Контроль — экзамен — 2 стр. на листе1236862865


КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1. Система государственных учреждений, обеспечивающих контроль за качеством лекарственных средств.
Виды надлежащих практик, действующих в РБ:
Надлежащая лабораторная практика: Технический кодекс установившейся практики (ТКП) 125-2008 (02040). Утверждена Постановлением МЗ РБ от 28.03.2008г. №56.
Надлежащая клиническая практика: Технический кодекс установившейся практики (ТКП) 184-2009. Утверждена Постановлением МЗ РБ от 7.09.2009г. №50.
Надлежащая производственная практика: Технический кодекс установившейся практики (ТКП) 030-2017 (33050). Утверждена Постановлением МЗ РБ от 19.06.2017г. №64.
Надлежащая аптечная практика: Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 31.12.2008г. №181. Изменения и дополнения в ред. Постановления МЗ РБ от 17.07.2014г. №66. Изменения и дополнения в редакции Постановления МЗ РБ от 20.05.2015 г. № 73.
Об утверждении надлежащей практики оптовой реализации: Постановление МЗ РБ от 15.01.2007г. №6.
Надлежащая практика фармаконадзора (проект).
Система государственных учреждений, обеспечивающих контроль качества ЛС в РБ, включает Президента РБ, Совет Министров РБ, Министерство здравоохранения РБ, РУП «ЦЭИЗ», территориальные аккредитованные испытательные лаборатории и провизора-аналитика аптеки.
Президент РБ определяет основные направления в развитии фарм. отрасли, реализацию которых обеспечивает Совет Министров РБ.
МЗ РБ реализует государственную политику в сфере обращения ЛС путем:
- государственной регистрации лекарственных средств;
- лицензирования фармацевтической деятельности;
- контроля за качеством лекарственных средств;
- контроля за побочными реакциями на лекарственные средства;
- гос. надзора за соблюдением условий промышленного производства, аптечного изготовления, реализации, хранения, транспортировки и мед. применения в ОЗ ЛС;
- изъятия из обращения некачественных и фальсифицированных лекарственных средств.
При МЗ РБ функционирует комиссия по ЛС и Холдинг фармацевтической промышленности. В состав Центрального аппарата МЗ РБ входит Управление по лицензированию и Управление фармацевтической инспекции и организации лекарственного обеспечения (отдел фарм. инспекции, отдел организации лекарственного обеспечения).
Ведущей организацией в области контроля и обеспечения качества ЛС в РБ является РУП «ЦЭИЗ», который включает в свой состав Республиканскую контрольно-аналитическую лабораторию, лабораторию фармакопейного и фармацевтического анализа, Республиканскую клинико-фармакологическую лабораторию, управление ЛС и управление надлежащих практик.
Управление ЛС осущ. организацию и проведение комплекса предварительных технических работ, связанных с государственной регистрацией (подтверждением государственной регистрации) лекарственных средств и фармацевтических субстанций, внесением изменений в регистрационные досье для:
государственной регистрации и выдачи регистрационного удостоверения на ЛС отечественного производства;
государственной регистрации и выдачи регистрационного удостоверения на ЛС зарубежного производства;
государственной регистрации и выдачи регистрационного удостоверения на фарм. субстанцию отечественного производства;
государственной регистрации и выдачи регистрационного удостоверения на фарм. субстанцию зарубежного производства;
государственной регистрации и выдачи регистрационного удостоверения на фарм. субстанцию зарубежного производства, представляемую на государственную регистрацию (подтверждение государственной регистрации) юридическим лицом РБ, имеющим специальное разрешение (лицензию) на осуществление фармацевтической деятельности;
внесения изменений в регистрационное досье на лекарственное средство (фармацевтическую субстанцию), ранее зарегистрированное в РБ:
при внесении нового показания и (или) нового способа применения (введения) в инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и (или) листок-вкладыш;
при исключении из инструкции по мед. применению ЛС и (или) листка-вкладыша предусмотренного ранее показания к мед. применению и (или) способа применения (введения);
при внесении изменений в разделы инструкции по медицинскому применению лекарственного средства и (или) листок-вкладыш, в том числе в фармакологические и клинические разделы;
при введении, исключении или замене в составе ЛС фарм. субстанции, наполнителя, красителя, ароматизатора, стабилизатора, консерванта, компонентов оболочки таблетки или капсулы;
при изменении тестов (показателей качества), указанных в фармакоп. статье или НД производителя ЛС (фарм. субстанции), содержащего показатели и методы контроля за качеством лекарственного средства (фармацевтической субстанции);
при изменении срока годности лекарственного средства;
при изменении условий хранения лекарственного средства;
при изменении методов контроля за качеством ЛС и (или) фарм. субстанции;
при изменении материала или вида первичной упаковки ЛС (фарм. субстанции);
при внесении изменений в процесс производства ЛС (фарм. субстанции);
при внесении изменений в маркировку упаковки или этикетки ЛС (фарм. субстанции);
при изменении количества доз в упаковке при фасовке ЛС (фарм. субстанции);
при изменении названия лекарственного средства (фарм. субстанции);
при реорганизации или изменении наименования производителя ЛС (фарм. субстанции);
при изменении производителя (страны производителя) ЛС (фарм. субстанции).
Ведение Государственного реестра лекарственных средств, актуализация сведений, включаемых в Государственный реестр.
Проведение экспертизы документов и выдача разрешений на ввоз и (или) вывоз ограниченных к перемещению через Государственную границу РБ по основаниям неэкономического характера наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров.
Выдача заключений (разрешительных документов) на ввоз ограниченных к перемещению через Государственную границу РБ:
зарегистрированных и незарегистрированных ЛС и (или) фарм. субстанций для проведения гос. регистрации, внесения изменений в регистрационные досье, предназначенных для проведения доклинических исследований, клинических испытаний, использования в качестве выставочных образцов;
зарегистрированных и незарегистрированных ЛС и (или) фарм. субстанций, поступающих в качестве иностранной безвозмездной помощи;
зарегистрированных и незарегистрированных ЛС, предназначенных для устранения последствий стихийных бедствий, катастроф, эпидемических заболеваний, для оказания медицинской помощи при проведении международных спортивных мероприятий, и незарегистрированных лекарственных средств, поступающих для лечения ограниченного контингента пациентов с редко встречающейся патологией (для индивидуального лечения редких и (или) особо тяжелых заболеваний).
Выдача заключений (разрешительных документов) о согласовании лицензий на ввоз (вывоз) на таможенную территорию Таможенного союза наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, ввоз и вывоз которых на таможенную территорию Таможенного союза допускается на основании лицензий.
Управление надлежащих практик осуществляет следующие функции:
организация и проведение инспектирования фармацевтической деятельности на соответствие требованиям надлежащих фармацевтических практик;
участие в аудитах поставщиков исходных материалов и нерасфасованной продукции для производства лекарственных средств;
организация и осуществление мониторинга качества проведения в организациях здравоохранения Республики Беларусь доклинических исследований и клинических испытаний лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники на их соответствие правилам надлежащей лабораторной практики и надлежащей клинической практики;
осуществление работ по приобретению, хранению, оформлению и использованию бланков сертификатов Надлежащей производственной практики (GMP);
экспертиза документов для возможности выдачи сертификата фармацевтического продукта (CPP) на лекарственные средства, предназначенные для экспорта, оформление, регистрация и выдача CPP;
разработка программ и проведение семинаров по вопросам обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники, обеспечения их безопасности, эффективности и качества;
оценка на соответствие требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) концептуальных решений проекта создания (реконструкции) производства лекарственных средств;
рассмотрение обращений граждан и юридических лиц и подготовка проектов ответов по вопросам, входящим в компетенцию Управления;
участие в разработке проектов нормативных правовых актов и технических нормативных правовых актов Республики Беларусь, международных и межгосударственных нормативных правовых актов и технических нормативных правовых актов по вопросам, входящим в компетенцию управления;
разработка проектов документированных процедур;
проведение информационно-методологических мероприятий по вопросам, входящим в компетенцию управления.

2. Основные задачи и функции лаборатории фармакопейного и фармацевтического анализа РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».
Лаборатория фармакопейного и фармацевтического анализа осуществляет:
химико-фармацевтическую экспертизу документов, необходимых для осуществления государственной регистрации (подтверждения государственной регистрации) лекарственных средств, государственной регистрации фармацевтических субстанций, внесения изменений в регистрационное досье на лекарственные средства, фармацевтические субстанции, ранее зарегистрированные в Республике Беларусь;
подготовку к изданию и актуализацию Государственной фармакопеи Республики Беларусь;
ведение электронной базы данных нормативных документов, использующейся испытательными лабораториями государственных организаций здравоохранения, аккредитованными в системе аккредитации Республики Беларусь, для контроля качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций;
разработку проектов нормативных правовых актов и технических нормативных правовых актов в пределах компетенции лаборатории;
подготовку документов для заседаний комиссии по лекарственным средствам.
Проводит:
апробацию методик контроля качества лекарственных средств и фармацевтических субстанций;
контроль качества лекарственных средств, фармацевтических субстанций при проведении государственными организациями здравоохранения их клинических испытаний;
контроль качества лекарственных средств по отдельным показателям в соответствии с законодательством;
испытания изделий медицинского назначения по показателям «Стерильность» и «Бактериальные эндотоксины».

3. Основные задачи и функции Республиканской контрольно-аналитической лаборатории РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».
Республиканская контрольно-аналитическая лаборатория осуществляет:
методическое руководство испытательными лабораториями, аккредитованными в системе аккредитации Республики Беларусь для лекарственных средств по вопросам проведения контроля качества лекарственных средств и функционирования внутренних систем менеджмента;
разработку проектов нормативных правовых актов и технических нормативных правовых актов в пределах компетенции.
Проводит:
контроль качества зарегистрированных в Республике Беларусь лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативных правовых актов Республики Беларусь, регулирующих проведение контроля качества лекарственных средств;
информирование всех заинтересованных лиц о некачественном лекарственном средстве, готовит и направляет проект Решения об изъятии в Министерство здравоохранения Республики Беларусь;
сбор информации о принятых мерах по возврату производителю (поставщику) некачественного лекарственного средства или его уничтожению;
химический анализ растворителя (воды очищенной), используемого для приготовления экстемпорально изготовленных лекарственных средств в аптеках;
приготовление и отпуск аптекам титрованных и рабочих растворов;
арбитражный контроль качества лекарственных средств по Решению Министерства здравоохранения Республики Беларусь при несогласии юридического лица с результатами проведенной ранее проверки качества.

4. Основные задачи и функции Республиканской клинико-фармакологической лаборатории РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».
Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория осуществляет организацию и проведение комплекса работ по:
экспертизе клинико-фармакологического раздела регистрационного досье на лекарственные средства в рамках их государственной регистрации, подтверждения государственной регистрации, внесения изменений в регистрационное досье, для назначения и проведения клинических испытаний лекарственных средств на территории РБ;
организации и проведению аналитического и статистического этапов изучения биоэквивалентности лекарственных средств;
фармаконадзору;
организации экспертизы документов для назначения и проведения клинических испытаний лекарственных средств на территории Республики Беларусь;
инспектированию клинических испытаний лекарственных средств на предмет соответствия требованиям Надлежащей клинической практики;
разработке и экспертизе программ клинических испытаний лекарственных средств, изделий медицинского техники и медицинского назначения;
по проверке соответствия рекламы лекарственных средств, методов оказания медицинской помощи, работ и (или) услуг, составляющих медицинскую деятельность, изделий медицинского назначения и медицинской техники рекламному законодательству перед ее размещением в средствах массовой информации;
экспертизе документов и инспектированию государственных организаций здравоохранения для включения в перечень исследовательских центров, имеющих разрешение Министерства Здравоохранения Республики Беларусь на право проведения клинических испытаний лекарственных средств.

5. Основные этапы проведения государственной регистрации ЛС. Перерегистрация лекарственных средств.
Государственная регистрация ЛС ‐ процедура признания соответствия ЛС предъявляемым к нему требованиям по безопасности, эффективности и качеству, осуществляемая в целях допуска к промышленному производству, реализации и мед. применению ЛС, производимого в РБ, а также к реализации и медицинскому применению ЛС, поступающего из‐за ее пределов.
Постановление Совмин РБ от 1 апреля 2015 года №254 «О государственной регистрации (подтверждении государственной регистрации) ЛС и фарм. субстанций».
Порядок и условия государственной регистрации (подтверждения государственной регистрации) лекарственных средств, внесения изменений в регистрационное досье определяются Советом Министров Республики Беларусь.
Осуществляет Министерство здравоохранения Республики Беларусь.
Этапы процедуры государственной регистрации ЛС
Заявителем после прохождения комплекса предварительных технических работ при наличии положительного заключения РУП «ЦЭИЗ» о соответствии ЛС требованиям безопасности, эффективности и качества, содержащего результаты экспертиз, инспектирования, испытаний и других предусмотренных исследований представляется в МЗ РБ регистрационное досье, включающее документы, необходимые для проведения процедуры гос. регистрации (подтверждения государственной регистрации) ЛС.
Требования к данным документам устанавливаются Министерством здравоохранения. Перечень документов устанавливается Советом министров Республики Беларусь.
По результатам рассмотрения документов, представленных заявителем, МЗ принимается решение о гос. регистрации (подтверждении гос. регистрации) ЛС или решение об отказе с указанием причин отказа. Принятое решение оформляется приказом.
Заявитель в течение пяти рабочих дней письменно уведомляется МЗ РБ о принятом решении и необходимости уплаты в соответствии с законодательством государственной пошлины.
После получения письменного уведомления о гос. регистрации ЛС заявителем уплачивается государственная пошлина.
РУП "ЦЭИЗ" в течение пяти рабочих дней со дня подтверждения фактической уплаты заявителем в республиканский бюджет гос. пошлины вносятся сведения о ЛС в Гос. реестр ЛС РБ с выдачей заявителю в устан. порядке регистрационного удостоверения с указанием в нем заявленной цены лекарственного средства.
На ЛС, впервые регистрируемое в РБ, выдается регистрационное удостоверение сроком действия пять лет. По истечении срока действия регистрационного удостоверения ЛС должно пройти процедуру подтверждения гос. регистрации. При подтверждении гос. регистрации на ЛС выдается бессрочное регистрационное удостоверение.
На зарегистрированную фарм. субстанцию выдается бессрочное регистрационное удостоверение. При этом прохождения процедуры подтверждения государственной регистрации не требуется.
При гос. регистрации ЛС принимается решение об отнесении лекарственного средства:
- к реализуемому по рецепту врача или без рецепта врача либо только для оказания мед. помощи пациенту в стационарных условиях;
- к наркотическим средствам или психотропным веществам;
- к лекарственным средствам списка "А", токсикологические свойства которых представляют потенциальную опасность для здоровья человека и требуют особых условий хранения.
Структура, порядок формирования и ведение Государственного реестра ЛС РБ
– государственный информационный ресурс, содержащий сведения о ЛС, зарегистрир. в РБ..Структура, порядок формирования и ведения определяются СоветМин РБ.
Гос. реестр размещается на официальном сайте МЗ РБ.
Гос. реестр формируется МЗ на базе РУП "ЦЭИЗ".
В Гос. реестр включаются сведения:
- о МНН ЛС;
- о торговом названии ЛС;
- о наименовании его заявителя;
- о наименовании производителя ЛС;
- о наименовании производителя ЛФ;
- о наименовании производителя, осущ. фасовку (упаковку) ЛС;
- о наименовании производителя, отвечающего за качество ЛС;
- о наименовании др. участников производства;
- о номере регистрационного удостоверения;
- о дате гос. регистрации ЛС.
- о сроке действия регистр. удостоверения;
- о дате переоформления регистр. удостоверения;
- о типе ЛС (его отнесении к опред. группе);
- о ЛФ и составе ЛС;
- об условиях отпуска и хранения;
- о сроке годности и заявленной цене;
- о номере НД производителя (ФС производителя), дате его согласования и сроке действия;
- о прилагаемых инструкции по мед. применению ЛС и (или) листке-вкладыше, а также иная информация.
Ведение Гос. реестра осущ-ся в целях информирования потребителей, производителей и поставщиков ЛС, органов и организаций системы МЗ для выполнения ими функций, предусм. законодательством, а также для осуществления таможенного, налогового, транспортного и др. видов гос. контроля.
Действие регистр. удостоверения приостан-ся на срок не более шести месяцев в случае:
- выявления при проведении мероприятий по фармаконадзору изменений в соотношении пользы и риска вследствие мед. применения ЛС, при котором риск причинения вреда здоровью человека превышает эффективность его применения;
- выявления в документах, составляющих регистр. досье, недостоверных сведений, которые не были и не могли быть установлены при гос. регистрации (подтверждении гос. регистрации) ЛС;
- выявления факта превышения заявленной цены ЛС в контракте на его поставку в РБ;
- несоответствия промышленного производства ЛС требованиям GMP.
Действие регистрационного удостоверения прекращается в случае:
- истечения срока действия регистрационного удостоверения, выданного на пять лет;
- неустранения заявителем обстоятельств, повлекших приостановление действия регистр. удостоверения;
- отказа заявителя от проведения назначенных МЗ РБ клинических испытаний ЛС;
- обращения заявителя с заявлением о прекращении действия регистр. удостоверения.
Государственной регистрации не подлежат:
- лекарственные средства, изготовленные в аптеках;
- ЛС, предназначенные для использования в качестве выставочных образцов;
- ЛС, предназнач. для проведения доклинических исследований и клинических испытаний;
- ЛС, ввезенные на территорию РБ физическим лицом для личного применения;
- ЛС, предназначенные только для промышленного производства на экспорт;
- фарм. субстанции в случае наличия в регистрационных досье на ЛС, в состав которых они входят, документов производителей этих фарм. субстанций, отвечающих требованиям, предъявляемым к документам, составляющим регистрационное досье.
ЛРС подлежит гос. регистрации как ЛС после прохождения стадии производственного процесса придания ему определенной лекарственной формы.
Перечень документов на ЛС отечеств. производства, заявляемые на гос. регистрацию
- заявление;
- проект инструкции по мед. применению и (или) листка-вкладыша;
- документ производителя, включающий описание методов получения Лс, краткую схему производства, объем промышленной серии, контроля качества промежуточных продуктов, сведения о валидации производств. процесса или план проведения валидации,
- проект фармакопейной статьи;
- документ производителя, подтверждающий качество одной серии ЛС;
- документ производителя, содержащий результаты исследования стабильности ЛС в виде отчета о результатах исследований стабильности и таблиц с результатами исследований стабильности ЛС;
- отчет об изучении биодоступности (биоэквивалентности) для генерических ЛС (при наличии);
- отчет о проведенных клинич. испытаниях ЛС в соотв. с Надлежащей клинической практикой;
- отчет о доклиническом изучении лекарственного средства;
- отчет о безопасности применения ЛС за последние 5 лет.

6. Структура регистрационного досье на ЛС. Содержание модулей «качество», «безопасность», «эффективность».
Регистрационное удостоверение ‐ документ, выдаваемый на лекарственное средство по результатам осуществления государственной регистрации (подтверждения государственной регистрации);
Порядок выдачи регистр. удостоверения на ЛС устанавливается СовМин РБ.
РУП "ЦЭИЗ" на основании соотв. приказа МЗ выдается регистрационное удостоверение.
В случае государственной регистрации ЛС:
- одновременно в нескольких ЛФ – регистр. удостоверение выдается на каждую его ЛФ;
- производимого фарм. организациями (их обособленными структурными подразделениями), наход-ся в разных странах, - регистр. удостоверение выдается на ЛС, производимое в каждой стране;
- одновременно в одной ЛФ, но с разными дозировками - выдается одно регистр. удостоверение (при последующей гос. регистрации новой дозировки выдается новое регистр. удостоверение).
Согласно письму МЗ РБ от 21.03.2013 г. № 01-08-07/2085 регистрационное досье может подаваться в CTD-формате. CTD (Common Technical Document) – международный формат заявок для получения регистрационного удостоверения в США, Европе и Японии.
Структура регистрационного досье (формат общего технического документа – CTD)
Модуль 1. Содержание
1.Сопроводительное письмо: Полное содержание, Форма заявки, Информация о продукте (Краткая характеристика ЛС, маркировка, инструкция по применению, Макет)
2. Оценка экологического риска.
Модуль 2. Резюме CTD: Содержание модулей 2, 3, 4, 5; Введение в CTD.
Модуль 3. Качество
3.1. Содержание
3.2. Основные данные:
⇒ Фарм. субстанция (для ЛС, которые содержат больше одной фарм. субстанции, информация предоставляется в полном объеме по каждому из них):
- Общая информация (Название)
- Производитель (Описание производств. процесса и его контроля)
- Контроль фарм. субстанции (Спецификация, Аналитические методики, Анализы серий).
⇒ Лекарственное средство:
- Описание и состав лекарственного средства
- Фарм. разработка (для ЛС производителей РБ согласно ТКП):
- Составные вещества ЛС (Фарм. субстанция, Вспом. вещества)
- Лекарств. средство (Разработка состава, Излишки, Физ.-хим. и биологическое свойства)
- Разработка производственного процесса (для ЛС производителей РБ согласно ТКП)
- Система упаковка/укупорка (для ЛС производителей РБ согласно ТКП)
- Микробиологические характеристики (для ЛС производителей РБ согласно ТКП)
- Совместимость (для ЛС производителей РБ согласно ТКП)
- Производство
- Производитель(ли)
- Состав на серию
- Описание производственного процесса и контроля процесса
- Контроль критических этапов и промежуточной продукции
- Валидация процесса и/или его оценка
- Контроль вспомогательных веществ
- Спецификации
- Аналитические методики
- Вспом. вещества человеческого и животного происхождения
- Контроль лекарственного средства
- Спецификация(ции)
- Аналитические методики
- Валидация аналитических методик
- Анализы серий
- Характеристика примесей
- Обоснование спецификации (этой)
- Стандартные образцы и вещества
- Система упаковка/укупорка
- Стабильность (Резюме и вывод о стабильности, Протокол пострегистр. изучения стабильности и обязательство относительно стабильности, Данные о стабильности)
Модуль 4. Отчеты о доклинических исследованиях
4.1. Содержание
4.2. Отчеты об исследовании
- Фармакология (Первичная фармакодинамика, Вторичная фармакодинамика, Фармакология безопасности)
- Фармакокинетика (Аналитические методы и отчет относительно их валидации)
- Токсикология (Токсичность при введении однократной дозы, Токсичность при введении повторных доз, Генотоксичность, Канцерогенность, Репродуктивная и онтогенетическая токсичность, Местная переносность, Др. исследования токсичности)
Модуль 5. Отчеты о клинических испытаниях
5.1. Содержание
5.2. Отчеты о клинических испытаниях
- Отчеты о биофармацевтических исследованиях
- Отчеты о биофармацевтических исследованиях
- Отчеты о фармакокинетических исследованиях у человека
- Отчеты о фармакодинамических исследованиях у человека
- Отчеты об исследованиях эффективности и безопасности
- Отчеты о пострегистрационном опыте применения
- Образцы индивидуальных регистрационных форм и индивидуальные списки пациентов
5.3. Копии использованных литературных источников.
Если отдельные части документации не включены в досье, то следует в соотв. месте указать причину под соответствующим заголовком.
Для ЛС животного происхождения в разделе 3.2.S должна быть предоставлена такая дополнительная информация:
данные относительно вида, возраста, рациона животных, от которых получено сырье;
данные о характере (категорию) ткани, из которой получается сырье для производства лекарственного средства, с точки зрения ее опасности относительно содержимого прионов;
технологическая схема обработки сырья с указанием экстрагентов, температурного режима и т.п.;
методы контроля исход. сырья, включая методы выявления прионов в конечном продукте (при необходимости).
Перечень документов на ЛС, заявляемые на гос. регистрацию, установлен Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь «О требованиях к документам, представляемым для государственной регистрации» от 08.05.2009 г.

7. Структура фармакопейной статьи на фарм. субстанцию и лекарственное средство.
Фармакопейная статья – технический НПА, устан. требования к качеству ЛС, фарм. субстанции, ЛРС, вспом. веществ, реактивов, упаковочных материалов, используемых в промышленном производстве, аптечном изготовлении ЛС, к стандартным образцам, используемым при контроле качества ЛС, методам контроля качества ЛС, их упаковке, условиям и сроку хранения.
В РБ на ЛС отечественного производства разрабатывается фармакопейная статья производителя, которая учитывает конкретную технологию производства ЛС на предприятии, разрабатывается для лекарственного средства под торговым наименованием.
Для зарубежных ЛС существует НД по контролю качества ЛС, использование которого осущ-ся с разрешения МЗ РБ и после перевода на русский или белорусский язык.
Государственная фармакопея Республики Беларусь – сборник общих и частных фармакопейных статей, устанавливающих требования к качеству ЛС, ЛРС, фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и реактивов.
Статьи Государственной фармакопеи подразделяются на общие и частные. Общие статьи содержат общие требования к методам анализа, лекарственным формам и т.п. Частные статьи подготавливаются на фарм. субстанции, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, реактивы и содержат конкретные требования к их качеству.
Частные фармакопейные статьи на фарм. субстанции, как правило, содержат наименование на русском, английском и латинском языках, химическую формулу, молекулярную массу, разделы: определение (где указано химическое наименование), описание, подлинность, испытания (абсорбционная спектрометрия в инфракрасной области, прозрачность, цветность, сопутствующие примеси (метод жидкостной хроматографии), вода, сульфатная зола, бактериальные эндотоксины, микробиологическая чистота), количественное определение, а также структуры возможных примесей.
Частные ФС на ЛРС, как правило, содержат наименование на русском, английском и латинском языках, разделы: описание, подлинность (внешние признаки, микроскопия, ТСХ или качественные реакции), испытания (допустимые примеси (несырьевые части растений, органическая и минеральная примесь), потеря в массе при высушивании, общая зола, зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте), количественное определение (жидкостная хроматография, спектрофотометрия, определение эфирного масла или т.п.).
В частных статьях на реактивы содержится информация о названии, химическом наименовании, брутто-формуле, молекулярной массе, описании, их составе, испытаниях и хранении.
ФСП: определение, порядок разработки, изложения, построения, оформления и утверждения
Фармакопейные статьи. Порядок разработки и утверждения : ТКП 123-2008 (02040).
ФСП – ТНПА, устан. требования к качеству ЛС, ЛРС, фарм. субстанций и вспом. веществ отечественного производства, его упаковке, условиям и сроку хранения, методам контроля за качеством и утверждаемый МЗ РБ.
ФСП разрабатывает производитель или производитель совместно с разработчиком. Разработка ФСП частными лицами не допускается.
Организацию и проведение экспертизы проектов ФСП осуществляет уполномоченный Минздравом орган – РУП «ЦЭИЗ».
Проекты ФСП представляются в УП «ЦЭИЗ» вместе с комплектом документов и направляются на экспертизу.
ФСП утверждается приказом Минздрава с указанием срока действия и даты введения.
ФСП утверждают на срок не более 5 лет. При необходимости срок действия ФСП может быть продлен на срок не более 6 месяцев.
Требования к построению и изложению текстовой части
ФСП должна содержать заголовок, вводную часть, спецификацию, разделы. Макеты графического оформления первичной и вторичной упаковок прилагаются к ФСП.
Разделы ФСП не нумеруют. Разделы должны иметь заголовки. Заголовки разделов помещают в абзаце и выделяют подчеркиванием.
В разделах указывают:
ссылку на соответствующий раздел, статью или страницу ГФ РБ;
норму (допустимые пределы);
оборудование;
методику приготовления реактивов и/или растворов, если они не описаны в ГФ РБ;
методику определения, если она не описана в ГФ РБ.
Текст ФСП до/б кратким, точным, без повторения, исключать возможность различ. толкования.
При изложении требований, норм и методов в тексте применяют слова «должен», «следует», «необходимо» и производные от них.
Термины, обозначения и определения должны соответствовать установленным ГФ РБ и др. ТНПА. При применении терминов и обозначений, которые не установлены ГФ РБ и действующими ТНПА и не являются общепринятыми, следует в тексте приводить их определения или пояснения.
Устанавл. ФСП числовые значения величин д/б заданы с предельными отклонениями или указаны в виде наибольших и (или) наименьших значений или соответствовать требованиям ГФ РБ.
В ФСП следует применять стандартизованные единицы физических величин и их обозначения.
В тексте не допускаются:
- обороты разговорной речи;
- различные термины для одного и того же понятия, близкие по смыслу (синонимы), а также иностр. слова и термины при наличии равнозначных слов и терминов на бел. или рус. языке;
- сокращения слов в тексте и надписях под рисунками, схемами и другими иллюстрациями;
- сокращения обозначения единиц измерений, если они употребляются без цифр;
- замена слов буквенными символами, употребление математических знаков без числовых значений, применение без обозначения индекса документа ФСП (за искл. формул, таблиц и рисунков).
Текст ФСП может быть на русском или белорусском языках.
Все представляемые документы и приложения к ним подписываются производителем и заверяются печатью.
Для утверждения представляется дополнительно 3 экземпляра ФСП.
Состав разделов, включаемых в фармакопейные статьи:
на порошки для приготовления жидких лекарственных форм для инъекций и инфузий: Состав, Описание (Свойства), Растворимость, Подлинность (Идентификация), Прозрачность, Кислотность (щелочность) или рН раствора, Цветность, Удельное оптическое вращение (Оптическое вращение), Удельный показатель поглощения, Сопутствующие примеси, Остаточные количества органических растворителей, Однородность массы, Однородность содержания, Тяжелые металлы, Потеря в массе при высушивании или вода, Общая зола или сульфатная зола, Механические включения, Количественное определение, Стерильность, Содержание веществ гистаминоподобного действия, Аномальная токсичность, Пирогены (или бактериальные эндотоксины).
на лекарственные средства под давлением, спреи: Состав, Описание (Свойства), Подлинность (Идентификаци, Испытание аэрозольной упаковки (проверка герметичности упаковки; проверка клапана; однородность массы; число доз в контейнере (для дозированных аэрозолей)), Однородность высвобождаемой дозы, Однородность дозирования, Размер частиц аэрозоля, Сопутствующие примеси, Микробиологическая чистота, Количественное определение.
на гидрогелевые пластины: Состав, Описание (Свойства), Подлинность (Идентификация), Однородность массы, рН водной вытяжки, Вязкость, Количественное определение, Стерильность, Сопутствующие примеси.
на суппозитории: Состав, Описание (Свойства), Однородность массы суппозитория, Подлинность (Идентификация), Время деформации или устойчивость суппозиториев к разрушению, Растворение, Распадаемость, Сопутствующие примеси, Однородность содержания, Микробиологическая чистота, Количественное определение.
на глазные капли и примочки: Состав, Описание (Свойства), Подлинность (Идентификация), Прозрачность, Цветность, Кислотность (щелочность) или рН раствора, Вязкость, Механические включения, Сопутствующие примеси, Осмолярность (изотоничность), Размер частиц, Стерильность, Количественное определение, Объем содержимого контейнера.
на салфетки: Состав, Описание (Свойства), Подлинность (Идентификация), Растворимость, Средние размеры, Средняя масса, Количественное определение, Потеря в массе при высушивании, Микробиологическая чистота, Стерильность, Сопутствующие примеси.
8. Порядок разработки и утверждения фармакопейных статей.
Проект ФСП представляют на экспертизу в двух экземплярах с приложениями:
-сопроводительного письма;
-инструкции по медицинскому применению и/или листка-вкладыша;
-макетов графического оформления первичной и вторичной упаковок;
-пояснительной записки.
Пояснительная записка к проекту ФСП должна содержать следующие сведения:
Наименование производителя (разработчика);
Краткую технологическую схему производства ЛС, субстанций и ЛС из ЛРС с указанием используемых органических растворителей;
Химическое название, структурную и эмпирическую формулы и молекулярную массу активного фармацевтического вещества;
Полный состав с указанием количественного содержания всех ингредиентов и НД, регламентирующих их качество;
Данные по фармразработке (обоснование количественного и качественного состава, дозировки, упаковки, выбора упаковочных материалов, степени измельченности для ЛРС или ЛС из него);
Данные о поставщиках субстанций и вспомогательных веществ с приложением НД по контролю качества, сертификата качества производителя, листков входного контроля и других необходимых материалов;
Данные о материалах первичной упаковки (НД по контролю качества, регистрационное удостоверение и/или гигиенический сертификат);
Подробное обоснование приведенных в проекте методов испытаний, показателей и норм, а также описание др. методов, по которым производились испытания данного ЛС, субстанции, ЛРС или ЛС из него;
На каких образцах разрабатывался проект (лабораторные, опытные, промышленные или другие), указать количество образцов;
Обоснование вводимых или исключаемых показателей качества ЛС, субстанции, ЛРС или ЛС из него (при замене ФСП, внесении изменений);
Обоснование срока годности по каждому виду упаковки;
Обоснование срока хранения после первого вскрытия многодозовых контейнеров;
Обоснование условий хранения («в защищенном от света месте», «в защищенном от влаги месте» и т.д.);
Данные по стабильности ЛС, субстанции, ЛРС или ЛС из него в течение указанного срока годности с приложением таблиц аналитических данных, подтверждающих стабильность;
При наличии отклонений от общих требований ГФ РБ – подробное их обоснование;
Отчеты (или необходимые данные из отчетов) о результатах научно-исследовательских и экспериментальных работ (если такие проводились) или ссылки на отчеты с указанием их местонахождения – один экземпляр;
Документы по валидации методик испытаний, если они не описаны в ГФ РБ;
Указания об использованной литературе.
При пересмотре ФС допускается в пояснительной записке приводят ссылки на соответствующие разделы действующей ФСП, если эти разделы не изменились или на представленные ранее материалы.
Пояснит. записку и таблицы результатов анализов подписывает производитель и разработчик ФС.
Пояснит. записка и фармакопейная статья доп. представляется в электронном виде.
Порядок регистрации ФСП
ФСП после их утверждения Минздравом регистрирует уполномоченный орган Минздрава с присвоением обозначения ФС РБ (РУП «ЦЭИЗ»).
Утвержденным ФСП, оформленным отдельными документами в трех экземплярах, присваивают регистрационные номера, имеющие следующую структуру: первые четыре цифры обозначают порядковый регистрационный номер ФСП, последние две цифры – год утверждения ФСП.
Пример: ФС РБ 0001-07.
Регистрационные номера присваивают в порядке последовательной нумерации.
Все пронумерованные страницы ФС заверяются печатью уполномоченного органа.
Порядок обновления (пересмотра, внесения изменений) и отмены ФСП
Обновление (пересмотр, изменение) и отмену ФСП производят по результатам их периодической проверки.
Ответственность за пересмотр, внесение изменений возлагается на производителя.
Порядок разработки и утверждения изменений, вносимых в ФСП, тот же, что установлен для утверждения самих ФСП.
Документы по пересмотру ФСП должны представляться в УП «ЦЭИЗ» в установленном порядке не позднее 3 месяцев до окончания срока действия ФСП.
Внесение изменений в ФСП допускается производить при изменении показателей качества и методов контроля, упаковки, маркировки, условий хранения и технологического процесса производства.
Допускается внесение изменений не более чем по трем показателям. Вносимые изменения не должны повлечь за собой ухудшения качества ЛС, субстанции, ЛРС или ЛС из него.
При наличии более трех изменений необходимо утверждать новую ФСП.
К проекту изменений прилагают пояснительную записку с материалами, обосновывающими необходимость и достоверность вносимых изменений.
При отмене ФСП (с пересмотром) обозначение отмененной ФСП присваивают новой ФСП с заменой двух последних цифр года утверждения.
При отмене ФСП (без пересмотра) ее номер другим ФСП не присваивают.

9. Роль приёмного отдела аптечного склада в обеспечении качества лекарственных средств. Порядок отбора проб, обращение с забракованной продукцией.
Для приемки лекарственных средств в аптечном складе приказом руководителя юр. лица, ИП, должна быть создана приемочная комиссия, в состав которой должен входить работник с фарм. образованием.
После проведения приемочного контроля в товарно-транспортных (товарных) документах делается запись: «Приемочный контроль проведен» и заверяется подписью работника, имеющего фарм. образование и входящего в состав приемочной комиссии.
В случае несоответствия какого-либо из показателей поступившая серия (партия) ЛС хранится отдельно от других лекарственных средств с обозначением «Забраковано при приемочном контроле» до выяснения и устранения причин несоответствия.
Приемка лекарственных средств в аптечном складе производится по количеству и качеству в порядке и срок, установленные законодательством РБ.
При приемке наркот. средств, психотр. веществ, ЛС списка «А», а также радиофармацевтических ЛС они незамедлительно передаются в специально оборудованные помещения хранения.
При приемке ЛС, для хранения которых требуются особые условия (термолабильные), их следует незамедлительно направить в места хранения, обеспеч. требуемые условия (холодильная камера).
После проведения приемочного контроля в журнале регистрации результатов приемочного контроля по форме, утвержденной руководителем юр. лица или ИП, производится запись о результатах приемочного контроля, которая заверяется подписью председателя приемочной комиссии или подписью фарм. работника аптеки, проводившего приемочный контроль в аптеках третьей - пятой категории.
После окончания приемки лекарственных средств приемочной комиссией производится отбор образцов ЛС для проведения проверки качества в соотв. с требованиями НП и ТНПА РБ.
Инвойс (англ. invoice) – в международной коммерческой практике документ, предоставляемый продавцом покупателю и содержащий перечень товаров и услуг, их количество и цену, по которой они поставлены покупателю, формальные особенности товара (цвет, вес и т.д.), условия поставки и сведения об отправителе и получателе.
Приемочный контроль в аптеке осущ. приемочной комиссией, за исключением аптек третьей - пятой категории, в которых приемочный контроль может осущ-ся одним фарм. работником аптеки. Приемочная комиссия формируется из числа работников аптеки, в том числе фарм. работников.
Приемочный контроль включает проверку:
- правильности оформления сопроводительных и иных документов, в том числе товарно-транспортных (товарных) накладных (сопроводительных документов);
- соответствия указанных в сопроводительных документах реквизитов ЛС (наименования, дозировки, количества, номера серии) фактически полученному лекарственному средству;
- целостности упаковок лекарственных средств и их маркировки;
- наличия инструкции по мед. применению и (или) листка-вкладыша на русском (белорусском) языке в индивидуальной или групповой упаковке и соответствия количества инструкций по медицинскому применению и (или) листков-вкладышей количеству первичных индивидуальных упаковок лекарственных средств в групповой упаковке.
Приемочный контроль ЛРС, поступившего от населения, включает:
- проверку соответствия внешних признаков ЛРС требованиям ГФ РБ;
- отбор образцов ЛРС от поступившей партии и их направление в испытательную лабораторию для проведения испытаний по физико-хим. показателям соотв. частных фармакопейных статей ГФ РБ.
Контроль условий хранения и сроков годности ЛС на аптечных складах и в аптеках, работа с ЛС, забракованными испытательной лабораторией, и ЛС с истекшим сроком годности
Хранение лекарственных средств в аптечном складе осуществляется по фармакотерапевтическим группам с учетом их физико-хим. и токсикологических свойств в соотв. с условиями, указанными в инструкциях по мед. применению и (или) листке-вкладыше.
Оптовая реализация ЛС осуществляется в пределах установленных сроков их годности.
В аптечном складе ведется контроль за сроками годности лекарственных средств. Информация о лекарственных средствах с остаточным сроком годности менее одного года (торговое название ЛС, наименование производителя, номер производственной серии или партии, количество по состоянию на первое число каждого месяца и срок годности) отражается в учетных документах.
ЛС, забракованные территориальной аккредитованной испытательной лабораторией по контролю за качеством ЛС и (или) с истекшим сроком годности, должны храниться отдельно в закрытом помещении или шкафу по описи с грифом «Запрещено к реализации и использованию» до принятия мер по их уничтожению.
Реализация ЛС, наркот.. средств и психотр. веществ осущ. в пределах устан-х сроков их годности.
В аптеке ведется контроль за сроками годности лекарственных средств, наркотических средств и психотропных веществ. Информация о ЛС, наркот. средствах и психотр. веществах с остаточным сроком годности менее шести месяцев (торговое название, наименование производителя, номер производственной серии (партии), срок годности, количество по состоянию на первое число каждого месяца, оставшихся до истечения срока годности) отражается в учетных документах.
ЛС, забракованные испытательной лабораторией и (или) с истекшим сроком годности, должны храниться отдельно в закрытом помещении или шкафу по описи с грифом "Реализации не подлежит" до принятия мер в установленном порядке.
В аптеке контроль условий хранения лекарственных средств осуществляет провизор-аналитик в аптеках первой категории или лицо, ответственное за качество, в аптеках второй-пятой категорий.
Лекарственные средства в аптеке размещаются в шкафах, на стеллажах и в исключительных случаях - на подтоварниках. Не допускается размещение лекарственных средств на полу без подтоварника. Подтоварники располагаются на полу в один ряд в высоту.
Лекарственные средства списка "А" в аптеке хранятся в сейфе или металлическом шкафу, прикрепленном к стене или полу. Термолабильные лекарственные средства списка "А" хранятся в холодильнике или холодильном шкафу на отдельной полке.
Допускается хранение ЛС списка "А" в специально оборудованных в соответствии с законодательством РБ помещениях, предназнач. для хранения наркотических средств и психотропных веществ.
Температура и относительная влажность в помещениях (зонах) хранения и обслуживания населения - торговом зале и температура в холодильном оборудовании регистрируются не реже 1 раза в сутки в карте (журнале) учета температуры (относительной влажности воздуха).
Регистрация температуры в холодильном оборудовании при хранении в нем термолабильных иммунобиологических лекарственных средств осуществляется 2 раза в сутки.
В аптечный склад могут быть возвращены лекарственные средства:
- забракованные при приеме покупателями;
- не включенные в заявку покупателей;
- указанные в решении МЗ РБ об изъятии и уничтожении лекарственных средств;
- отозванные из реализации;
- в иных случаях, предусмотренных договором и законодательством Республики Беларусь.
Возвращенные лекарственные средства хранятся отдельно (в карантинной зоне) до принятия мер в соответствии с законодательством РБ.
Возвращенные ЛС могут быть переданы в помещение хранения для последующей оптовой реализации в установленном порядке по решению приемочной комиссии, если:
- лекарственные средства находятся в упаковках в надлежащем состоянии;
- покупатель, возвращающий лекарственное средство, в письменном виде подтверждает, что оно хранилось и транспортировалось с соблюдением надлежащих условий;
- оставшийся срок годности лекарственных средств является приемлемым для их оптовой реализации.

10. Порядок изъятия из обращения некачественных и фальсифицированных ЛС.
Обеспечение качества ЛС является чрезвычайно сложной проблемой, которая находится под контролем государства. За прошедшие годы в странах СНГ резко возросло число участников фармацевтического рынка как в производстве ЛС, так и в реализации. Значительно увеличилось на фарм. рынке стран СНГ кол-во ЛС, производимых компаниями Индии, Китая, стран Юго-Восточной Азии, Ближнего и Среднего Востока (стран с недостаточно высоким уровнем развития фармацевтической промышленности).
Контрольными органами стали выявляться в аптечной сети фальсифицированные ЛС как отечественного, так и зарубежного производства (особенно дорогостоящие).
Впервые на проблему фальсификации ЛС ВОЗ обратила внимание в 1987 г., когда фальсифицир. ЛС стали появляться в угрожающих масштабах. Проблема фальсификации ЛС актуальна сегодня во всем мире. На долю подделок приходится 5−7% фарм. рынка развитых стран.
Применение таких ЛС может стать причиной серьезных негативных последствий для здоровья человека, т.к. фальсифицир. ЛС не проходят предусмотренный для легальной продукции контроль.
Потенциально опасны для здоровья все фальсификаты. Подделываются практически все ЛС, имеющие рынок сбыта.
Многолетний отечественный и зарубежный опыт показал, что гарантировать качество ЛС можно лишь с помощью более строгого регламентирования всех этапов «жизненного цикла» ЛС: доклинических исследований, клинических испытаний, производства и реализации (оптовой и розничной).
Постановлением СовМин РБ от 13 августа 2001 г. № 1192 «О концепции лекарственного обеспечения РБ» предложено в целях совершенствования системы независимого контроля за фармацевтической деятельностью и качеством ЛС, в том числе для борьбы с фальсификацией лекарственных средств, необходимо создать государственную фармацевтическую инспекцию на бюджетной основе.
Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №37 от 24.06.2002
ИНСТРУКЦИЯ о порядке обращения с лекарственными средствами, забракованными испытательной лабораторией распространяется на лекарственные средства, забракованные испытательной лабораторией при проведении контроля их качества.
В случае выявления несоответствия качества требованиям НД ЛС, руководитель испытательной лаборатории в течение суток информирует испытательные лаборатории РБ и субъекта хозяйствования и выдает ему протокол испытаний забракованного ЛС. Кроме того, в трехдневный срок представляет письменно информацию с приложением протокола испытаний и сертификата качества (аналитического паспорта предприятия-производителя) в РКАЛ РУП "ЦЭИЗ". Информация о выявлении фальсифицированных ЛС направляется испытательной лабораторией дополнительно в территориальные органы МВД РБ.При получении информации о забракованном лекарственном средстве РКАЛ в двухдневный срок областным торгово-производственным унитарным предприятиям "Фармация", управлениям здравоохранения областных исполкомов и комитету по здравоохранению Мингорисполкома о приостановлении реализации забракованных ЛС и доводит указанную информацию до субъектов хозяйствования.
Субъект хозяйствования в месячный срок после получения протокола испытаний испытательной лаборатории о забракованном ЛС обязан представлять в испытательную лабораторию документы, подтверждающие возврат его поставщику (ТТН и при необходимости таможенная декларация) или уничтожение в соответствии с законодательством.
ЛС, не соответствующие требованиям НД по показателям: "Описание", "Упаковка", "Маркировка", м/б допущены к реализации МЗ РБ при условии представления объяснений предприятия-производителя о причинах нарушений при производстве ЛС и при подтверждении испытательной лабораторией соотв. всех остальных показателей качества требованиям НД.

11. Разработка оригинальных ЛС в рамках Надлежащей лабораторной практики.
Оригинальное (инновационное) ЛС – ЛС, которое было первым зарегистрировано и размещено на мировом фармацевтическом рынке на основании представления полногo досье, то есть досье, coдержащегo документальное подтверждение егo качества, эффективности и безопасности.
Генерическое ЛС – фармацевтически эквивалентные или фармацевтически взаимозаменяемые ЛС, которые могут являться терапевтически эквивалентными либо не являются таковыми с оригинальным лекарственным средством. Tepaпевтически эквивалентные ЛС являются взаимозаменяемыми.
Основные этапы создания оригинального ЛС в рамках системы надлежащих фарм. практик
Этап 1. Скрининговые исследования, выбор потенциальных субстанций (GRP – Good Research Practice – Надлежащая исследовательская практика)
Определяется цель исследования (медицинская и/или коммерческая).
Проводится патентно-информационный поиск.
Составляется дизайн проекта исследования.
Выбирается исходная химическая структура для дальнейших синтезов.
Проводится синтез веществ (из 10 000 на след. этап поступают 20-30 наиболее активных).
Срок реализации этапа составляет 2-3 года.
Этап 2. Доклинические исследования – проводят на животных или in vitro (GLP – Good Laboratory Practice – Надлежащая лабораторная практика)
Фаза 1
Проверка общей токсичности (отбраковывается от 30 до 70% веществ).
Проводятся исследования по эффективности (сила и продолжительность воздействия, побочные эффекты).
Проводятся исследования активных веществ.
Фаза 2
Изучают фармакокинетику и фармакодинамику активных веществ.
Повторно проводят исследования на токсичность и мутагенез уже на двух видах животных (причем один вид – не грызуны).
Проводят промышленный синтез перспективных веществ, создают ЛФ на их основе, подготавливают аналитическую нормативную документации, закладывают образцы на хранение.
Срок реализации этапа составляет 4-5 лет.
Этап 3. Клинические исследования – проводят на людях (GCP – Good Clinical Practice – Надлежащая клиническая практика)
Фаза 1 – на здоровых добровольцах
Изучают фармакокинетику на людях.
Установливают ВРД, ВСД, побочные эффекты.
Дополнительно проводят исследования на животных с моделированием процессов заболеваний (при необходимости).
Патентование ЛС.
Фаза 2 – на ограниченной группе больных добровольцев (20-50)
Проверяют эффективность и проводят подбор оптимальных терапевтических доз.
Проводят испытание на хроническую токсичность, канцерогенность.
Испытания проводят на базе 1-2 клиник.
Фаза 3 – на расширенной группе больных добровольцев (100-500)
Испытания проводятся в нескольких клиниках разными врачами в условиях, приближенных к клинической практике.
Устанавливают возможные лекарственные взаимодействие, проводят сбор данных по побочным реакциям.
Срок проведения 3 этапа составляет от 5 до 10 лет.
Этап 4. Промышленное производство и продажи (GMP – Good Manufacturing Practice – Надлежащая производственная практика, GDP – Good Distribution Practice – Надлежащая практика оптовой реализации, GPP – Good Pharmacy Practice – Надлежащая аптечная практика, GSP – Good Storage Practice – Надлежащая практика хранения)
Осуществляют государственную регистрацию ЛС.
Проводят контроль качества первых выпущенных серий.
Фаза 4 клинических испытаний проводится в условиях клинической практики (любой специалист – врач или провизор может отправить информацию о замеченных негативных последствиях в контролирующие структуры).
Разработка генерических лекарственных средств менее длительный процесс по сравнению с созданием оригинальных ЛС. Объем научных исследований при разработке генерического ЛС значительно меньше, чем оригинального, т.к. для оригинального уже установлены безопасность, эффективность и качество. Данные параметры с учетом особенностей разработки переносятся на генерическое ЛС.
Проводится разработка маркетингового плана (анализ продаж на фарм. рынке, выбор оригинального ЛС-прототипа, вырабатывается стратегия разработки с учетом предполаг. прибыли и затрат).
Проводится создание лекарственной формы, подготовка технологической документации по производству и контролю качества.
Определяют стабильность ЛС.
Проводят тест «кинетика растворения».
Проводят биоэквивалентные исследования.
Осуществляется гос. регистрация лекарственного средства.
Происходит выход на фармацевтический рынок
Поиск химической структуры
В настоящее время научные исследования в области получения активных фарм. ингредиентов (АФИ) проводятся несколькими путями:
1. Фармакологический скрининг. Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений.
2. Более дешевый и доступный путь создания принципиально новых АФИ на основе современных данных о трехмерных изображениях активных центров рецепторов и ферментов и подборе к ним молекул, конфигурация которых наиболее точно соответствует форме центров. Молекулярное конструирование позволяет сразу выбрать и синтезировать несколько десятков молекул подходящих к биологическому субстрату и проверить непосредственно только их активность в отношении определенных рецепторов. Методом молекулярного конструирования были получена новая группа противовирусных средств (ингибиторов нейраминидазы).
3. Третий путь – изменение активности и получение метаболитов уже известных лекарственных средств путем введения в структуру веществ радикалов. Например, путем введение атомов фтора в химическую структуру были получены фторхинолоны и фторированные глюкокортикоиды.
4. Воспроизведение биогенных веществ. Синтезируются полные аналоги медиаторных средств – адреналин, норадреналин, простагландины; гормональных средств – окситоцин, вазопрессин.
5. «Случайные» открытия. Наиболее известным открытием остается открытие антимикробной активности плесени Александром Флемингом.
Соединение-лидер – субстанция, которая представляет особый интерес для дальнейшего изучения как лекарственное средство. Соединение-лидер, как правило, должно соответствовать правилу Липински.
Правило Липински («правило пяти»):
Молекулярная масса не более 500 Да;
Липофильность logP < 5;
Не более 5 доноров водородной связи;
Не более 10 атомов азота и кислорода (возможные акцепторы водородной связи).

12. Исследование биоэквивалентности генерических лекарственных средств.
Генерические ЛС должны удовлетворять тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, что и оригинальные, и должно быть предоставлено подтверждение их эквивалентности, ранее зарегистрированным аналогичным ЛС и клинически взаимозаменяемы с ними. Оценка биоэквивалентности генерических ЛС (средств, содержащих одно и тоже ЛВ в одинаковой дозе и в той же ЛФ, что и оригинальное ЛС) − основной вид медико-биологического контроля их эффективности. Оценка биодоступности генерических ЛС выполняется, если средство содержит одно и то же ЛВ в одинаковой дозе, но имеет отличную ЛФ от оригинального ЛС.
Терапевтическая эквивалентность: ЛС является терапевтически эквивалентным другому ЛС, если оно фармацевтически эквивалентно; после приема в одной и той же дозе клиническое воздействие (эффективность и безопасность), будет одинаковым средству, эффективность и безопасность которого установлена.
Фармацевтическая эквивалентность: ЛС являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же стандартам и применяются одинаковым способом. Фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает биологическую или терапевтическую эквивалентность, так как различия в наполнителях и в процессе производства могут приводить к различиям в эффективности препарата.
Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность). Два ЛС биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или они фармацевтически альтернативны и их биологическая доступность (скорость и степень доступности) после приема в одной и той же дозе, похожи до такой степени, что можно предполагать, что их терапевтические эффекты и показатели безопасности будут одинаковыми.
Методы исследований эквивалентности:
• Сравнительные исследования по оценке биологической доступности (биологической эквивалентности) на людях, при которых измеряется концентрация активного ингредиента ЛС либо одного или более метаболитов в доступной биологической жидкости (плазма, кровь или моча).
• Сравнительные фармакодинамические исследования на людях.
• Сравнительные клинические испытания.
• Определение сравнит. кинетики растворения in vitro ("в пробирке") в трех буферных растворах.
Исследование биологической эквивалентности на животных, допускаются лишь в особо оговоренных случаях.
Выбор процедуры исследования зависит от многих факторов: характеристику активного действующего вещества ЛС и наличие необходимых ресурсов для его проведения.
Особенности аналитического этапа биоэквивалентных исследований генерических ЛС.
Биоаналитическую часть испытаний биоэквивалентности проводят в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики. Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови, моче могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества. Если вследствие пресистемной элиминации ЛС не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита. Биоаналитические методы, используемые для определения активной части действующего вещества или продукта (продуктов) его биотрансформации, должны быть полностью валидированы и документированы. Основная цель валидации метода – доказать надежность конкретного метода для количественного определения концентрации анализируемого вещества в данном биологическом субстрате. Характеристики биоаналитического метода:
1) стабильность имеющихся растворов и анализируемого вещества в биологическом субстрате в условиях обработки и в течение всего периода хранения;
2) специфичность;
3) правильность;
4) точность;
5) предел количественного определения и предел обнаружения;
6) линейный диапазон определяемых концентраций ЛВ в биожидкостях.
Валидация биоаналитического метода состоит из двух фаз:
1) фазы, предшествующей исследованию: проверяется соответствие метода количественного определения указанным характеристикам;
2) фазы самого исследования: валидированный биоаналитический метод применяют для реального анализа проб. По калибровочной кривой вычисляют концентрацию анализируемого вещества в образцах.
Для проверки достоверности количественного определения лекарства в образцах выполняют точечный контроль: повторное определение концентрации лекарства в 3 образцах различной концентрации с целью принятия или отклонения результатов аналитического этапа.
Все процедуры следует выполнять в соответствии с установленными стандартными рабочими методиками. Любое изменение биоаналитического метода перед анализом исследуемых образцов и во время его проведения может потребовать ревалидации. Исследования биоэквивалентности, представляемые в регистрационных досье на аналогичные по существу лекарственные препараты, которые содержат хиральные действующие вещества, должны быть проведены с использованием биоаналитических методов, специфичных в отношении энантиомеров. Исключение составляют случаи, когда 1) оба препарата содержат один и тот же стабильный одиночный энантиомер; 2) оба препарата содержат рацемат, и оба энантиомера характеризуются линейной фармакокинетикой.
13. Документы, регламентирующие качество ЛС в аптечных организациях.
При проведении контроля качества ЛС используются следующие НД:
●Постановление Министерства здравоохранения РБ от 17 апреля 2015 г. № 49 "О контроле качества ЛС, изготовляемых в аптеках"
●Постановление Министерства здравоохранения РБ от 1 марта 2010 г. №20 "Об утверждении инструкции о порядке проверки качества зарегистрированных в РБ ЛС до поступления в реализацию, а также лекарственных средств, находящихся в обращении на территории РБ"
● Приказ Министерства здравоохранения РБ от 19 мая 1998 г. № 149 "Об утверждении инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств и изделий медицинского назначения"
●Приказ Министерства здравоохранения РБ от 16 июля 1999 г. № 226 "О внесении дополнений и изменений в Приказ Министерства здравоохранения №149 от 19 мая 1998 г. «Об утверждении инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств и изделий медицинского назначения"
●Постановление Совета Министров РБ от 22 декабря 2009 г. № 1677 "О порядке государственного контроля за качеством ЛС"
ГФ – это сборник стандартов и положений о качестве ЛС, препаратов и лекарственного сырья, применяемого для изготовления лекарственных форм. Изложенные в ней стандарты и требования к качеству отдельных видов фармацевтической продукции обязательны в равной степени и для отдельных лиц (провизора, врача), и для всех организаций, которые изготовляют, хранят, контролируют и применяют ЛС. По ГФ осуществляют анализ ЛС в целях проверки их качества. Статьи ГФ очень краткие и не содержат теоретических обоснований.
Существуют:
●временные фармакопейные статьи (ВФС), которые действуют в течение 3 лет;
●фармакопейные статьи (ФС), которые действуют в течение 5 лет.
ВФС перерабатываются в соответствующие ФС после принятия Фармакопейным комитетом решения о включении данных ЛС в ГФ.
Международная фармакопея (МФ) – сборник рекомендуемых стандартов к качеству ЛС. В отличие от национальных фармакопей, она не имеет законодательного характера для отдельных стран, но служит основой для разработки национальных стандартов качества.

14. Виды внутриаптечного контроля качества. Приёмочный контроль.
Внутриаптечный контроль качества ЛС регламентируется ГФ РБ, т. 1 (статьи 6.2 и 6.3) и Инструкцией о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках, утвержденной постановлением МЗ РБ от 17 апреля 2015 г. № 49.
Контролю качества подвергаются ЛС, изготовленные в аптеках по рецептам врачей или (и) требованиям (заявкам) организаций здравоохранения.
Для проведения контроля качества используются методы и реактивы, указанные в ГФ РБ.
Контроль качества проводится ежедневно провизорами-специалистами аптек в соотв. с их должностными обязанностями, а также испытательными лабораториями, включенными в перечень испытательных лабораторий, осуществляющих контроль качества ЛС, изготовленных в аптеках, аккредитованных в системе аккредитации РБ для испытаний лекарственных средств.
При проведении контроля качества применяются следующие его виды: письменный, органолептический, физический, химический.
Письменный контроль качества заключается в письменном оформлении сведений о ЛС, изготовленном в аптеке, при заполнении ППК качества лекарственных средств, изготовленных в аптеке, и проверке соответствия записей в ППК рецепту или требованию.
Письменному контролю качества подвергаются все ЛС, изготовленные в аптеках.
Паспорт письменного контроля заполняется фарм. работником аптеки, изготовившим ЛС, непосредственно после окончания его изготовления в соотв. с послед-тью технологических операций.
В ППК гомеопатических ЛС в случае использования при их изготовлении полуфабрикатов, тритураций, разведений указываются концентрация и количество (объем или масса) полуфабрикатов, тритураций или разведений, а также необходимые матем. формулы и расчеты, коэффициенты.
В ППК на ЛС в зависимости от лекарственных форм дополнительно указывается для:
- порошков, суппозиториев, пилюль - общая масса, количество и масса отдельных доз;
- капель глазных, растворов для инъекций и инфузий - название и количество изотонирующих и стабилизирующих вспомогательных веществ.
Паспорта письменного контроля сохраняются в аптеке не менее трех месяцев.
Заполненные ППК, рецепт или требование и изготовленные ЛС передаются провизору-специалисту, который осущ-т проверку соответствия записей в ППК рецепту или требованию, правильности расчетов. В ходе ее проведения может быть привлечен фарм. работник аптеки, изготовивший лекарственное средство, для дачи пояснений по указанным в паспорте письменного контроля и используемым для изготовления лекарственного средства компонентам и их количеству.
Органолептический контроль качества заключается в проверке провизором-специалистом внешнего вида лекарственного средства, его цвета, запаха, однородности смешения компонентов, отсутствия в нем механических включений в зависимости от вида лекарственной формы.
Органолептическому контролю качества подвергаются все ЛС, изготовленные в аптеках.
Результаты органолептического контроля указываются в паспорте письменного контроля.
Физический контроль качества заключается в проверке провизором-специалистом соответствия общей массы или объема лекарственного средства, количества и массы отдельных доз, входящих в данное лекарственное средство, указанных в рецепте или требовании.
Физическому контролю подвергаются изготовленные лекарственные средства выборочно:
ЛС в виде внутриаптечной заготовки и фасовки - не менее трех упаковок каждой серии;
ЛС, требующие стерилизации, до их стерилизации - не менее пяти флаконов каждой серии;
остальные ЛС - не менее 3 % от общего количества изготовленных в течение рабочего дня по рецептам и (или) требованиям.
Результаты физического контроля фиксируются в паспорте письменного контроля.
Химический контроль качества заключается в оценке качества ЛС по показателям «Подлинность» и (или) «Примеси» (качественный анализ) и «Количественное содержание» (количественный анализ) с использованием методов, указанных в ГФ РБ. Химический контроль осущ. провизором-специалистом, а также специалистами испытательных лабораторий.
Качественному и количественному анализу подвергаются:
растворы для инъекций и инфузий до стерилизации и после стерилизации - не менее 1 флакона каждой серии;
растворы для наружного и местного применения (офтальмол.р-ры для орошений, р-ры для лечения ожоговых поверхностей и открытых ран, для интравагинального введения) - до их стерилизации;
глазные капли - до стерилизации;
лекарственные средства для детей до одного года;
лекарственные средства в виде внутриаптечной заготовки и фасовки;
лекарственные средства, содержащие наркотические средства;
лекарственные средства списка «А»;
этанол - при разведении в аптеке;
растворы стабилизаторов;
буферные растворы.
При отсутствии методов качественного или количественного анализа ЛС применяется метод «изготовление под наблюдением», при котором фармацевтический работник осуществляет аптечное изготовление лекарственного средства в присутствии и под наблюдением провизора-специалиста, а затем данное лекарственное средство подвергается другим (не химическому) видам контроля качества.
Качественному анализу по показателю «Подлинность» подвергаются ЛС (выборочно, но не менее 10 % от количества ЛС, изготовленных в течение рабочего дня).
Качественному анализу по показателю «Примеси» подвергаются (контроль качества воды очищенной (для инъекций) в аптеке):
- вода очищенная из каждого сборника или водоотвода на каждом рабочем месте фармацевтического работника на содержание хлоридов, сульфатов, кальция и магния;
- вода для инъекций из каждого сборника на содержание хлоридов, сульфатов, кальция и магния, восстанавливающих веществ и солей аммония.
Документальное оформление результатов химического контроля воды очищенной (для инъекций) и лекарственных средств, изготовленных в аптеке
Результаты органолептического и физического контроля отмечаются в ППК.
Результаты химического контроля качества воды очищенной (для инъекций) регистрируются в журнале регистрации результатов химического контроля воды очищенной (воды для инъекций).
Результаты химического контроля качества (качественного и количественного анализа) регистрируются в журнале регистрации результатов химического контроля лекарственных средств, изготовленных в аптеке.
Данные формы журналов приведены в Инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках, и хранятся в аптеке не менее одного года.
Письменный и органолептический контроль являются обязательными видами контроля качества ЛС в аптеке.
Физический и хим. контроль относятся к необязательным видам контроля качества ЛС в аптеках.
Особенности анализа ЛС аптечного изготовления в испытательных лабораториях
Испытательными лабораториями ежеквартально проводится химический и микробиологический контроль качества ЛС, изготовленных в аптеке.
При этом испытательные лаборатории осуществляют отбор из аптек образцов ЛС с составлением акта отбора образцов ЛС, изготовленных в аптеке, оформляемого в двух экземплярах.
Результаты контроля качества, проведенного испытат. лабораториями, оформляются протоколом испытаний ЛС, изготовленного в аптеке, который в трехдневный срок после окончания испытаний направляется юр. лицу или ИП.
ЛС, изготовленное в аптеке, не соотв. требованиям ГФ РБ, признается некачественным и подлежит уничтожению в установленном законодательством порядке.
В случае необходимости проведения доп. технологических операций в целях приведения состава ЛС в соответствие с рецептом или требованием проводится повторный контроль качества.
Документальное оформление отбора образцов и результатов анализа ЛС аптечного изготовления
Оформляется в форме акта отбора образцов в двух экземпляров.
Результаты анализа ЛС аптечного изготовления оформляются в виде протокола испытаний ЛС, изготовленных в аптеке, который направляется в аптеку, а его копия остается в лаборатории.
Форма акта отбора образцов и протокола испытаний приведены в Инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках.
Микробиологический контроль качества заключается в оценке качества по показателям «Микробиологическая чистота» и «Стерильность».
Микробиологический контроль качества проводится испытательными лабораториями.
Микробиологическому контролю качества подвергаются:
- по показателю «Стерильность» - вода для инъекций, растворы для инъекций и инфузий, капли глазные (выборочно по 3 наименованиям (сериям));
- по показателю «Микробиологическая чистота» - вода очищенная, а также нестерильные лекарственные средства (выборочно по 3 наименованиям).
Результаты микробиологического контроля оформляются протоколом испытаний лекарственного средства, изготовленного в аптеке.

15. Предупредительные мероприятия, направленные на обеспечение качества лекарственных средств, изготовленных в аптеке.
Постановление МЗ РБ 1 октября 2012 г. № 154 «Об утверждении Санитарных норм и правил «Санитарно-эпидемиологические требования для аптек»
В целях исключения появления устойчивых штаммов микроорганизмов средства дезинфекции и антисептические средства необходимо периодически чередовать с интервалом не реже 1 раза в 3 месяца.
Требования к территории аптек.
Аптека, размещенная в нежилом помещении жилого здания, д/располагаться на этаже не выше первого. Запрещается размещение аптек в подвальных помещениях, за искл. помещений хранения аптеки. Допускается размещение аптек в торговых зонах подземных переходов.
При наличии земельного участка при аптеке его территория д/б благоустроена, озеленена, освещена и содержаться в чистоте. Перед входом в здание аптеки, имеющей обособленный вход, д/б установлены: решетки или скребки для очистки обуви, которые следует очищать по мере необх-ти, но не реже одного раза в день; урны для мусора, которые необходимо очищать по мере заполнения, не допуская их переполнения.
Контейнерные площадки для сбора твердых отходов размещаются в хозяйственной зоне и д/иметь сплошное ограждение с трех сторон на высоту выше емкостей для сбора твердых отходов, водонепроницаемое покрытие и содержаться в чистоте. Исп-ть в качестве материалов для ограждений контейнерных площадок стекло, брезент и сетки запрещается. Допускается исп-ние емкостей для сбора твердых отходов, устан. на контейнерных площадках для сбора твердых отходов собственников (арендодателей) помещений.
Требования к водоснабжению, микроклимату, вентиляции, освещению
Аптека д/иметь централизованные системы электроснабжения, отопления, водоснабжения, водоотведения, приточно-вытяжной вентиляции, за искл. аптек, расположенных в отдельных зданиях.
Помещения аптек д/б обеспечены приточно-вытяжной вентиляцией с мех. побуждением и (или) без него и естественной вентиляцией. Форточки, откидные фрамуги и створки оконных переплетов д/б в исправном состоянии, в теплое время года защищены от проникновения насекомых.
Аптеки III-V категории м/иметь общие с помещением собственника (арендодателя) площади, на которых размещена аптека, системы отопления, водоснабжения, канализации, приточно-вытяжной вентиляции. Допускается наличие только естественной вентиляции через фрамуги и форточки.
Системы приточно-вытяжной вентиляции помещений аптек I-II категории, за искл. больничных аптек, д/б полностью изолированы от систем воздухообмена др. помещений здания.
Асептический блок аптеки д/б оборудован системой приточно-вытяжной вентиляции с преобладанием притока воздуха над вытяжкой.
В помещениях водоподготовки, обработки аптечной посуды, упаковочных и вспом. материалов, аптечного изготовления ЛС и стерилизационной д/б обеспечено обеззараживание воздушной среды.
При отсутствии централизованного горячего водоснабжения в аптеках, осущ-х изготовление ЛС, д/б предусмотрен электроводонагреватель. В аптеках I категории помещение обработки аптечной посуды д/б оборудовано резервным источником горячего водоснабжения.
Температура воздуха в помещениях хранения ЛС, не требующих особых условий хранения, приемки товара, кабинете администрации и торговом зале д/б 18-25 С. Относительная влажность в помещениях аптек должна быть 30-80 %.
Запрещается прокладка канализационных трубопроводов под потолком.
Помещения аптек д/б оборудованы системами естеств. и искусств. освещения. В помещениях хранения, администр.-бытовых помещениях и коридорах аптек I-III категории м/б предусмотрено только искусств. освещение. Во всех помещениях аптек IV-V категории м/б только искусственное освещение.
Требования к содержанию и эксплуатации помещений, оборудования, мебели и инвентаря.
Отделка помещений д/допускать возможность проведения влажной уборки, обработки и дезинфекции с использованием средств дезинфекции, моющих и моющих с дезинф. эффектом средств.
В помещениях аптек, за искл. производств. помещений, стерилизационной и помещения проведения контроля качества ЛС, м/применяться подвесные потолки различных конструкций. Конструкция и материалы д/обеспечивать возможность проведения влажной уборки и дезинфекции.
Аптеки оснащаются соотв. оборудованием, мебелью и инвентарем в соотв. с требованиями НАП. Оборудование, мебель (в т. ч. ее внутренняя поверхность) и инвентарь д/иметь гигиеническое покрытие, допуск. проведение влажной уборки и дезинфекции.В производств. помещениях аптек не допускается размещать оборудование и инвентарь, не имеющие отношения к изготовлению ЛС, а также выращивать комнатные растения, вешать занавески. В непроизводственных помещениях аптек допускается декоративное оформление, в том числе озеленение.
Перед входом в асептический блок, помещение аптечного изготовления ЛС, водоподготовки, стерилизационную д/б предусмотрены спец. (губчатые, иные) коврики, смоченные р-ром средств дезинфекции. Обработка ковриков раствором средств дезинфекции д/проводиться по мере их высыхания.
Для мытья рук - в шлюзе асептического блока д/б установлен умывальник, оборудованный дозир. устройствами для жидкого мыла и антисептического средства, электрополотенцем и (или) одноразовыми бумажными полотенцами с крепежными устройствами.
В помещении обработки аптечной посуды д/б выделены и промаркированы раковины для мытья посуды, предназн. для изготовления стерильных ЛФ, нестерильных ЛФ для внутр. применения и нестерильных ЛФ для наружного применения. В этих же раковинах обрабатывается посуда (баллоны, мерные цилиндры, воронки), ступки, шпатели и другие вспомогательные средства. Запрещается использовать данные раковины для мытья рук.
Санитарный узел д/б изолирован от производств. помещений шлюзом (тамбуром).
Защита помещений аптек от грызунов и насекомых д/обеспеч. проведением комплексных инженерно-строительных, а по мере необходимости - дератизационных и дезинсекционных мероприятий.
Уборка помещений аптек д/проводиться влажным способом с исп-м средств дезинфекции, моющих и моющих с дезинфицирующим эффектом средств. Сухая уборка помещений аптек не допускается.
Полы д/мыться с применением моющих средств по мере необходимости, но не реже 1 раза в смену, стены и двери - не реже 1 раза в неделю. Потолки 1 раз в месяц д/очищаться от пыли влажной ветошью.
В период эпидемического подъема заболеваемости острыми респираторными инфекциями уборка помещений аптеки с исп-м средств дезинфекции д/проводиться 1 раз в неделю.
Оборудование производств. помещений д/подвергаться ежедневной влажной уборке. Шкафы для хранения ЛС д/убираться по мере необходимости, но не реже 1 раза в неделю. Уборка асептического блока должна проводиться не реже 1 раза в смену.
Раковины для мытья рук и санитарные узлы д/обрабатываться с использованием чистящих, моющих средств и средств дезинфекции не реже 1 раза в день.
Оконные стекла, рамы и пространство между ними д/очищаться с примен-м моющих средств не реже 1 раза в месяц. При этом окна снаружи и межрамное пространство моются только в теплое время года.
Генеральная уборка всех помещений аптеки с исп. средств дезинфекции д/проводиться не реже 1 раза в месяц с закрытием аптеки на санитарный день (санитарные часы).
Генеральная уборка асептического блока - д/проводиться не реже 1 раза в неделю.
При проведении генеральной уборки помещений аптек д/соблюдаться следующие требования:
- должна использоваться одноразовая или продезинфицированная ветошь;
- влажная уборка поверхностей должна проводиться в следующей последовательности: потолок, окна и подоконники, стены и двери - сверху вниз, оборудование, пол - от дальней стены к выходу;
- смывание нанесенных средств дезинфекции, моющих и моющих с дезинфицирующим эффектом средств должно осуществляться водопроводной водой с использованием ветоши.
По окончании генеральной уборки помещений аптеки д/проводиться дезинфекция и сушка уборочного инвентаря и ветоши, использовавшихся для этих целей.
Весь уборочный инвентарь для уборки помещений аптек должен: иметь четкую маркировку «пол» и «выше пола» с указанием назначения помещения; исп-ся строго по назначению; подвергаться обеззараживанию и сушке; храниться в чистом виде в спец. выделенном помещении или шкафу.
Ветошь, предназначенная для уборки помещений аптек, после дезинфекции и сушки д/храниться в чистой промаркированной, плотно закрытой таре.
Уборочный инвентарь и ветошь, используемые для санитарных узлов, д/иметь сигнальную маркировку красного цвета и храниться отдельно в санитарном узле.
Аптечные организации РБ исп-т след. дезинф. средства отечественного производства:
ЗАО «Беласептика»: Дескоцид - для мойки и дезинфекции внешних и внутренних поверхностей емкостного оборудования;
Дуацид - дезинфекция, совмещенная с предстерилизационной очисткой изделий мед. назначения, поверхностей и крупно-габаритного оборудования в учреждениях здравоохранения;
Полидез – универс. препарат для дезинфекции поверхностей, оборудования и ИМН. Выраженные моющие и дезинф. св-ва, позволяют использовать для проведения профилактической, очаговой дезинфекции и генеральных уборок (заключит. дезинфекция) в ОЗ;
Ультрацид-спрей - моментальная и эффективная дезинфекция труднодоступных поверхностей, а также ИМН, предварительно очищенных.
Хлордез - быстрорастворимые гранулы для приготовления рабочих растворов дезинфектанта для обеззараживания поверхностей;
ИП «Инкраслав»: Инкрасепт-10а - универсальное дезинфицирующее средство;
Анасепт – универс. дезинфицирующе-моющее средство. Одинаково хорошо подходит как для дезинфекции и предстерилизационной очистки ИМН, так и для мойки и дезинфекции поверхностей, предметов ухода, белья, посуды, уборочного инвентаря и других изделий.
Санитарно-эпидемиологические требования к личной гигиене работников аптек.
Работники аптек д/проходить обязательные мед. осмотры в порядке, опред. законод-вом РБ.
Работники аптек д/б обеспечены санитарно-гигиен. одеждой в количестве, позволяющем осущ-ть ее смену и иметь сменную обувь. Смена санитарно-гигиен. одежды работников аптек д/производиться по мере загрязнения, но не реже 1 раза в неделю.
Хранение запаса чистой санитарно-гигиенич.. одежды должно осущ. в специально выделенных шкафах. Верхнюю одежду и обувь работников аптеки необходимо хранить отдельно от санитарно-гигиенической одежды и сменной обуви в шкафах (шкафу, разделенном перегородкой на две секции).
Работники аптек, занятые изготовлением, фасовкой и контролем качества ЛС, перед началом смены должны обеспечиваться одноразовыми бумажными полотенцами или чистыми многоразовыми полотенцами для индивид. пользования.
Работники аптек обязаны соблюдать следующие правила: придя на работу, снять верхнюю одежду и обувь; перед началом работы надеть санитарно-гигиеническую одежду и сменную обувь, вымыть руки; перед началом работы, связанной с изготовлением лекарственных средств, проводить гигиеническую обработку кожи рук антисептическим средством; перед посещением санитарного узла снимать халат и после его посещения тщательно вымыть руки и обработать их антисептическим средством.
Работники аптек, занятые изготовлением, фасовкой и контролем качества ЛС, не должны хранить на рабочих местах и в карманах санитарно-гигиен. одежды предметы личного пользования, кроме чистого носового платка, носить ювелирные изделия на руках. Ногти на руках д/б коротко острижены и не покрыты лаком, волосы д/б тщательно убраны под плотно прилег. санитарно-гигиен. головной убор.
Работники аптек, занятые изготовлением ЛФ в асептических условиях, при входе в шлюз асептического блока д/надеть специальную обувь, вымыть руки и обработать их антисептич. средством, надеть стерильную санитарно-гигиен. одежду и головной убор, стерильную маску, которая д/меняться через каждые 4 часа работы, бахилы.
Санитарно-гигиен. одежда д/б собрана на запястьях и высоко на шее. Не допускается наличие у работников объемной, ворсистой одежды под стерильной санитарно-гигиенической одеждой.
Комплект санитарно-гигиен. одежды для работы в асептическом блоке д/подвергаться стерилизации. Срок хранения комплекта санитарно-гигиенической одежды в закрытых биксах не более 3 суток. Сменная обувь работников асептич. блока д/храниться в закрытых шкафах, ящиках в шлюзе асепт. блока.
Работникам аптек запрещается: принимать пищу в производств. помещениях аптек и помещении проведения контроля качества ЛС; выходить за пределы аптеки в санитарно-гигиенической одежде и сменной обуви; курить (потреблять) табачные изделия в помещениях аптек.

16. Экспресс-анализ экстемпоральных лекарственных средств.
В оценке качества лекарственных средств аптечного изгoтовления основную роль играет хим. контроль. В условиях аптек проводят экспресс-анализ ЛС, который отличается быстротой и точностью проведения, простотой используемых методик, требует минимальногo количества испытуемого образца и peактивов, минимальных затрат времени. ЛС анализируется без изъятия из обращения. Применяются более простые методы анализа (титриметрия, рефрактометрия) в сравнение с ВЭЖХ, спектрофотометрией.
Качество экстемпоральных лекарственных средств (в том числе гoмеопатических) устанавливается по характеристическим показателям. Уpoвень качества лекарственных средств оценивается в соотв. с требованиями, регламентированными ГФ РБ, приказами и др. НПА МЗ РБ.
Для оценки качества экстемпоральных ЛС применяются два термина «удовлетворительно» («годная продукция») или «неудовлетворительно» («забракованная продукция»). Качество изгoтовленных ЛС определяется органолептическим и измерительными методами.
Неудовлетворительность изгoтовленных ЛС устан. по следующим показателям их качества:
- несоответствие по описанию (внешний вид, цвет, запах);
- несоответствие растворов по прозрачности или цветности;
- неоднородность смешения порошков, мазей, суппозиториев, гoмеопатических тритураций:
- несоответствие степени измельченности порошков;
- несоответствие размера частиц в тритурационных мазях;
- наличие видимых механических включений;
- несоответствие пpoписи по подлинности;
- замена одного вещества другим, отсутствие прописанного или нaличие непрописанногo вещества;
- замена веществ на аналогичные по фармакологическому действию без обозначения этой замены на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке);
- отклонения от пpoписи по массе или объему;
- отклонения по общей массе (объему);
- отклонения по массе отдельных доз и их количеству;
- отклонения по массе (или по концентрации) входящих в пропись рецепта (требования) веществ;
- несоответствие по значению рН (кислотности или щелочности);
- несоответствие по стерильности;
- несоответствие по микробиолоrической чистоте;
- нарушение герметичности укупорки (для стерильных лекарственных форм);
- нарушение действующих правил оформления лекарственных средств, предназначенных к отпуску.
Изменения в составе ЛФ (если необходимо) должны производиться только с согласия врача, за исключением случаев, установленных ГФ РБ, приказами и другими НПА МЗ РБ, и должны отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке). При отсутствии указанной отметки на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке) качество изroтовленногo ЛС оценивается «неудовлетворительно».
Изменения в количестве отпущенного лекарственного средства или отпуск таблеток вместо порошков должны также отмечаться на требовании, рецепте (копии рецепта, этикетке).
Поляриметрические методы анализа. Основаны на измерении оптического вращения.
Оптическое вращение - это свойство в-ва вращать плоскость поляризации поляризованногo света.
Оптическое вращение считается положительным (+) для правовращ. веществ (то есть тех, которые вращают плоскость поляризации по часовой стрелке) и отрицательным (-) для левовращ. веществ.
Удельное оптическое вращение жидкости представляет собой угoл вращения α плоскости поляризации, выраженный в гpaдycax (º) при длине волны линии D спектра натрия (λ=589,3 нм), измеренный при температуре 20ºС, рассчитанный для толщины слоя 1 дм испытуемогo вещества и деленный на плотность, выраженную в граммах на кубический сантиметр.
Для удельногo вращения вещества в растворе всегда указывают используемый растворитель и концентрацию
Для жидкостей: Для веществ в растворе:
где с - концентрация вещества в растворе, г/л.
Рефрактометрические методы анализа. Показатель преломления среды относительно воздуха равняется отношению синуса угла падения луча света в воздухе к синусу угла преломления луча света в данной среде.
Абсолютным показателем преломления называют отношение скорости распространения света в вакууме к скорости распространения света в испытуемом веществе. Относительный показатель преломления - это отношение скорости распространения света в воздухе к скорости распространения света в испытуемом веществе.
Определение показателя преломления проводят при температуре (20±0,5)ºС при длине волны линии D спектра натрия (λ=589,3 нм); показатель преломления, определенный в таких условиях, обозначают символом .
Определение показателя преломления применяется для установления подлинности и чистоты вещества. Метод применяют также для определения концентрации вещества в paстворе, которую находят по графику зависимости показателя преломления от концентрации.
Для калибровки прибора используют сертифицированные эталонные вещества. nводы= 1,3330.
Титриметрические методы анализа. Титриметрические (объемные) методы анализа основаны на точном измерении количества титранта, израсходованного на реакцию с определяемым веществом. Титрант добавляют небольшими порциями к р-ру, содержащему точно известную массу определяемого вещества.
Конечную точку титрования (КТТ) в титриметрических методах анализа определяют визуально, чаще всего по изменению окраски раствора либо выпадению осадка, вызываемого исходным соединением, продуктами реакции или индикаторами. Для определения конечной точки титрования можно также использовать физико-химические методы, фиксируя изменение измеряемого параметра - величины рН, потенциала, силы тока и т.д.
Реакции, которые используют в титриметрии, д/удовл. следующим основным требованиям:
• реакция должна протекать количественно;
• реакция должна протекать с большой скоростью;
• реакция не должна осложняться протеканием побочных процессов;
• должен существовать способ определения точки конца титрования.
Если реакция не удовлетворяет хотя бы одному из этих требований, она не может быть использована в титриметрическом анализе. Для титрования в титриметрических методах анализа используют растворы с точно известной концентрацией, которые называют титрантами или титрованными растворами.
Наиболее простым является расчет содержания вещества в однокомпонентных лекарственных формах при прямом титровании.
При количественном определении методом обратного титрования используют два титрованных раствора, один из которых добавляют в избытке (йодиметрия, броматометрия)
Заместительное титрование – это титрование вещества, образующегося в результате реакции в количестве, эквивалентном определяемому компоненту. Расчеты проводят по формуле прямого титрования, рассчитывая титр не по титруемому заместителю, а по определяемому веществу.
Если лекарственная смесь содержит несколько компонентов, один из которых невозможно определить индивидуально, то лекарственные вещества титруют суммарно. Ингредиенты, которые возможно определить раздельно, анализируют другими принятыми для них методами.

17. Инспектирование аптек представителями контрольно-аналитической лаборатории.
В системы обеспечения и контроля качества ЛС на территории РБ входят также лица, ответственные за качество ЛС в аптеках второй – пятой категорий. В каждой аптеке в должностные обязанности одного из специалистов дополнительно вводятся следующий перечень обязанностей:
обеспечение ведения журнала или карт регистрации климатических параметров (температура, влажность) в помещениях хранения лекарственных средств и торговом зале.
Проверка соблюдение санитарно-гигиенического режима в аптеке, условий хранения и реализации лекарственных средств, обеспечивающих их качество.
Организация и проведение мероприятий по устранению нарушений санитарного режима и причин их возникновения.
Контроль условий хранения лекарственных средств в аптеках
Приказа МЗ РБ от 19 мая 1998 г. № 149 «Об утверждении инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях ЛС и ИМН».
Соблюдение правил хранения отдельных групп ЛС:
1) требующих защиты от света;
2) требующих защиты от воздействия повышенной температуры;
3) хранение ЛРС;
4) хранение изделий медицинского назначения, резиновых, пластмассовых изделий;
5) хранение перевязочных средств и вспомогательных материалов;
6) хранение иммунобиологических препаратов.
Ведение карт учета температуры и влажности в помещениях аптеки
Показатели фиксируются в журнале (карте) учета температуры и влажности посменно, где указывается время и дата регистрации, температура в градусах Цельсия, относительная влажность и подпись ответственного лица. К ответственным лицам относятся провизор-аналитик для аптек первой категории или лицо, ответственное за качество, в аптеках второй – пятой категорий.
Провизор-аналитик или лицо, ответственное за качество, должны обеспечивать своевременную поверку оборудования в аптеках (в т.ч. гигрометров, психрометров). Поверка, как правило, происходит раз в год (при необходимости чаще), и на прибор наклеивается клеймо со сведениями о поверки.
Перечень вопросов, подлежащих проверке в рамках надзора за условиями розничной реализации, транспортировки, хранения и сроками годности ЛС
Общие положения:
- дата последней проверки Министерством Республики Беларусь.
- Наличие лицензий Министерства здравоохранения;
- соответствие юридического адреса предприятия адресу, указанному в лицензии;
- соответствие адресов осуществляется деятельность адресам, указанным в лицензии;
- наличие согласования режима работы каждого аптечного учреждения с территориальным исполнительным органом, соответствие фактического режима работы указанному в разрешении;
- наличие положения об аптеках.
Договора аренды (технические паспорта) – их наличие, срок действия. Общая площадь аптеки в соответствии с указанным в договоре аренды (техническом паспорте).
Сведения о специалистах проверенных аптек, в т.ч. лице, ответственном за фарм. деятельность:
ФИО, занимаемая должность (в т.ч. указать внешних совместителей), образование, стаж работы по специальности, наличие квалификационной категории, прохождение курсов повышения квалификации, наличие должностных инструкций работников аптек.
Выполнение требований НПА и ТНПА, регулирующих обращение лекарственных средств, в том числе розничную реализацию лекарственных средств:
Постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27 декабря 2006 г. № 120 «Об утверждении Надлежащей аптечной практики» (с измен. и доп.) – Надзор за выполнением Надлежащей аптечной практики:
Фактическая площадь аптеки (план-схема, наличие отдельного входа для покупателей);
Отделка производственных помещений и помещений (зон) хранения (внутренние поверхности стен, потолков, полов) аптек, а также отделка помещений (зон) приемки и обслуживания населения (внутренние поверхности стен, полов);
Наличие специально выделенного помещения (шкафа) для хранения моющих и дезинфицирующих средств, промаркированного инвентаря и материалов, применяемых для уборки помещений (зон) и обработки оборудования;
Хранение верхней одежды и обуви работников аптеки;
Наличие информации для покупателей в торговом зале (зоне обслуживания населения) аптеки;
Обеспеченность аптеки нормативными документами и справочно-информационной литературой, в том числе печатными изданиями Министерства здравоохранения;
Соблюдение сроков годности лекарственных средств;
Ведение учета лекарственных средств с ограниченным сроком годности;
Наличие маркировки на вторичной (первичной индивидуальной и (или) групповой) упаковке лекарственных средств, нанесение маркировки более крупным шрифтом на лекарственные средства, размещенные в витринах;
Условия хранения;
Соблюдение правил отпуска населению лекарственных средств:
- кто осуществляет реализацию лекарственных средств, а также товаров аптечного ассортимента населению (с указанием ФИО и занимаемой должности); наличие бэджей у работников аптеки;
- оформление витрин, в т.ч. наличие в витринах лекарственных средств, включенных в перечень лекарственных средств белорусского (российского) производства, обязательных для наличия в аптеках всех форм собственности;
- способ размещения в витринах ЛС, реализация которых осуществляется по рецепту врача;
- порядок реализации ЛС при наличии в аптеке одного и того же торгового названия ЛС;
- порядок обращения с рецептами врача, выписанных с нарушением требований законод-ва РБ о порядке выписки рецепта врача (наличие журнала учета неправильно выписанных рецептов врача, порядок его ведения, наличие в аптеке штампа «Рецепт недействителен», информирование руководителей ОЗ, врачи которых неправильно выписали рецепт врача, о неправильно выписанных рецептах);
- способ обеспечения граждан ЛС, выписанными в рецепте врача под конкретным торговым названием, в случае их отсутствия в аптеке (в каких случаях производится его замена другим торговым названием, наличие журнала регистрации рецептов врача, находящихся на отсроченном обслуживании, работа с гражданами по организации лекарств. обеспечения в течение 5 рабочих дней);
Оформление рецептов, соблюдение сроков хранения рецептов, остающихся в аптеке, способ уничтожения (в т.ч. состав комиссии по уничтожению рецептов);
Выполнение правил розничной реализации товаров аптечного ассортимента в части соблюдения перечня групп и подгрупп товаров, реализуемых через аптеки.
Наличие в аптеке разработанных рабочих инструкций (РИ) и стандартных операционных процедур (СОП), их соответствие требованиям законодательства (указать, выполняются ли РИ и (или) СОП теми работниками, для которых они предназначены);
Организация проведения самоинспекций.
Проверка санитарно-гигиенического режима:
Постановление МЗ РБ от 1 октября 2012 г. № 154 «Об утверждении санитарных норм и правил «санитарно-эпидемиологические требования для аптек»
Выполнение санитарно-гигиенических требований к территории аптек;
Выполнение санитарно-гигиенических требований к микроклимату, вентиляции и освещению помещений аптек;
Санитарное состояние помещений и оборудования;
Необходимость проведения капитального или косметического ремонта;
Выполнение санитарно-гигиенических требований к уборке помещений, уходу за аптечным оборудованием, наличие дезсредств;
Выполнение требований к личной гигиене сотрудников, наличие антисептических средств.
Оценка условий хранения ЛС
Инструкции о порядке проверки качества зарегистрированных в Республике Беларусь лекарственных средств до поступления в реализацию, а также лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Республики Беларусь, утвержденной постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 01 марта 2010 г. № 20» и Об утверждении Инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках : постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 17 апреля 2015 г. № 49.
Постановления МЗ РБ от 24 июня 2005 г. № 16 «Об утверждении перечня лекарственных средств списка «А» и Правил хранения лекарственных средств списка «А»
Оборудование для хранения готовых лекарственных средств списка «А» (в т.ч. термолабильных);
Наличие приказа о назначении ответственных работников.
Положения о порядке хранения, транспортировки, изъятия из обращения, возврата производителю или поставщику, уничтожения ЛС, постановлением СовМин РБ от 22 декабря 2009 г. № 1677:
Порядок хранения и транспортировки лекарственных средств:
- хранение ЛС отдельно от других товаров (в отдельном помещении, шкафу, полке);
- хранение лекарственных средств в помещении или части помещения (зоне), предназначенных для хранения лекарственных средств;
- обеспечение технической укрепленности и оснащенность установками пожарной автоматики и системами охранной сигнализации помещений хранения в соответствии с требованиями законодательства;
- хранение некачественных и фальсифицированных лекарственных средств, лекарственных средств с истекшим сроком годности и других лекарственных средств, изъятых из обращения в соответствии с законодательством, наличие предупредительной надписи «Запрещены к реализации и использованию».
- назначение ответственного лица, обеспеч. соблюдение порядка хранения ЛС;
- осуществление контроля и регистрации температуры и относительной влажности воздуха и температуры в холодильном оборудовании (используемые средства измерений, кратность и достоверность внесения соотв. показателей в карту (журнал) учета температуры и относительной влажности воздуха;
Порядок изъятия из обращения, возврата производителю или поставщику, уничтожения ЛС
- наличие в аптеке информации (способ ее получения) о некачественном или фальсифицированном лекарственном средстве, а также лекарственном средстве, действие регистрационного удостоверения на которое в соответствии с законодательством приостановлено или аннулировано;
- изъятие из обращения ЛС с истекшим сроком годности, в т.ч. соблюдение срока изъятия, возврат производителю или поставщику и (или) уничтожение; изъятие из обращения и уничтожение фальсифицированных ЛС. Наличие комиссии по уничтожению лекарственных средств, ее состав (в т.ч. в случае уничтожения фальсифицированных лекарственных средств), положение о комиссии.
Постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 16 июля 2007 г. № 65 (ред. от 26 марта 2012 г.) «Об утверждении перечня основных лекарственных средств»
Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 06 июня 2013 г. № 44 «Об установлении перечня лекарственных средств белорусского (российского) производства, обязательных для наличия в аптеках всех форм собственности, осуществляющих розничную реализацию лекарственных средств, и признании утратившими силу некоторых постановлений Министерства здравоохранения Республики Беларусь» (количество международных непатентованных наименований лекарственных средств, имеющихся в наличии, с указанием отсутствующих наименований).
Соблюдение требований Закона Республики Беларусь от 18 июля 2011 г. № 300-З «Об обращениях граждан и юридических лиц»:
- назначен ли ответственный за ведение и хранение книги замечаний и предложений, соблюдаются ли сроки рассмотрения замечаний и предложений граждан.
Указа Президента Республики Беларусь от 01 сентября 2010 г. № 450 «О лицензировании отдельных видов деятельности» в части выявления грубых нарушений лицензиатом, его обособленным подразделением законодательства о лицензировании и установленных требований и условий осуществления лицензируемой деятельности
- наличие документов, подтверждающих качество БАД к пище, изделий МН и МТ, других товаров аптечного ассортимента.
18. Разработка и валидация аналитических методик.
Испытание – это аналитическая методика, описанная в частной статье, в совокупности с требованиями к получаемым по ней результатам. Результатом проведения испытания является ответ на вопрос, соответствует или нет данное ЛС требованиям частной статьи.
Для того, чтобы оценить соответствие ЛС требованиям частной статьи разрабатываются и валидируются аналитические методики идентификации, количеств. определения и оценки содержания примесей. Разработка аналитических методик включает ряд особенностей и должна быть научно обоснована.
Принципы разработки аналитических методик включают научное обоснование методики, которое подразумевает под собой:
физико-химические свойства определяемого вещества;
выбор метода определения;
подбор оптимальных условий проведения анализа;
вид лекарственной формы или другого объекта исследования (фарм. субстанция, реактив и т.п.);
соответствие методики поставленным задачам (например, методика идентификации действующего вещества, методика количественного определения примесей);
унификацию методик (единообразие последовательности операций и действия);
возможность проведения анализа в режиме «real time».
Изучение высвобождения действующих веществ из лекарственной формы на этапе разработки методики анализа
Высвобождение – это способность «отдавать» действующее вещество из ЛФ в растворитель in vitro, что происходит за определенное время и с определенной скоростью. В результате происходит растворение вещества в среде растворения. Полученный раствор (при необходимости) после соответствующей пробоподготовки анализируется на содержание действующего вещества. Соответственно высвобождение должно быть максимально полным, особенно для ЛФ с небольшим содержанием активных компонентов.
Три группы ЛФ по скорости высвобождения:
1 группа: таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; гранулы (время растворения которых превышает 5 мин); гранулы, покрытые оболочкой; капсулы;
2 группа: таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; кишечнорастворимые капсулы, гранулы и другие кишечнорастворимые твердые дозированные лекарственные формы;
3 группа: таблетки, капсулы и гранулы с пролонгированным высвобождением.
Для обеспечения максимально полного высвобождения необходимо изучать: природу и концентрацию экстрагента, время высвобождения. Природа и концентрация экстрагента подбирается опытным путем, исходя из полярности, наличия кислотных/основных свойств у молекул действующего вещества, возможности сольватации/гидратации молекулами растворителя. Важным является селективность высвобождения, которая подразумевает применение таких экстрагентов, которые извлекают действующие вещества, практически не влияя на экстракцию вспомогательных компонентов. Также предъявляются требования к экстрагентам по безопасности в работе.
Подбор условий экстракции:
выбор растворителя и его концентрации (водные растворы с необходимой диэлектрической постоянной могут извлечь вещества соотвествующей полярности);
время (промежуток, в течение которого натупает динамическое равновесие), температура (фактор ускорения и обеспечения полноты экстракции) и кратность (количество раз, за которое действующее вещество извлекается наиболее полно) экстракции;
соотношение фаз (учитывает объем экстрагента, который извлекает наибольшую массу веществ);
степень измельченности (косвенно отражает площадь соприкосновения частиц твердой фазы с экстрагентом).
Все методики испытаний (исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции) должны быть валидированы.
Валидация аналитической методики – экспериментальное доказательство тогo, что методика пригодна для решения предполагаемых задач; документированное подтверждение обоснованности (правильности) выбора методики испытаний, гарантирующее получение ожидаемых и воспроизводимых результатов, coответствующих поставленной цели.
Руководства по валидации аналитических методик в Республике Беларусь
Производство лекарственных средств. Валидация методик испытаний: ТКП 432-2012 (02041).
Государственная фармакопея Республики Беларусь второго издания, том первый.
Перед проведением валидации методики составляется план валидации, в котором излагаются следующие пункты:
Назначение валидации;
Цель и задачи валидации;
Обоснование выбора метода испытаний и средств измерений;
Последовательность выполнения испытаний;
Аттестация лабораторного оборудования;
Испытание пригодности системы;
Обоснование выбора валидационных характеристик;
Проверка приемлемости результатов испытаний;
Требования к оформлению данных валидации;
Требования к оформлению валидированной методики;
Обязанности и ответственность;
Сроки выполнения.
Валидационные характеристики.
Характеристика проводимых испытаний:
Испытания идентификации: определить наличие действующего вещества в образце.
Испытания на примеси: охарактеризовать чистоту образца.
Количественные испытания: определить сколько действующего вещества содержится в образце.
Параметры валидации:
правильность;
точность (прецизионность);
сходимость (повторяемость);
внутрилабораторная точность;
межлабораторная точность (воспроизводимость);
специфичность;
предел обнаружения;
предел количественного определения;
линейность;
диапазон применения;
робастность;
пригодность хроматографической системы.
Специфичность – способность однозначно оценивать анализируемое вещество в присутствии других компонентов, которые могут присутствовать в образце (примесей, продуктов разложения, вспомогательных веществ и т.д.).
Правильность xapaктеризует степень соответствия между известным истинным значением или справочной величиной и значением, полученным по данной методике.
Точность выражает степень близости (или степень разброса) результатов для серии измерений, выполненных по данной методике на различных пробах одногo и тогo же однородногo образца. Точность может рассматриваться на трех уровнях: сходимость (повторяемость), внутрилабораторная точность и воспроизводимость. Характеризуется величинами стандартных отклонений.
Сходимость (повторяемость) характеризует точность методики при ее выполнении в одних и тех же условиях (в частности, одним и тем же аналитиком или группой аналитиков) в течение небольшогo промежутка времени.
Внутрилабораторная точность характеризует влияние внутрилабораторных вариаций: различные дни, различные аналитики, различное оборудование и т.п. изменения.
Межлабораторная точность (воспроизводимость) характеризует точность в межлабораторном эксперименте.
Предел обнаружения – минимальное количество анализируемого вещества в образце, которое может быть обнаружено (при этом не обязательно должно быть определено точное значение).
Предел количественного определения – минимальное количество анализируемогo вещества в образце, которое может быть количественно определено с требуемой правильностью и точностью.
Линейность – это способность методики (в пределах диапазона применения) давать величины, прямо пропорциональные концентрации (количеству) анализируемогo вещества в образце.
Диапазон применения – интервал между минимальной и максимальной концентрациями (количествами) анализируемогo вещества в образце (включая эти концентрации), для которогo показано, что аналитическая методика имеет требуемую точность, правильность и линейность.
Робастность – это способность аналитической методики быть устойчивой к влиянию малых задаваемых (контролируемых) аналитиком изменений в условиях выполнения методики.
Примеры изучаемых параметров при оценке робастности:
устойчивость во времени аналитических растворов;
время экстракции.
В случае жидкостной хроматогpафии:
рН подвижной фазы;
состав подвижной фазы;
колонки (различные серии и/или поставщики);
температура колонки;
скорость подвижной фазы.
Тест «Пригодность хроматографической системы» основан на представлении о том, что оборудование, электроника, аналитические операции и анализируемые образцы составляют единую систему, которую можно исследовать как целое.
Особенности валидации спектрофотометрических методик
Идентификация: необходимо изучить специфичность путем сравнения спектров анализируемою вещества со спектрами подобных соединений. Оценка отношений оптических плотностей повышает специфичность.
Примеси: применимо в случае, когда анализируемые примеси дают достаточный вклад в измеряемую оптическую плотность.
Количественное определение: требует оценки влияния примесей на светопоглощение. Установливают удельный показатель поглощения.
Особенности валидации хроматографических методик
Идентификация: доказательство того, что один хроматографический пик содержит одно вещество.
Примеси: разделение известных и возможных примесей с основным веществом.
Количественное определение: разделение основного в-ва с другими, присутств. в пробе.
При оценке пригодности хроматографической системы рассматривают:
Разрешение между двумя близко расположенными пиками (не менее 1,5);
Селективность;
Факторы асимметрии пиков (0,8-1,5);
Эффективность разделения (не менее 3000 теоретических тарелок);
Отклонения во временах удерживания и площадях пиков при повторных заколах.
По итогам проведения процедуры валидации оформляется отчет о валидации, который включает:
Градуировочные графики;
Характерные хроматограммы с идентификацией определяемых компонентов или с указанием неидентифицированных примесей;
Результаты в форме таблиц, математические расчеты и статистическую обработку данных;
Выводы и заключение о соответствии полученных данных критериям приемлемости;
Выводы о правильности методики;
Рекомендации.
Методики анализа, включаемые в ГФ РБ, разрабатываются для фармацевтических субстанций, лекарственного растительного, вспомогательных веществ, реактивов на основе титриметрических, спектрофотометрических, хроматографических и прочих методов анализа и обязательно подвергаются валидации.

19. Химические методы контроля качества ЛС в аптеке и контрольно-аналитической лаборатории.
Идентификация ионов и функциональных групп согласно ГФ РБ.
АЛЮМИНИЙ
Исп. обр-ц растворяют в воде + HCl развед и реактива тиоацетамида, осадок не образуется. Затем прибавляют р-р NaOH развед, образуется гелеобразный белый осадок, растворяющийся при прибавлении р-ра NaOH развед + р-р аммония хлорида, вновь образуется гелеобразный белый осадок. Тиоацетамид в кислой среде гидролизуется с образованием сульфид ионов:
Al3++3OH−→ Al(OH)3↓ ; Al(OH)3↓ + OH−(избыток) → [Al(OH)4]−;
[Al(OH)4]− +NH4+ → Al(OH)3↓ +NH3+H2O.
СОЛИ АММОНИЯ
К исп р-ру + магний оксида. Через жидкость пропускают воздух и выходящий воздух направляют в смесь р-ра HCl и р-ра метилового красного, окраска индикатора переходит в желтую. Затем прибавляют свежеприготовленный р-р натрия кобальтинитрита; образуется желтый осадок:
3NH4++[Cо(NO2)6]3− → (NH4)3[Co(NO2)6]↓
НА АММОНИЯ СОЛИ И СОЛИ ЛЕТУЧИХ ОСНОВАНИЙ
К р-ру аммония прибавляют р-р NaOH. При t р-ра выделяются пары аммиака, которые обнаруживаются по запаху и щелочной реакции:

ВИСМУТ
С сульфидом натрия или сероводородом выпадает коричневый осадок.
2BiO++3S2-+2H+ → Bi2S3↓ +2OH−
КАЛИЙ
а) с раствором винной к-ты: обр-ся белый кристаллич осадок:
K++H2C4H4O6 →KHC4H4O6↓ +H+
б) к исп. обр-цу + к-ту уксусную разведенную и р-р натрия кобальтинитрита; образуется желтый или оранжево-желтый осадок: 3K++[Co(NO2)6]3− →K3[Co(NO2)6]↓в) Соль калия внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в фиолетовый цвет или при рассматривании через синее стекло – в пурпурно-красный цвет.
МАГНИЙ
Исп. образец растворяют в воде, + р-р аммиака разведенного ⇒ образуется белый осадок, растворяющийся при прибавлении р-ра аммония хлорида. + р-р динатрия гидрофосфата ⇒ образуется белый кристаллический осадок. Mg2+ + HPO42- + NH3 → NH4MgPO4↓
СВИНЕЦ
а) Исп. образец растворяют в к-те уксусной + р-р калия хромата ⇒ образуется желтый осадок, растворяющийся при прибавлении р-ра натрия гидроксида концентрированного:
Pb2+ + CrO42-→ PbCrO4↓
b) Исп. образец растворяют в кислоте уксусной + воду и р-р калия йодида ⇒ образуется желтый осадок. При кипячении осадок растворяется При охлаждении образуется осадок в виде блестящих желтых пластинок: Pb2+ + 2 I− → PbI2↓
СЕРЕБРО
а) Исп. образец растворяют в водt + HCl ⇒ образуется белый творожистый осадок, растворяющийся при прибавлении р-ра аммиака разведенного: Ag+ + Cl− → AgCl↓
b) К р-ру исп. образца + р-р аммиака разведенного до растворения образующегося вначале осадка, + р-р формальдегида и нагревают; на стенках пробирки образуется блестящий налет металлического серебра: AgCl↓ + 2NH3 → [Ag(NH3)2]+ + Cl−,
2[Ag(NH3)2]++HCHO + 2H2O → 2Ag↓ + 2NH4+ + HCOONH4 + NH3∙H2O
БРОМИД
а) Исп. образец растворяют в воде, подкисляют кислотой азотной разведенной, + р-р серебра нитрата ⇒ образуется светло-желтый творожистый осадок. К осадку + р-р аммиака; осадок медленно растворяется: Ag+ + Br− →AgBr↓ AgBr↓ + 2NH4OH →[Ag(NH3)2]Br + 2H2O
b) Исп. образец помещают в пробирку + воду, свинец (IV) оксид, к-ту уксусную и осторожно встряхивают. В пробирку помещают полоску фильтровальной бумаги, край кот. пропитан р-ром фуксина ⇒ появляется фиолетовое окрашивание на непропитанной части бумаги.
c) К исп. р-ру + HCl разведенную, свежеприготовленный р-р хлорамина, хлороформ и взбалтывают ⇒ хлороформный слой приобретает желто-бурую окраску:
КАРБОНАТЫ И ГИДРОКАРБОНАТЫ
а) К исп. образцу + воду, к-ту уксусную разведенную. Закрывают пробирку притертой пробкой со стеклянной трубкой, дважды изогнутой под прямым углом ⇒ наблюдается бурное выделение пузырьков газа без цвета и запаха. Пробирку осторожно нагревают и пропускают выделяющийся газ через р-р бария гидроксида; образуется белый осадок, растворяющийся при прибавлении избытка
HCl: CO32− + 2CH3COOH → 2CH3COO− + H2O + CO2↑
Ca(OH)2 + CO2 → CaCO3↓ + H2O
b) Исп. образец растворяют в воде, + насыщенный р-р магния сульфата ⇒ образуется белый осадок (отличие от гидрокарбонатов, р-ры которых образуют осадок только при кипячении смеси):
4CO32− + 4MgSO4 + 4H2O →3MgCO3∙Mg(OH)2∙3H2O↓+ SO42− + CO2↑
2HCO3− → CO32− + H2O + CO2↑
с) Исп. образец растворяют в воде, + р-р фенолфталеина; появляется красное окрашивание (отличие от гидрокарбонатов, р-ры которых остаются бесцветными).
СИЛИКАТЫ
Исп. образец смешивают в свинцовом или платиновом тигле с помощью медной проволоки с натрия фторидом и несколькими каплями H2SO4 до образования суспензии. Тигель накрывают тонкой прозрачной пластиковой пластинкой с висящей каплей воды и осторожно нагревают⇒ вокруг капли воды появляется белое кольцо: 2NaF+ H2SO4 →Na2SO4+2HF
SiO2+6HF→H2[SiF6] +2H2O
СУЛЬФАТЫ
a) Исп. образец растворяют воде + HCl разведенную и р-р бария хлорида ⇒ образуется белый осадок: SO42− + BaCl2 → BaSO4↓ + 2Cl−
b) К суспензии, полученной в результате реакции (а), прибавляют р-р йода; желтая окраска йода не исчезает (отличие от сульфитов и дитионитов), но обесцвечивается при прибавлении р-ра олова хлорида (отличие от йодатов). Смесь кипятят; осадок не окрашивается (отличие от селенатов и вольфраматов).
СУЛЬФИТЫ
а) К р-ру исп. образца + HCl разведенную и встряхивают; выделяется сернистый газ, обнаруживаемый по характерному резкому запаху: SO32− + 2HCl → 2Cl− + H2O +SO2↑
b) К р-ру исп. образца + р-р йода; ⇒реактив обесцвечивается: SO32− + I2 + H2O → 2HI + SO42−
ФОСФАТЫ
а) К р-ру исп. образца + р-р серебра нитрата ⇒ образуется желтый осадок, цвет которого не изменяется при кипячении и который растворяется при прибавлении раствора аммиака:
3AgNO3 + PO43− → Ag3PO4↓ + 3NO3−
b) К р-ру исп. образца + молибденованадиевый реактив ⇒появляется желтое окрашивание. Одна из возможных формул продукта взаимодействия фосфата с молибдено-ванадиевым реактивом имеет вид: (NH4)3PO4·NH4VO3∙16MoO3
с) К р-ру исп. образца + р-р аммония молибдата, нагревают ⇒ образуется желтый кристаллический осадок, растворимый в р-ре аммиака разведенного:
H3PO4+12(NH4)2MoO4+21HNO3 → (NH4)3PO4∙12 MoO3↓ +21NH4NO3+12H2O
(NH4)3PO412 MoO3  + 23NH4OH→12(NH4)2MoO4 + (NH4)2HPO4+11H2O
d) К р-ру исп. образца + р-р аммония хлорида, р-р аммиака разведенного и р-р магния сульфата ⇒образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведенныхминеральных кислотах: MgSO4 + PO43− + NH4OH MgNH4PO4↓+SO42−+ H2O.
ХЛОРИДЫ
а) Исп. образец растворяют в воде, подкисляют кислотой азотной разведенной, + р-р серебра нитрата ⇒ образуется белый творожистый осадок, растворимый в р-ре аммиака:
Cl− + AgNO3 → AgCl↓+ NO3−
AgCl + 2NH4OH→[Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
b) Исп. образец помещают в пробирку, + калия дихромат и H2SO4. У входного отверстия пробирки помещают фильтровальную бумагу, пропитанную раствором дифенилкарбазида (пропитанная бумага не должна соприкасаться с калия дихроматом) ⇒ бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет.
АЦЕТАТЫ
a) Исп. образец нагревают с к-той щавелевой ⇒ выделяется к-та уксусная, обнаруживаемая по запаху и кислой реакции: СН3СOONa + Н2С2O4→ СН3СOOН+NaH С2O4
b) Исп. образец растворяют в воде, + р-р лантана нитрата, р-р йода и р-р аммиака разведенного. Нагревают до кипения ⇒ образуется синий осадок или появляется синее окрашивание.
c) К р-ру исп. образца + р-р железа(III) хлорида ⇒ появляется красно-бурое окрашивание, исчезающее при прибавлении кислот минеральных разведенных:
3СН3СOONa+FeCl3→(СH3COO)3Fe+3NaCld) К р-ру исп. образца + H2SO4 конц. Р и спирт, нагревают ⇒ образуется этилацетат, обнаруживаемый по запаху: СН3СOO− + Н+ ⇔СН3СOOН
СН3СOOН + С2Н5ОН → СН3СOOC2Н5 +Н2О
БЕНЗОАТЫ
а) К р-ру исп. образца + р-р железа (III) хлорида ⇒ образуется розовато-желтый осадок, растворимый в эфире: 3C6H5COO−+2Fe3++3H2O→(C6H5COO)3Fe∙Fe(OH)3↓+3H+
b) Исп. образец помещают в пробирку + H2SO4, нагревают ⇒ на внутренних стенках пробирки появляется белый налет: C6H5COO−+ H2SO4+to→ C6H5COOH↓.
с) Исп. образец растворяют в воде, + HCl ⇒ образуется осадок, имеющий температуру плавления от 120°С до 124°С: C6H5COO−+ HCl→ C6H5COOH↓.

20. Инструментальные методы контроля качества лекарственных средств в аптеке и контрольно-аналитической лаборатории.
Применение инструментальных методов для идентификации фарм. субстанций.
Спектрометрические методы идентификации.
По поглощению в-ми монохроматического излучения в УФ и ИК-области и фотоколориметрические м-ды анализа по поглощению в-ми немонохроматич. излучения.
Абсорбционную спектрофотометрию в УФ и видимой областях спектра:
1. Сравнение спектров поглощения испытуемого раствора и раствора сравнения; в указанной области спектра д/наблюдаться совпадение положений максимумов, минимумов, плечей и точек перегиба.
2. В указанной области спектра при указанных длинах волн должны наблюдаться максимумы, минимумы, плечи и точки перегиба. Расхождение между длинами волн не должно превышать 2 нм.
3. В доп. к п. 2 приводят еще и удельные показатели поглощения при указанных длинах волн.
4. В доп. к варианту 2 приводят отношения оптических плотностей при указанных длинах волн.
Качественный анализ в ИК-области спектра проводится двумя способами.
1. Снимают спектр неизвестного вещества в области 4000-400 см-1 и отыскивают сходный спектр в специальных каталогах или таблицах (или при помощи компьютерных баз данных).
2. В спектре исследуемого вещества отыскивают характеристические полосы, по которым можно судить о составе вещества.
Атомно-абсорбционная спектрометрия основана на поглощении атомами излучения с частотой, равной частоте резонансного перехода.
Флуоресцентные м-ды основаны на способности в-в флуорисцировать в УФ-свете (нитро-, азо-, амидные, карбонильные или карбоксильные группы).
Флуориметрия Идентификацию проводят по спектру флуоресценции и цвету излучаемого света , специфичного для флуорисцирующих в-в.
Хроматографические методы идентификации.
Газовая хроматография, Жидкостная хроматография Время выхода пика анализируемого вещества на хроматограмме, полученной для испытуемого раствора, сравнивают со временем выхода вещества на хроматограмме, полученной для раствора стандартного образца (раствора сравнения).
ТСХ Испытание на подлинность проводится при одновременном хроматографировании одинакового количества анализируемого вещества и стандартного образца на одной и той же хроматограмме. При этом если вещества идентичны, то соответствующие им хроматографические зоны имеют одинаковую форму, интенсивность поглощения или окраски и равные величины Rf .Количественный анализ фарм. субстанций инструментальными методами.
При выборе метода анализа руководствуются следующими принципами:
1. Чувствительность метода – минимальное количество в-ва, кот. можно определять данным методом. Сравнивая чувствительность различных методов и примерное содержание определяемого компонента в пробе, выбирают тот или иной метод анализа.
2. Избирательность (селективность) метода, т.е. возможность определения данного вещества в многокомпонентных пробах. Методы, позволяющие определять только один компонент в пробе на фоне большого количества других называют специфичными.
3. Точность анализа включает в себя правильность и воспроизводимость. Точность часто характеризуют относительной погрешностью определения (в %).
4. Экспрессность метода. Существуют методы, позволяющие проводить анализ очень быстро (ионометрия, ИК-спектроскопия). Стадия измерения в большинстве методов является достаточно быстрой, а основное время затрачивается на пробоподготовку. Поэтому при прочих равных условиях выбирают наиболее избирательные, не требующие специальной пробоподготовки, методы.
5. Стоимость анализа. В стоимость химического анализа входит стоимость используемой аппаратуры, реактивов, рабочего времени химика-аналитика и т.д. Наиболее дешевыми с точки зрения аппаратуры являются титриметрические, гравиметрические методы, потенциометрия. Наиболее дорогой является аппаратура, используемая в хромато-масс-спектрометрии, ВЭЖХи др. методах. При прочих равных условиях для решения поставл. задачи стараются выбирать наиболее дешевые методы анализа.
6. Автоматизация анализа. При проведении массовых однородных анализов следует выбирать метод, допускающий автоматизацию анализа, которая позволяет облегчить труд аналитика, заменив многие ручные, трудоемкие операции автоматическими, снизить погрешности отдельных операций, увеличить скорость проведения анализа, снизить его стоимость, проводить анализ на расстоянии и т.д.
При анализе ЛФ, содержащих 3 компонента и более, не удается найти единого метода, позволяющего определить все компоненты. Поэтому используют сочетание нескольких методов, основываясь на растворимость, кислотно-основные, окислительно-восстановительные свойства, возможность взаимодействия с различными титрантами и реактивами. Количественный хим. анализ ЛВ в многокомпонентных смесях выполняют без разделения компонентов смеси (два компонента и более) и после предварительного разделения смеси на отдельные компоненты.
Колич. анализ без разделения компонентов смеси. Подбирают условия, при которых определение одного компонента не мешает определению других. Метод основан на различии свойств веществ смеси (кислотно-основных произведения растворимости, констант комплексообразования). Например, одновременное титрование суммы 2 компонентов. Количественно определяют содержание 1-го компонента, используя методы определения свойств, присущих только данному веществу. Расчет проводят по разности между количеством мл титрантов, затраченных на первое и второе титрование. Один из компонентов может быть определен окислительно-восстановительным способом при отсутствии в смеси других окисляющих компонентов:
1) Кислота + соль или основание = сначала титруют кислоту, затем сумму образовавшейся соли или основания. Расчет – по разности количеств титрования кислоты и щелочи.
2) Основание + основание, различающееся по основности = разные индикаторы.
3) Полярография, потенциометрия, фотоколориметрия, спектрофотометрия.
Колич. анализ смесей после предварительного разделения компонентов смеси. Разделение смеси с помощью экстракции основано на различии растворимости компонентов в воде и органических растворителях или на различии кислотно-основных свойств. По этому принципу ЛВ могут быть распределены на группы. Разделение компонентов след. методами:
Хорошо растворимое + мало растворимое =обработка смеси водой, фильтрование. На фильтре—нерастворимое
Растворимое в органике + нерастворимое в органике = разделение путем экстракции хлороформом
ЛВ, растворимые в хлороформе + орган. основания = основания нейтрализуют кислотами, соли оснований остаются в водном растворе.
Экстракционная фотометрия, ионообменная хроматография, ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ.
Спектрометрические методы.
Атомно-абсорбционная спектрофотометрия чаще всего метод используют для количественного определения элементосодеращих лекарственных веществ, поливитаминных препаратов, аминокислот, барбитуратов, некоторых антибиотиков, алкалоидов, галогенсодержащих ЛВ, ртутьсодержащих соединений, для количественного определения мышьяка в качестве контролируемой примеси.
Ультрафиолетовая и видимая спектрофотометрия – наиболее простой и широкоприменяемый в фармации метод анализа. Его используют на всех этапах фармацевтического анализа (испытания чистоты, подлинности, количественного определения), однако наиболее достоверные данные получаются при использовании метода для количественного определения лекарственных веществ. Хорошими объектами для спектрофотометрии являются ароматические и гетероароматические соединения.
Известны различные способы использования УФ спектроскопии для количественного определения ЛВ – витаминов (ретинола ацетат, рутин, цианокобаламин), стероиднымх гормонов (кортизона ацетат, преднизон, прегнин, тестостерона пропионат), антибиотиков (натриевые соли оксациллина и метициллина, феноксиметилпенциллин, левомицетина стеарат, гризеофульвин).
Дифференциальные методы позволяют расширить область применения спектрофотометрии в фармацевтическом анализе. Они позволяют повысить ее объективность и точность, а также анализировать высокие концентрации веществ. Кроме того этими методами можно анализировать многокомпонентные системы без их предварительного разделения. 
Новые возможности в области количественного определения открывает использование производной УФ-спектрофотометрии. Точность такого метода существенно ниже, но он позволяет без больших затрат и сложных экстракций производить анализ смесей. При наличии хроматографии значимость такого метода снижается и он почти не используется на практике.
Разновидностью спектрофотометрии является фотоколориметрия – метод количественного определения веществ в видимой области. Метод используют для количественного определения (фурацилин, фурадонин), используют его и для определения веществ в лекарственных формах.
На современном этапе начала достаточно успешно применяться ИК-Фурье спектроскопия, позволяющая практически без пробоподготовки определять ряд параметров, в том числе концентрацию воды, содержание основного вещества, а при наличии стандартного образца определять концентрации примесей. Этот метод является одним из наиболее перспективных методов неразрушающего контроля.
Хроматографические методы.
Для количественного определения в фармацевтическом анализе используют адсорбционную – ТСХ или бумажную хроматографию. Количественное определение с помощью ТСХ метод достаточно доступный и простой в осуществлении, но в сравнении с другими менее точный. Преимуществом ТСХ является простота приемов и оборудования, высокая чувствительность, широкий набор стандартизированных сорбентов и пластин, их устойчивость к температурным и химическим воздействиям и дешевизна анализа. Метод широко используют для анализа наркотикотических в-в, веществ, поглощающих или флуоресцирующих в ультрафиолетовом или видимом свете, веществ, содержащих радионуклиды. Вещества количественно определяют либо после снятия с пластины приборными методами, либо по размерам пятна на пластине. Первый метод более точный и достоверный.
Газожидкостная хроматография − доступный метод анализа летучих веществ или их дериватов. Достоинством метода является совмещение идентификации лекарственного вещества, оценки его чистоты и примесей и количественное определение. Недостатком – необходимость стандартного образца для количественного определения, т.к. метод хроматографии сам по себе дает только относительное количество. Еще одним достоинством метода является его высокая точность (до 0,1%), малое количество испытуемого образца (до 10-4г), дешевизна и надежность приборов.
Метод ВЭЖХ –один из наиболее применимых сейчас методов количественного определения как в субстанциях, так и в готовых формах. Метод дает относительные результаты и для количественного определения требуется стандарт. Чувствительность метода достигает 10-6г. Недостатки: дороговизна анализа, сложность перестройки прибора с одного вещества на другое.
Метод ВЭЖХ успешно применен для количественной оценки ряда наркотических, ядовитых и сильнодействующих ЛВ. Метод ВЭЖХ рекомендован во всех ФС, разработанных на стандартные образцы антибиотиков. В Фармакопее США метод ВЭЖХ применен для анализа большинства антибиотиков противоопухолевого действия и цефалоспоринового ряда.
Электрохимические, радиометрические, биологические и др. методы
Определения неорганических и органических (азотсодержащих) лекарственных веществ с помощью ионоселективных электродов отличаются от других методов высокой, чувствительностью, экспрессностью, хорошей воспроизводимостью результатов, несложным оборудованием, доступными реагентами. Ионометрически определяют калия, натрия, галогенидов и кальций содержащих лекарственных веществ в таблетках и в солевых кровезамещающих жидкостях. С помощью рН-метров, ионометра и калий селективных электродов определяют калиевые соли различных кислот (оротовой, аспарагиновой и др.).
С помощью потенциометрического титрования можно проанализировать сильно окрашенные, коллоидные и мутные растворы, а также растворы, содержащие окислители. Кроме того, можно последовательно оттитровать в смеси несколько компонентов в водных и неводных средах.
Амперометрическое титрование наиболее часто используют для нитрито- и иодометрического титрования.
Полярографию широко используют в анализе неорганических веществ, а также алкалоидов, витаминов, гормонов, антибиотиков, сердечных гликозидов. Весьма перспективны вследствие высокой чувствительности современные методы: дифференциальная пульс-полярография, осциллографическая полярография и др.
Далеко не исчерпаны возможности электрохимических методов в фармацевтическом анализе. Разрабатываются новые варианты потенциометрии: инверсионная бестоковая хронопотенциометрия, прямая потенциометрия с помощью газового аммоний-селективного электрода и др. Расширяются исследования в области применения в фармацевтическом анализе кондуктометрии, кулонометрии.
Кулонометрический метод применяют при определении малых количеств анаболических стероидов, местно-анестезирующих и других ЛВ. Определению не мешают наполнители таблеток. Методики отличаются простотой, экспрессностью, быстротой и чувствительностью.
Радиохимические методы находят все более широкое применение в фарм. анализе.
Методы количественного определения действующего вещества биологическими методами применяют, когда с помощью физико-химических или химических методов не удается сделать заключение о количестве действующего вещества или суммы действующих веществ. Примером могут служить некоторые антибиотики, эритромицин, канамицин, суммарные экстракты сердечных гликозидов, ядовитые вещества типа яда змей или пчел.
Биологические методы используют также для оценки пирогенности раствором ЛС.

21. Контроль качества воды очищенной и воды для инъекций в аптеке и контрольно-аналитической лаборатории.
ВОДА ОЧИЩЕННАЯ - AQUA PURIFICATA
ГФ РБ I, 2 т. с. 99
Вода очищенная — вода для приготовления ЛС, кроме тех, которые д/б стерильными и апирогенными, если нет других указаний и разрешений компетентного уполномоченного органа.
Качество воды очищенной определяется ФС ГФ РБ "Aqua purificata" (Т. II, С. 99). Воду очищенную производят из воды питьевой методами дистилляции, ионным обменом, обратным осмосом, комбинацией этих методов или другим способом.
В соответствии с приказом МЗ РБ №130 от 6.06.94 г, воду очищенную получают в асептических условиях в специальном помещении, в котором создаются условия, препятствующие микробной контаминации воды. При совмещении помещения водоподготовки со стерилизационной сборник воды должен помещаться в плотно закрываемый шкаф, изготовленный из материалов, допускающих влажную уборку и дезинфекцию. Получение воды очищенной осуществляется с помощью аквадистиллятора. Вода очищенная должна собираться в стерильные стеклянные баллоны или др. сборники промышленного производства. Сборники д/иметь четкую маркировку: "Вода очищенная". Сборники д/б закрыты стерильными плотно прилегающими пробками (крышками) с двумя отверстиями. Одно отверстие предназначено для трубки, по которой поступает вода, а другое отверстие - для стеклянной трубки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты. Сборники устанавливаются на поддоны или баллонопрокидыватели. Полученную воду очищенную хранят в асептических условиях не более 3-х суток.
Ежедневно из каждого баллона воду очищенную подвергают анализу на отсутствие Cl-, сульфатов и солей кальция. Один раз в квартал воду направляют в контрольно-аналит. лабораторию для полного хим. анализа; два раза в квартал – в Центр гигиены и эпидемиологии для бактериолог. анализа.
Вода очищенная «in bulk»
Описание: прозрачная бесцветная жидкость.
Во время производства и дальнейшего хранения соотв-м образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблагоприятные тенденции, устанавливаются соотв-щие предупреждающие и нормативные пределы.
Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов, определенный методом мембранной фильтрации с использованием агаровой среды S (# № 1), равен 100 микроорганизмам в 1 мл. Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в течение 5 дней. Количество образца для испытаний подбирают в зависимости от предполагаемого результата.
Определяют содержание общего органического углерода: не более 0,5 мг/л; или проводят испытания на «Восстанавливающие вещества»: к 100 мл ИО прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р; 0,1 мл 0,02 М р-ра KMO4 и кипятят в течение 5 мин. Р-р должен оставаться слабо-розовым.
Удельная электропроводность. Измеряют электропроводность без температурной компенсации, одновременно регистрируя T. Измерения на приборе с температурным компенсатором м/проводиться после соотв-щей валидации. Испытуемая вода отвечает требованиям, если измеренная удельная электропроводность при измеренной температуре не превышает табличное значение (таблица 1).
Если значение Т не указано в таблице, то рассчитывают максимально возможную удельную электропроводность методом интерполяции м/ду наименьшим и наибольшим табличными значениями.
Воду очищенную «in bulk» хранят и используют в условиях, позволяющих избежать роста микроорганизмов и проникновения каких-либо других загрязнений.
Другие испытания.
Нитраты. Не более 0,00002 % (0,2 ppm).
Алюминий. 0,000001 % (10 мкг/л), если ВО предназ. для производства р-ров для диализа.
Тяжелые металлы. Не более 0,00001 % (0,1 ppm).
Бактериальные эндотоксины. Менее 0,25 МЕ/мл, если вода очищенная предназначена для производства растворов для диализа без дальнейшей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.
Маркировка. При необходимости указывают: «Вода очищенная пригодна для производства растворов для диализа»
Вода очищенная в контейнерах — вода очищенная «in bulk», расфасованная в подходящие контейнеры, которые хранятся в условиях, обеспечивающих микробиологическую чистоту. Вода очищенная в контейнерах не должна содержать никаких дополнительных веществ.
Испытания. Вода очищенная в контейнерах должна выдерживать требования раздела «Испытания» для воды очищенной «in bulk», а также испытания, приведенные ниже.
Кислотность или щелочность. К 10 мл ИО, свежепрокипяченного в колбе из боросиликатного стекла и охлажденного, прибавляют 0,05 мл раствора метилового красного Р. Раствор не должен окрашиваться в красный цвет. К 10 мл ИО прибавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего Р1. Раствор не должен окрашиваться в синий цвет.
В кислой среде МК приобретает красный цвет, в нейтральной и щелочной — желтый.
БС регистрирует изменения pH в диапазоне значений от 5,8 до 7,6, изменяя свой цвет с жёлтого на синий через оттенки зелёного.
Восстанавливающие вещества. К 100 мл ИО прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р, доводят до кипения, прибавляют 0,2 мл 0,02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин. Раствор должен сохранять слабо-розовое окрашивание.
Хлориды. К 10 мл ИО прибавляют 1 мл кислоты азотной разведенной Р, 0,1 мл раствора серебра нитрата Р2. В течение 15 мин не должно быть видимых изменений раствора.
Сульфаты. К 10 мл ИО прибавляют 0,1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и 0,1 мл раствора бария хлорида Р1. В течение 1 ч не должно быть видимых изменений раствора.
Соли аммония. Не более 0,00002 % (0,2 ppm). К 20 мл ИО прибавляют 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р. Через 5 мин окраска полученного раствора д/б не интенсивнее окраски эталона, приготовленного одновременно с испытуемым р-ром прибавлением 1 мл р-ра калия тетрайодомеркурата щелочного Р к смеси 4 мл эталонного р-ра аммония (1 ppm NН4) Р и 16 мл воды, свободной от аммиака, Р. Наблюдение проводят вдоль вертикальной оси пробирки.
Кальций и магний. К 100 мл ИО прибавляют 2 мл аммиачного буферного раствора рН 10,0 Р, 50 мг протравного черного 11 индикаторной смеси Р и 0,5 мл 0,01 М р-ра натрия эдетата. Появляется слабо-синее окрашивание.
Остаток после выпаривания. Не более 0,001%. 100 мл испытуемого образца выпаривают досуха на водяной бане и сушат при температуре от 100°С до 105°С. Масса остатка не должна превышать 1 мг.
Микробиологическая чистота. Суммарное кол-во жизнеспособных аэробов д/б не более 102 в 1 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя агаровую питат. среду В.
Маркировка. При необходимости: «Вода очищ. пригодна для производства р-ров для диализа»
+ вода очищенная в контейнерах: остаток после выпаривания.
Постановление МЗ РБ от 17.04.2015 г. № 49 «Об утверждении Инструкции о порядке и условиях контроля качества лекарственных средств, изготовленных в аптеках»
ГЛАВА 5. ХИМИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА. Качественному анализу по показателю "Примеси" подвергаются:
- вода очищенная из каждого сборника или водоотвода на каждом рабочем месте фарм. работника на содержание хлоридов, сульфатов, кальция и магния;
- вода для инъекций из каждого сборника на содержание хлоридов, сульфатов, кальция и магния, восстанавливающих веществ и солей аммония.
ГЛАВА 6. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА. Подвергаются:
- по показателю "Стерильность" - вода для инъекций, растворы для инъекций и инфузий, капли глазные (выборочно по 3 наименованиям (сериям);
- по показателю "Микробиологическая чистота" - вода очищенная, а также нестерильные лекарственные средства (выборочно по 3 наименованиям).
ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ - AQUA AD INIECTABILIA - WATER FOR INJECTIONS H2O М
ГФ РБ I, 2 т. с. 95
Вода для инъекций — вода, используемая в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения (вода для инъекций «in bulk»), или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием (вода для инъекций стерильная).
ПРОИЗВОДСТВО Воду для инъекций «in bulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции на оборудовании, контактирующая с водой поверхность которого изготовлена из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным приспособлением для предотвращения захвата капель. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание оборудования. Первую порцию воды, полученную в начале работы, отбрасывают, затем дистиллят собирают.
Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблагоприятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов равен 10 микроорганизмам в 100 мл.
Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды для инъекций «in bulk» и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в течение 5 суток. При производстве воды для инъекций «in bulk», используемой в дальнейшем для асептического изготовления лекарственных средств, может возникнуть необходимость установить более жесткие предупреждающие пределы.
Содержание общего органического углерода Не более 0,5 мг/л. Удельная электропроводность См. вода высокоочищенная
Для обеспечения надлежащего качества воды следует использовать валидированные процедуры и регулярный контроль удельной электропроводности и микробиологической чистоты в процессе производства. Воду для инъекций «in bulk» хранят и используют в условиях, позволяющих избежать роста микроорганизмов и проникновения каких-либо других загрязнений. Описание и испытания: см. вода высокоочищенная
Вода для инъекций стерильная — вода для инъекций «in bulk», расфасованная в подходящие контейнеры, укупоренная и простерилизованная нагреванием в условиях, которые гарантируют, что полученный продукт выдерживает испытания на бактериальные эндотоксины. Вода для инъекций стерильная не должна содержать никаких дополнительных веществ. Вода для инъекций стерильная должна быть прозрачной и бесцветной. Каждый контейнер должен вмещать достаточное количество воды для инъекций, чтобы обеспечить возможность извлекать ее номинальный объем.
Кислотность или щелочность. К 20 мл ИО прибавляют 0,05 мл раствора фенолового красного Р. Если раствор окрашивается в желтый цвет, то при прибавлении не более 0,1 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида окраска раствора должна перейти в красную. Если раствор окрашивается в красный цвет, то при прибавлении не более 0,15 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной окраска раствора должна перейти в желтую. ФК —кислотно-основный индикатор, изменяющий окраску от жёлтой (в кислой среде) до красной (в щелочной).
Удельная электропроводность. Не более 25 мкСм · см-1 для контейнеров с номинальным объемом 10 мл или менее; не более 5 мкСм · см-1 для контейнеров с номинальным объемом более 10 мл. Используют оборудование и калибровочные процедуры, как указано в статье «Вода для инъекций». Определение проводят при температуре испытуемого образца (25±1) °С.
Восстанавливающие вещества. К 100 мл ИО прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р, доводят до кипения, прибавляют 0,2 мл 0,02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин. Раствор должен сохранять слабо-розовое окрашивание.
Хлориды. Не более 0,00005 % (0,5 ppm) для воды для инъекций в контейнерах с номинальным объемом 100 мл или менее. 15 мл ИО должны выдерживать испытание на хлориды. Эталон готовят с использованием смеси 1,5 мл эталонного раствора хлорида (5 ppm Сl) Р и 13,5 мл воды Р. Опалесценцию полученных растворов сравнивают по вертикальной оси пробирок. Для контейнеров с номинальным объемом более 100 мл используют следующий тест: к 10 мл ИО прибавляют 1 мл кислоты азотной разведенной Р, 0,1 мл раствора серебра нитрата Р2. В течение 15 мин не должно быть видимых изменений раствора.
Нитраты. Не более 0,00002 % (0,2 ppm). Алюминий. 0,000001 % (10 мкг/л), если вода для инъекций предназначена для производства растворов для диализа. Методику и химизм см. ВОДА ВЫСОКООЧИЩЕННАЯ Сульфаты. К 10 мл ИО прибавляют 0,1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и 0,1 мл раствора бария хлорида Р1. В течение 1 ч не должно быть видимых изменений раствора. Ba2+ + SO4 2- → BaSO4↓
Соли аммония. Не более 0,00002 % (0,2 ppm). К 20 мл ИО прибавляют 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р. Через 5 мин окраска полученного раствора должна быть не интенсивнее окраски эталона, приготовленного одновременно с испытуемым раствором прибавлением 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р к смеси 4 мл эталонного раствора аммония (1 ppm NН4) Р и 16 мл воды, свободной от аммиака, Р. NH4 + + 2 [HgI4]2- + 4OH- →[ОHg2NH2]I↓ + 7I- + 3H2O
Кальций и магний. К 100 мл ИО прибавляют 2 мл аммиачного буферного раствора рН 10,0 Р, 50 мг протравного черного 11 (эриохром чёрный Т) индикаторной смеси Р и 0,5 мл 0,01 М раствора натрия эдетата. Появляется синее окрашивание.
Тяжелые металлы. Не более 0,00001 % (0,1 ppm). Методику и химизм см. ВОДА ВЫСОКООЧИЩЕННАЯ
Остаток после выпаривания. Масса остатка не должна превышать 4 мг (0,004 %) для контейнеров с номинальным объемом 10 мл или меньше и 3 мг (0,003 %) для контейнеров с номинальным объемом более 10 мл. 100 мл ИО выпаривают досуха на водяной бане и сушат при температуре от 100°С до 105°С.
Механические включения: невидимые частицы (2.9.19). Вода для инъекций должна выдерживать испытания на механические включения: невидимые частицы.
Стерильность. Вода для инъекций должна выдерживать требования на стерильность.
Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Менее 0,25 МЕ/мл.
Пирогенность. На испытуемой воде для инъекций готовят раствор 9 г/л натрия хлорида Р. Тест-доза — 10 мл на 1 кг массы животного. Тест «Пирогенность» проводится в качестве альтернативного тесту «Бактериальные эндотоксины».


22. Факторы, влияющие на стабильность лекарственных средств.
Физические факторы:
Температура: с повышением температуры возрастает скорость химических реакций. Снижение температуры оказывает различное воздействие на ЛС (бактерийные и некоторые другие ЛС разлагаются при температуре ниже 0°С, растворы некоторых антибиотиков разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20°С).
Свет: воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов. При хранении на свету некоторых ЛС происходит изменение окраски, формы кристаллов. Другие на свету сохраняются лучше, чем в темноте. ЛС, содержащие соли железа (II), стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛВ.
Влажность воздуха — снижает стабильность ЛС. Пониженная влажность воздуха, повышенная температура уменьшают содержание кристаллизационной воды в ЛВ ⇒ рост концентрации ЛВ, изменения физических свойств. Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных ЛВ (может измениться внешний вид, окраска, концентрация ЛВ). Вследствие этих процессов снижается фармакологическая активность.
Химические процессы:
Гидролиз — влияние на скорость оказывают растворители и рН. Ингибирующее воздействие оказывает добавление HCl, буферных растворов или растворов щелочей, ПАВ (лаурилсульфат натрия). Выбор оптимальных интервалов значений рН имеет большое значение для увеличения срока годности ЛC.
Окисление — активизируется при растворении, при повышении температуры и влажности, УФ-облучении. Особенно легко окисляются ЛС, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина и др.). Признаки окисления — изменение окраски ЛС или его раствора, появление опалесценции.
Окисление катализируют примеси (тяжелые металлы).
Предохранение ЛС от окисления: уменьшению влияния атмосферного кислорода или максимальное удаление примесей.
При хранении ЛВ могут происходить процессы изомеризации. Образование рацематов являются причиной снижения фармакологического действия ЛС, обладающих оптической активностью.
Биологические процессы вызывают изменения в ЛС под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности и инфицированию человека. Контроль микробной обсемененности ЛС важен с точки зрения их химической стабильности, пирогенности.
Вещества, обеспечивающие устойчивость ЛС к микробному называют противомикробными стабилизаторами или консервантами.
Консерванты — вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в ЛС:

23. Испытания стабильности лекарственных средств.
Стабильность — способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности. Вначале экспериментальные образцы ЛС контролируются по всем показателям ФС или ее проекта. В дальнейшем − только те, которые могут изменяться в процессе хранения.
Используют 3 вида испытаний: стресс-тесты, ускоренные испытания, долгосрочные испытания.
Стресс-тесты — для получения исходных данных. Условия: to = 50, 60 или 70°С, влажность не ниже 75%.
Ускоренные испытания стабильности − исследования, спланированные таким образом, чтобы увеличить скорость химического разложения или физического изменения АФИ или ГЛС посредством создания особо неблагоприятных условий хранения: 40ºC/75% влажн.
Долгосрочные испытания стабильности – испытания, проводимые в соответствии с заявленными в НД условиями хранения ЛС с целью установления или подтверждения срока годности. Образцы ЛС, находящиеся на изучении стабильности, подлежат проверке по показателям качества НД:
• в течение первого года хранения – через каждые 3 месяца;
• в течение второго и третьего года хранения – через каждые 6 месяцев;
• после третьего года хранения – через каждые 12 месяцев.
Срок хранения/срок годности − временной интервал, в течение которого активный фармацевтический ингредиент или готовое ЛС, соответствует спецификации, если правильно хранится. Устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых НД, по мере накопления данных м/б изменен в сторону увеличения или уменьшения.
Период переконтроля – период времени, в течение которого свойства лекарственной субстанции при правильном хранении должны оставаться в пределах спецификации. По истечении этого периода вещество может быть использовано после переконтроля, установившего соответствие вещества всем требованиям спецификации. После переконтроля вещество должно быть немедленно использовано. Переконтроль допускается для синтетических субстанций, характеризующихся значительной стабильностью. Для субстанций биологического происхождения устанавливается только срок годности, по истечении которого субстанции использованию не подлежат.
Дата переконтроля - это дата, после которой образцы фармацевтической субстанции должны быть проверены на соответствие требованиям стандарта качества для подтверждения того, что субстанция все еще пригодна для использования. Эта дата устанавливается для каждой серии путем прибавления периода переконтроля к дате изготовления.
Используют 3 вида испытаний: стресс-тесты, ускоренные испытания, долгосрочные испытания.
Долгосрочные испытания проводятся при постоянной верхней (наиболее высокой) температуре установленного режима хранения в течение всего предполагаемого срока годности. ЛС хранится в первичной и вторичной упаковке согласно НД.
Для мягких ЛФ, для которых возможны изменения их физико-химического состояния при пониженных температурах м/проводится испытания при нижней температуре установленного режима хранения.
Образцы ЛС подлежат проверке по показателям качества НД в следующие сроки:
• в течение первого года хранения – через каждые 3 месяца;
• в течение второго и третьего года хранения – через каждые 6 месяцев;
• после третьего года хранения – через каждые 12 месяцев.
Метод «ускоренного старения» используется для определения сроков годности.
Срок годности, установленный с помощью метода «ускоренного старения», не должен превышать трех лет; для антибиотиков, полученных микробиологическим или полусинтетическим путем, и их ЛФ – двух лет. Метод не применим для увеличения срока годности на период свыше трех лет.
Суть метода: хранение испытуемого ЛС при повышенной температуре (40ºC/75% влажн.). При повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества ЛС сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет сократить время, необходимое для установления срока годности.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» можно установить срок годности при температуре хранения:
,
С − срок годности при температуре хранения tхр;
СЭ − экспериментальный срок годности;
tэ −температура экспериментального хранения.
QUOTE A = 2,5.
tхр., позволяющую обеспечить заданный срок годности С, рассчитывают по формуле:

Стресс-исследования и фотостабильность установление наиболее вредного влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, влага, кислород и другие компоненты воздуха, свет и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия (to = 50, 60 или 70°С, влажность не ниже 75%).
Фотостабильность изучение наличия или отсутствия изменений, возникших в результате влияния света.

24. Обеспечение качества при хранении лекарственных средств в аптечных организациях.
Стабилизация ЛС — устойчивость ЛС в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации. Стабилизация повышает срок годности ЛС. Методы стабилизации: физические, химические и антимикробные.
Методы физической стабилизации защита ЛВ от влияния внешних факторов. Используют для замедления химических процессов.
•Ампулирование или герметизациz во флаконах ЛВ. Их растворяют непосредственно перед применением. Часто используют неводные растворители. •Приготовление и ампулирование ЛС в токе инертных газов. •Сублимационная сушка термолабильных веществ. •Нанесение защитных покрытий на таблетки, драже, гранулы, микрокапсулирование. •Использование светонепроницаемых упаковочных материалов.
Методы химической стабилизации: введение в ЛФ веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы (гидролиз, окисление, каталитическое влияние примесей), приводящие к разложению ЛВ. Стабильность ЛС химическим путем можно повышать после исследования кинетич. процессов, происходящих под влиянием различных факторов. Если известен механизм химической реакции, то можно предусмотреть кинетику разложения ЛВ в зависимости от влияния растворителя, pH среды, температуры, влажности, света. Можно рассчитывать оптимальные условия, в которых ЛС будет наиболее стабильным.
Для химической стабилизации используют антиоксиданты, комплексообразователи и др.
Антиоксиданты (натрия гидросульфит, аскорбиновая кислота, тиомочевина и др.) обладают более высокой реакционной активностью по отношению к кислороду, чем ЛС.
Комплексообразователи (производные ЭДТУ кислоты, лимонная, винная кислоты) − для удаления примесей ионов металлов. Стабилизируют растворы кислоты салициловой, адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков, витаминов и др.
Стабилизаторы: •неорганические вещества (кальция хлорид, калия фосфат однозамещенный); •органические вещества (ацетат натрия, этанол, глицерол, глюкоза, аскорбиновая кислота); •вещества гетероциклической структуры (поливинилпирролидон).
Антимикробная стабильность достигается с помощью консервантов — веществ, оказывающих бактериостатическое и бактерицидное действие. Консерванты:
•неорганические соединения (борная кислота, соли тяжелых металлов, пероксид водорода), •органические соединения (фенолы, этиловый спирт, бензойную кислоту и др.). Некоторые консерванты являются токсичными веществами или обладают аллергическим, канцерогенным, мутагенным действием. Поэтому следует строго контролировать концентрацию консервантов в ЛС.
Требования к контейнерам для хранения и условиям хранения отдельных групп ЛС.
Стеклянные контейнеры для фармацевтического использования – изделия из стекла, которые непосредственно контактируют с ЛС. Типы стеклянных контейнеров:
Ампулы. Тонкостенные стеклянные контейнеры, которые после наполнения укупориваются запаиванием стекла. Для одноразового введения после вскрытия ампулы.
Флаконы, пузырьки, шприцы и карпулы. Толстостенные контейнеры с пробками из стекла или другого материала. Один или несколько раз.
Химическая стабильность стеклянных контейнеров выражается устойчивостью к выделению растворимых минеральных веществ при контакте внутренней поверхности контейнера с водой. Гидролитическая устойчивость оценивается титрованием выделившейся щелочи.
Стеклянные контейнеры для жидких ЛФ и порошков для парентерального применения должны допускать визуальный контроль содержимого контейнера. Должны выдерживать испытания на гидролитическую устойчивость.
Пластмассовый контейнер – изделие из полимерного материала, который находиться в непосредственном контакте с продукцией. Укупорочное средство является частью контейнера. Чаще используют полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид.
Требования:
- компоненты ЛС не должны адсорбироваться поверхностью контейнера;
- пластичный материал не должен выделять никаких веществ, которые влияют на эффективность или стабильность ЛС, или токсичны.
Пустые контейнеры не должны иметь дефектов, которые могли бы привести к просачиванию.
Хранение ГЛС должно отвечать требованиям ФС (ФСП).
ЛС, требующие защиты от воздействия света, хранят в таре из оранжевого стекла, металлической таре, либо в упаковке из алюминиевой фольги. Используют темные помещения, светонепроницаемые ящики и шкафы, которые изнутри окрашивают черной краской.
Гигроскопичные и гидролизующиеся, легко окисляющиеся ЛВ следует хранить в стеклянной таре, укупоренной герметично и с залитой парафином пробкой.
Летучие ЛС (йод, камфора, ментол) следует хранить в прохладном месте в герметически укупоренной таре.
Кристаллогидраты следует хранить в герметично укупоренной таре, в прохладном месте и в помещении с относительной влажностью воздуха 50-55%.
Легкоплавкие ЛС. мази, жиры, масла, ЛС, содержащие витамины, гормоны, антибиотики следует хранить при комнатной (18-20°С) или даже более низкой (от 12-15 до 3-5°С).
Легко окисляющиеся ЛС (тиолы, морфин) следует предохранять от воздействия кислорода воздуха. Хранят в сухом помещении в наполненной доверху таре, изготовленной из материалов, непроницаемых для газов.
ЛВ, обладающие сильным запахом, необходимо хранить изолированно в непроницаемой, герметически закрытой таре, в темном и прохладном месте, раздельно по наименованиям.
Красящие ЛС хранят в специальном шкафу, в плотно укупоренной таре в сухом помещении.
Огнеопасные и взрывоопасны ЛС следует хранить в изолированных прохладных помещениях, защищая от света, особенно от прямых солнечных лучей. Помещения должны быть оборудованы автоматическими средствами пожаротушения и пожарной сигнализацией.

Приложенные файлы

  • docx 9583971
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий