиперкальциемии на фоне онкологических заболеваний, при тошноте и рвоте при проведении цитостатической терапии. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: задержка полового развития и замедление роста у детей, гипергликемия, нерушение менструального цикла, тошнота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения и перфорация ЖКТ, панкреатит, повышение массы тела, повышенное потоотделение, остеопороз, повышение АД, тромбозы, аритмия, головная боль и головокружение, повышение внутричерепного давления, эйфория, галлюцинации, депрессия, уменьшение мышечной массы, катаракта, повышение внутриглазного давления, угри.

Схема развития аллергических реакций:


Иммунотропные средства нормализуют состояние иммунитета или изменяют его таким образом, что повышают резистентность организма к инфекциям, подавляют аутоиммунные патологические реакции и тормозят развитие реакций отторжения при пересадках органов и тканей. По характеру основного эффекта иммунотропные средства подразделяют на иммуностимуляторы и иммуносупрессоры.
Вакцины-иммуномодуляторы. Вакцины из условно-патогенных бактерий не только повышают резистентность к конкретному микробу, но и обладают мощным неспецифическим иммуномодулирующим и стимулирующим эффектом. Это объясняется наличием в их различных веществ - сильнейших активаторов иммунитета, действующих как адьюванты.
"Бронхомунал"  - лиофилизированный лизат бактерий.  Оказывает иммуностимулирующее действие, усиливая иммунитет против инфекций дыхательных путей. Применяется для лечения и профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Выпускается в капсулах по 3,5 и 7 мг. Кратность приема составляет 1 раз в сутки. Побочные эффекты: диарея, кашель, сыпь.
"Рибомунил"  - содержит иммуномодулирующие вещества, представленные сочетанием бактериальных рибосом и протеогликанов мембраны бактериальных клеток.  Применяется для лечения и профилактики рецидивирующих инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей. Выпускается в таблетках для приема внутрь по 0,25 мг и 0,75 мг, а также в форме гранул для приготовления раствора для приема внутрь. Кратность приема - 1 раз в сутки. Побочные эффекты встречаются редко.
"ИРС-19" - дозированный аэрозоль для интраназального применения, содержит лизат различных бактерий бактерий. Стимулирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима и продукцию интерферона. Применяется для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей. Кратность применения составляет: для профилактики - по 1 распылению 2 раза в сутки в каждый носовой ход; для лечения - по 1 распылению 2-5 раз в сутки. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, аллергические реакции.
"Пирогенал" - иммуномодулятор широкого спектра действия. Главным механизмом иммуномодулирующего действия является активация системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Оказывая влияние на функцию коры надпочечников, повышает концентрацию кортикостероидов в крови. Пирогенал обладает адъювантным, десенсибилизирующим и противовоспалительным эффектами, повышает общую и специфическую резистентность организма, влияет на терморегулирующие центры гипоталамуса, создает регулируемый пирогенный эффект. Особенно эффективно воздействие на систему клеток фагоцитарной системы, потому часто используется в комплексной терапии затяжных и хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта и других локализаций. Применяется для лечения травм ЦНС и периферической нервной системы, туберкулеза, хронических заболеваний печени, воспалительных заболеваний мочеполовой системы, ожоговой болезни, псориазе. Выпускается в форме раствора для внутривенного введения, содержащего по 10, 25, 50 и 100 мкг активного вещества, а также в форме ректальных суппозиториев по 50, 100, 150 и 200 мкг. Кратность применения - 1 раз в сутки. Побочные эффекты: повышение температуры тела, озноб, недомогание.
"Ликопид" -  полусинтетический препарат, относится к веществам, близким бактериальным. Представляет собой фрагмент клеточной стенки бактерий. Препарат повышает общую сопротивляемость организма к патогенному фактору прежде всего за счет активации клеток фагоцитарной системы иммунитета (нейтрофилов и макрофагов). При угнетенном кроветворении, например, вызванном химиотерапией или облучением, применение "Ликопида" приводит к восстановлению числа нейтрофилов. "Ликопид" активирует Т- и В-лимфоциты. Показания к применению: острые и хронические гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей; хронические заболевания дыхательных путей; острые и хронические инфекции: офтальмогерпес, герпетические инфекции, псориаз, туберкулез легких, хронические вирусные гепатиты В и С; для иммунопрофилактики простудных заболеваний. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 1 и 10 мг. Кратность приема - 1-2 раза в сутки. Побочные эффекты: повышение температуры тела.
"Полиоксидоний" - синтетический иммуномодулятор нового поколения, обладающий широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. Основные фармакологические свойства: активация фагоцитов и переваривающей способности макрофагов в отношении патогенных микроорганизмов (захватывать, фагоцитировать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы); повышение адгезии лейкоцитов крови и их способности вырабатывать активные формы кислорода при контакте с фрагментами микроорганизмов; стимуляция кооперативного Т- и В- клеточного взаимодействия; повышение естественной резистентности организма к инфекциям, нормализация иммунной системы; противоопухолевое действие. В составе комплексной терапии применяется для лечения острых и хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации; аллергических заболеваний (в т.ч. поллиноз, бронхиальная астма), осложненных рецидивирующей бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией; для реабилитации часто и длительно (более 4–5 раз в год) болеющих лиц. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 12 мг, в форме порошка для приготовления раствора для инъекций или местного применения по 3 и 6 мг, а также в виде ректальных/вагинальных суппозиториев по 6 и 12 мг. Таблетки применяются 2 раза в сутки за 30 минут до еды, суппозитории - 1 раз в сутки, раствор парентерально вводится 2 раза в неделю, интраназально - 3 раза в сутки. Побочные эффекты редки.
Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) применяются при при трансплантации органов, аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит с присутствием аутоантител к иммуноглобулину G, анемии, артриты, язвенные колиты, красная волчанка) и изоиммунной патологии (гемолитическая болезнь новорожденных). Иммуносупрессоры угнетают функциональную активность иммунокомпетентных клеток и уменьшают продукцию аутоантител. Проявления аутоиммунных реакций, в частности, деструкция тканей ослабевает. Иммуносупрессоры активно угнетают реакции отторжения пересаженных органов и тканей.
Циклоспорин специфически и обратимо подавляет деление и размножение иммунокомпетентных лимфоцитов. Препарат повышает выживаемость после трансплантации трупной почки и уменьшает частоту кризов отторжения и реакций "трансплантат против хозяина". Удлиняет сохранность трансплантатов кожи, сердца, легких и других органов. Эффективен при пересадке костного мозга, тяжелых обострениях болезни Крона, не поддающихся обычному лечению, ревматоидном артрите, псориазе. Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 25, 50 и 100 мг, в форме 10% ратсвора для приема внутрь во флаконах по 50 мл. Кратность приема - 2 раза в сутки. Побочные эффекты: нарушение функции почек, повышение АД, тремор, головная боль, парестезии, диспепсические расстройства, гиперлипидемия, мышечные спазмы и боли в мышцах, гипертрихоз, утомляемость.
Такролимус эффективно подавляет развитие реакции отторжения при пересадке почек, поджелудочной железы и сердца. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток. Применяется для лечения и предупреждения отторжения трансплантанта печени/почки. Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 0,5 мг, 1 мг и 5 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Побочные эффекты: ишемия миокарда, тахикардия, изменение АД, кровотечение, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тремор, головокружение и головная боль, бессонница, эпилептоидные припадки, диарея, тошнота, желудочно-кишечные язвы, нечеткость зрения, шум в ушах, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемия, судороги, боли в суставах, нарушение функции почек.
Микофеноловая кислота ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов — инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов. Применяется для профилактики отторжения трансплантанта почки. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 180 и 360 мг. Кратность применения - 2 раза в сутки. Побочные эффекты: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, головная боль, кашель, диспепсические расстройства, утомляемость, повышение уровня креатинина в крови.

Лекция №26.
Общие мероприятия первой помощи при отравлениях.
Отравление – стойкое или временное функциональное или морфологическое нарушение отдельных систем, возникающее под влиянием химического агента в токсической дозе.
Классификация ядов по избирательной токсичности
Характер избирательной токсичности Характерные представители
токсических веществ
Сердечные яды:
кардиотоксическое действие – нарушение ритма и проводимости сердца, токсическая дистрофия
миокарда
Сердечные гликозиды (дигиталис, дигоксин,
лантозид и др.); трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин); растительные яды (аконит, чемерица, заманиха, хинин и др.); животные яды (тетродотоксин); соли бария, калия
Нервные яды:
нейротоксическое действие – нарушение психической активности, токсическая кома, токсические гиперкинезы и параличи
Психофармакологические средства (наркотики, транквилизаторы, снотворные); фосфорорганические соединения; угарный газ; производные изониазида (тубазид, фтивазид); алкоголь и его суррогаты
Печеночные яды:
гепатотоксическое действие – токсическая гепатопатия
Хлорированные углеводороды (дихлорэтан и
др.); ядовитые грибы (бледная поганка); фенолы и альдегиды; парацетамол
Почечные яды:
нефротоксическое действие – токсическая нефропатия
Соединения тяжелых металлов; этиленгликоль; щавелевая кислота; аминогликозиды
Кровяные яды:
гематоксическое действие – гемолиз, метгемоглобинемия
Анилин и его производные; нитриты; мышьяковистый водород
Желудочно-кишечные яды:
гастроэнтеротоксическое действие –
токсический гастроэнтерит
Крепкие кислоты и щелочи; соединения тяжелых металлов и мышьяка
Острые отравления химическими веществами, в том числе лекарственными средствами, встречаются довольно часто. Отравления могут быть случайными, преднамеренными (суицидальные) и связанными с особенностями профессии. Наиболее часто встречаются острые отравления этиловым спиртом, снотворными средствами, психотропными препаратами, опиоидными и неопиоидными анальгетиками, фосфорорганическими инсектицидами.
Основная задача при лечении острых отравлений заключается в удалении из организма вещества, вызвавшего интоксикацию. При тяжелом состоянии пациентов этому должны предшествовать общетерапевтические и реанимационные мероприятия, направленные на обеспечение функционирования жизненно важных систем - дыхания и кровообращения.
Принципы детоксикации заключаются в следующем. Прежде всего необходимо задержать всасывание вещества на путях введения. Если вещество частично или полностью всосалось, следует ускорить его выведение из организма, а также воспользоваться антидотами для его обезвреживания и устранения неблагоприятных эффектов.
Основные принципы детоксикации организма
при острых отравлениях
1. Прекращение поступления яда в организм (из желудочно-кишечного тракта, легких, кожи и слизистых оболочек).
Наиболее часто острые отравления вызваны приемом веществ внутрь. Поэтому одним из важных методов детоксикации является очищение желудка. Для этого вызывают рвоту или промывают желудок. Рвоту вызывают механическим путем (раздражением задней стенки глотки), приемом концентрированных растворов натрия хлорида или натрия сульфата, введением рвотного средства апоморфина. При отравлении веществами, повреждающими слизистые оболочки (кислоты и щелочи), рвоту не следует вызывать, так как произойдет дополнительное повреждение слизистой оболочки пищевода. Кроме того, возможны аспирация веществ и ожог дыхательных путей. Более эффективно и безопасно промывание желудка с помощью зонда. Сначала удаляют содержимое желудка, а затем желудок промывают теплой водой, изотоническим раствором натрия хлорида, раствором калия перманганата, в которые при необходимости добавляют активированный уголь и другие антидоты. Промывают желудок несколько раз (через 3-4 ч) до полного очищения его от вещества.
Для задержки всасывания веществ из кишечника дают адсорбирующие средства (активированный уголь) и слабительные (солевые слабительные, вазелиновое масло). Кроме того, проводят промывание кишечника. Необходимо помнить, что активированный уголь противопоказан при язвенных поражениях ЖКТ и желудочных кровотечениях.
Если вещество, вызвавшее интоксикацию, нанесено на кожу или слизистые оболочки, необходимо тщательно промыть их (лучше всего проточной водой).
При попадании токсичных веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы или надеть на него противогаз).
При подкожном введении токсичного вещества всасывание его из места введения можно замедлить инъекциями раствора адреналина вокруг места введения вещества, а также охлаждением этой области (на кожную поверхность помещают пузырь со льдом). Если возможно, накладывают жгут, затрудняющий отток крови и создающий венозный застой в области введения вещества. Все эти мероприятия уменьшают системное токсическое действие вещества.
2. Ускорение выведения яда из организма.
Если вещество всосалось и оказывает резорбтивное действие, основные усилия должны быть направлены на скорейшее выведение его из организма. С этой целью используют форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, гемосорбцию, замещение крови и др.
Метод форсированного диуреза заключается в сочетании водной нагрузки с применением активных мочегонных средств (фуросемид, маннит). В отдельных случаях ощелачивание или подкисление мочи (в зависимости от свойств вещества) способствует более быстрому выведению вещества (за счет уменьшения его реабсорбции в почечных канальцах). Методом форсированного диуреза удается выводить только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови. При использовании этого метода следует поддерживать электролитный баланс, который может быть нарушен вследствие выведения из организма значительного количества ионов. При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.
Помимо форсированного диуреза, используют гемодиализ или перитонеальный диализ. При гемодиализе (искусственная почка) кровь проходит через диализатор с полупроницаемой мембраной и в значительной степени освобождается от не связанных с белками токсичных веществ (например, барбитуратов). Гемодиализ противопоказан при резком снижении артериального давления.
Перитонеальный диализ заключается в промывании полости брюшины раствором электролитов. В зависимости от характера отравления используют определенные диализирующие жидкости, способствующие наиболее быстрому выведению веществ в полость брюшины. Одновременно с диализирующим раствором для профилактики инфекции вводят антибиотики. Несмотря на высокую эффективность этих методов, они не универсальны, так как не все химические соединения хорошо диализируются (т.е. не проходят через полупроницаемую мембрану диализатора при гемодиализе или через брюшину при перитонеальном диализе).
Одним из методов детоксикации является гемосорбция. В данном случае токсичные вещества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (например, на гранулированном активированном угле с покрытием белками крови). Этот метод позволяет успешно проводить детоксикацию организма при отравлениях антипсихотическими средствами, анксиолитиками, фосфорорганическими соединениями и др. Важно, что метод эффективен и в тех случаях, когда препараты плохо диализируются (в том числе вещества, связанные с белками плазмы) и гемодиализ не дает положительного результата.
При лечении острых отравлений используется также замещение крови. В таких случаях кровопускание сочетается с переливанием донорской крови. Наиболее показано использование этого метода при отравлении веществами, действующими непосредственно на кровь, например вызывающими метгемоглобинообразование (так действуют нитриты, нитробензолы и др.). Кроме того, метод весьма эффективен при отравлении высокомолекулярными соединениями, прочно связывающимися с белками плазмы. Операция замещения крови противопоказана при резких нарушениях кровообращения, тромбофлебите.
Если отравление произошло веществами, выделяющимися легкими, то форсированное дыхание является одним из важных способов лечения такой интоксикации (например, средствами для ингаляционного наркоза). Гипервентиляцию можно вызвать стимулятором дыхания карбогеном, а также искусственным дыханием.
Усиление биотрансформации токсичных веществ в организме при лечении острых отравлений существенной роли не играет.
3. Обезвреживание циркулирующего яда в организме специфическим антидотом в случае, если установлено отравляющее вещество.
Если установлено, каким веществом вызвано отравление, то прибегают к детоксикации организма с помощью антидотов.
Антидотами называют средства, применяемые для специфического лечения отравлений химическими веществами. К ним относятся вещества, которые инактивируют яды посредством химического или физического взаимодействия либо за счет фармакологического антагонизма (на уровне физиологических систем, рецепторов и т.д.). Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол, D-пеницилламин, ЭДТА). Известны антидоты, которые вступают в реакцию с веществом и высвобождают субстрат (например, оксимы - реактиваторы холинэстеразы; аналогичным образом действуют антидоты, применяемые при отравлении метгемоглобинобразующими веществами). Широко используют при острых отравлениях фармакологические антагонисты (атропин при отравлении антихолинэстеразными средствами, налоксон при отравлении морфином и т.д.). Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление. Чем раньше начато лечение острого отравления антидотами, тем оно эффективнее. При развившихся поражениях тканей, органов и систем организма и в терминальных стадиях отравления результативность терапии антидотами невелика.
4. Ликвидация последствий отравления и поддержание функций жизненно важных органов и систем.
Важную роль в лечении острых отравлений играет симптоматическая терапия. Особенно большое значение она приобретает при отравлении веществами, которые не имеют специфических антидотов.
Прежде всего необходимо поддержать жизненно важные функции - кровообращение и дыхание. С этой целью применяют кардиотоники, вещества, регулирующие уровень артериального давления, средства, улучшающие микроциркуляцию в периферических тканях, часто используют оксигенотерапию, иногда - стимуляторы дыхания и т.д. При появлении нежелательных симптомов, которые отягощают состояние пациента, их устраняют с помощью соответствующих препаратов. Так, судороги можно купировать анксиолитиком диазепамом, который обладает выраженной противосудорожной активностью. При отеке мозга проводят дегидратационную терапию (с помощью маннита, глицерина). Боли устраняют анальгетиками (морфин и др.). Большое внимание следует уделять кислотноосновному состоянию и при возникающих нарушениях проводить необходимую его коррекцию. При лечении ацидоза применяют растворы натрия гидрокарбоната, трисамин, а при алкалозе - аммония хлорид. Столь же важно поддерживать водно-электролитный баланс.
Таким образом, лечение острых отравлений лекарственными средствами включает комплекс детоксикационных мероприятий в сочетании с симптоматической и, если возникает необходимость, реанимационной терапией.
Меры помощи при отравлении или передозировке лекарственными препаратами.
Лекарственный препарат (группа) Клиническая картина Меры помощи
Антихолинергические (атропиноподобные) препараты Сухость кожи и слизистых оболочек, расширение зрачков, покраснение кожи, гипертермия, тахикардия, дыхательная недостаточность, беспокойство, кома, судороги Рвотные средства или активированный уголь. Вентиляция легких. Специфические антидоты: ацеклидин, неостигмин.
Адреноблокаторы Артериальная гипотензия, брадикардия, аритмия, судорожные припадки Специфических антидотов нет. Промывание желудка. Глюкагон 3-5 мг внутривенно, струйно; диазепам для снятия беспокойства.
Антидепрессанты Сонливость, ступор, кома, психомоторное возбуждение, судороги; тахикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада, застойная сердечная недостаточность; возможны угнетение дыхания, обильное потоотделение, рвота. Специфических антидотов нет. промывание желудка, активированный уголь, мониторинг жизненно важных функций и ЭКГ. Физостигмин или прозерин. Диазепам для снятия центральных симптомов.
Прямые и непрямые антикоагулянты Носовые, маточные, желудочные или кишечные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в кожу, мышцы, склеры. Специфический антидот для прямых антикоагулянтов - протамина сульфат 1% раствор, для непрямых антикоагулянтов - витамин К. В тяжелых случаях - переливание крови.
Барбитураты Головная боль, спутанность сознания, делирий, исчезновение роговичного рефлекса, дыхательна недостаточность, кома. Специфических антидотов нет. Промывание желудка, рвотные средства или активированный уголь, вентиляция легких, коррекция обезвоживания. Инфузионная терапия в сочетании с ощелачиванием крови для усиления экскреции. Никетамид 2-3 мл подкожно.
Бензодиазепины Седативный эффект вплоть до комы, особенно при сочетании с алкоголем. Рвотные средства, промывание желудка. Антидот - флумазенил. Симптоматическая терапия.
Наркотические анальгетики Кома с характерным сужением зрачков и ослаблением их реакции на свет, поверхностное дыхание, гипертонус мышц, иногда судороги, цианоз слизистыз оболочек. Промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные. Рвотные средства противопоказаны. Инфузионная терапия с ощелачиванием крови. Антидот - налоксон (5 мкг на кг массы тела) при необходимости повторяют до 20 раз. Искусственное дыхание. Мониторинг жизненно важных функций.
Нейролептики Изменения мышечного тонуса и двигательной активности, сухость во рту, сонливость, гипотермия, кома, угнетение дыхания. Лейкопения, желтуха, кожные высыпания. Специфических антидотов нет. Рвотные средства, активированный уголь, промывание желудка. Диазепам при судорогах.
Нитраты и нитриты Метгемоглобинемия, цианоз, гипоксия, расстройства ЖКТ, рвота, резкая слабость, головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность, кома, сужение зрачков без реакции на свет, слюнотечение. Специфических антидотов нет. Рвотные средства, обильное промывание желудка, введение в желудок 150 мл вазелинового масла. Оксегенотерапия. Метиленовый синий 1% раствор 1-2 мг на кг массы тела внутривенно медленно с 5% раствором декстрозы. В тяжелых случаях - переливание крови.
Клофелин Слабость, головокружение, брадикардия, снижение АД, нарушение зрения, миоз, повышенная потливость, сухость слизистых оболочек, гипотермия, снижение перистальтики кишечника. Промывание желудка, активированный уголь внутрь повторно через 3 ч. Эффективен форсированный диурез. Для купирования брадикардии подкожно повторно вводят 1-2 мл 0,1% раствора атропина, при нарушении сознания (оглушение) — 2-4 мг налоксона внутривенно.
Сердечные гликозиды Диспептические расстройства, головная боль, беспокойство, бессонница, депрессия, брадикардия, аритмия, артериальная гипотензия, гипокалиемия. Промывание желудка, активированный уголь, рвотные средства. Калия хлорид 0,5% раствор 500 мл внутривенно, унитиол внутримышечно или тетацин-кальций внутривенно капельно, пропранолол 1мг в минуту внутривенно. Специфические антидоты - фенитоин, лидокаин, антагонисты ионов кальция.
Холинергические препараты и ингибиторы холинэстеразы Головокружение, слабость, рвота, спастические боли в животе, сужение зрачков, слюнотечение, бронхорея, цианоз, коллапс. Промывание желудка раствором перманганата калия. Солевые слабительные, активированный уголь. Антидот - атропин подкожно или внутривенно 0,1% раствор 2-3 мл и реактиваторы холинэстеразы (аллоксим, дипироксим).
Этанол Угнетение сознания (до комы), гипотензия, гипогликемия, гипотермия (за счет расширения сосудов кожи), нарушения ритма сердца, угнетение дыхания. Промывание желудка, энтеросорбенты, витамины группы В, раствор глюкозы и аскорбиновой кислоты внутривенно.
Предупреждение острых отравлений. Для этого необходимо обоснованно выписывать лекарственные средства и правильно хранить их в медицинских учреждениях и в домашних условиях. Так, не следует держать медикаменты в шкафах, холодильнике, где находится пища. Места хранения лекарственных средств должны быть недоступны для детей. Нецелесообразно сохранять дома препараты, в которых нет надобности. Нельзя применять лекарственные средства, срок годности которых истек. Используемые препараты обязательно должны иметь соответствующие этикетки с названиями. Естественно, что принимать большинство лекарственных средств следует только по рекомендации врача, строго соблюдая их дозировку. Это особенно важно для ядовитых и сильнодействующих препаратов. Самолечение нередко бывает причиной острых отравлений и других неблагоприятных эффектов. Важное значение имеет соблюдение правил хранения химических веществ и работы с ними на химико-фармацевтических предприятиях и в лабораториях, занимающихся изготовлением лекарственных препаратов. Выполнение всех этих требований может значительно уменьшить частоту острых отравлений лекарственными средствами.