Клинические рекомендации по диагностике и лечению ХМЛ 2018


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Клинические рекомендации по диагностике и лечению
хронического миелолейкоза


Коллектив авторов под руководством академика Савченко В.Г.
:


А.Г.
Туркина
1
,
А.Ю
.

Зарицкий.
2
,
В.А.

Шуваев
3
,
Е.Ю
Челышева.
1
,
Е.Г
Ломаиа.
2
,
Е.В
Морозова.
4

,
А.К.

Голенков
5
,
Т.И.

Поспелова
6
,
О.А.

Шухов
1
,
М.С
Фоминых.
3
,
Г.А.

Гусарова
1
,
Л.А.

Кузьмина
1
,
А.О
.

Абдул
л
аев.
1
,
И.С
.

Мартынкевич.
3


1
.
ФГБУ «Гематологический Научный центр» Минздрава России,
г. Москва

2
.
ФГБУ «Северо
-
Западный федеральный медицинский исследовательский центр

им.Алмазова
» Минздрава России, г.

Санкт
-
Петербург


3
.
ФГБУ «Российский научно
-
исследова
тельский институт гематологии

и
трансфузиологии» ФМБА РФ, г. Санкт
-
Петербург,

4
.

Институт детской г
ематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой
СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова,

Санкт
-
Петербург,

5
.
ГБУЗ МО «Московский областной научно
-
исследовательский клинический
институт им. Н.Ф. Владимирского»,
г. Москва
/

6
.
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный

медицинский университет»
Минздрава России, г.

Новосибирск
,


Введение.

ХМЛ



редкое

заболевание
.
С
тандартизованная

(
нормированная
)
на

стандартную

популяцию

ВОЗ

заболеваемость

по данным популяционного исследования,
проведенного в 6 регионах Российской Федерации,
составляет


0,7
-
0,8
на
100 000
взрослого населения.
Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. М
едиана
возраста
у взрослых пациентов
составляет
50 лет (от 18 до 82),
пик заболеваемости
приходится на возраст
5
0
-
5
9

лет,
однако значительной является доля молодых больных
в возрасте до 40 лет: до 33%

[1]
. В 201
5

году во Всероссийском Регистре больных ХМЛ
насчитывалос
ь 5655 пациентов, из них 93,1%


в
хронической фазе (
ХФ
)
, и только 6,4%


в
фазе акселерации (
ФА
)

и 0,4%



в

стадии бластного криза

(
БК
)

[2]
.

Патогенетически ХМЛ представляет собой
клональный

миелопролиферативный

процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних
гемопоэтических стволовых клетках.
Уникальная особенность ХМЛ
-

наличие
специфического маркера в опухолевых клетк
ах
-

транслокаци
и

t
(9;22)(
q
34;
q
11), так
называем
ой

филадельфийск
ой

х
ромосом
ы

(
Ph
-
хромосом
ы
)

и, соответственно
,

химерн
ого

ген
а

BCR
-
ABL
,
продукт которого
-

белок р210 представляет собой
тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за
клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз

[3]
. Выявление
Ph
-

2

хромосомы либо гена
BCR
-
ABL

является

обязательным для установления
диагноза
ХМЛ.

Цель современной терапии ХМЛ


максимальное подавление
Ph
-
положительного
опухолевого клона.
Основным средством терапии и с
тандартом лечения в настоящее
время является терапия ингибиторами
BCR
-
ABL
-
тирозинкиназы (ИТК). Данные
препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на
BCR
-
ABL
-
положительные опухолевые клетки

и должны назначаться всем впервые выявленным
больным
.
Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ
-
связывающего кармана
молекулы
BCR
-
ABL
, что лишает белок
BCR
-
ABL

тирозинкиназной

активности, дающей
опухолевым клеткам пролиф
еративное преимущество.
При
подавлении

Ph
+

гемопоэза

снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов

[4]
.

Применение ингибитора тирозинкиназ первого поколения (ИТК1) иматиниба в
клинической практике позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ.
Общая
8
-
летняя
выживаемость
составляет 85
%. У
92%.
больных
в
ХФ ХМЛ
не было
зафиксировано

прогрессирования до
продвинутых фаз заболевания
.
Частота
прогрессирования
болезни при длительной терапии
иматиниб
ом на 5
-
8 году не
превышает 0,5
%

в год
. Большой молекулярный ответ (БМО), то есть снижение
экспрессии
BCR
-
ABL

ниже уровня 0,1% по стандартной
международной шкале (
IS
),
удается получить у 86
% больных. Отмечено, что если БМО удается получить через 12
месяцев терапии, то в дальнейшем не выявляется прогрессирования заболевания

[5]
.

При лечении иматинибом у большинства больных ХМЛ сохраняется

хорошее качество
жизни
и трудоспособность

[6
-
9
]
.
В настоящее время обеспечение всех больных ХМЛ
иматинибом выполняется в Российской

Федерации в рамках Федеральной программы
«7 нозологий».

Однако у части пациентов с ХМЛ клинически значимый эффект терапии
иматинибом

либо не достигается, либо бывает утерян на фоне проведения терапии, то
есть развивается
первичная

или
вторичная
резистентность

к
лечению

[10
-
11]
.
Важной
проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ также является соблюдение принципа
непрерыв
ного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда возможно
у больных с явлениями
непереносимости

терапии (токсичность 3
-
4 степени, длительная
токсичность 2 степени)

[12]
.
Вынужденные перерывы в приеме препаратов способны
привести к снижению эффективности лечения и способствовать пр
огрессированию
заболевания

[13]
.


3

С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к
применению новые, более
эффективные, препараты для терапии ХМЛ


ИТК второго поколения (ИТК2)
нилотиниб

и
дазатиниб,

которые

включены в перечень жизненно необходимых
лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2012 года.
В ноябре 2014 г. зарегистрирован к
применени
ю
к терапии во второй линии лечения ХМЛ
еще один ИТК2

бо
з
утиниб
,
который на момент написания данной рекомендации не входит в список ЖНВЛС.

Как показали результаты международных клинических испытаний, применение
ИТК2

дает шанс значительно улучшить прогноз у больных ХМЛ с резистентностью и
непереносимостью терапии
иматинибом

[14
-
19]
.
Необходимость

перехода

на

терапию

ИТК
2
по

жизненным

показаниям

имеется

у

40
-
45%
пациентов

с

ХМЛ
.
Регулярный
контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно
-
генетических методов является обязательным условием достижения максимального
эффекта при терапии
ИТК2

[20
-
22]
.

Результаты клинических исследований по применению ИТК2

нилотиниба и
дазатиниба

в качестве терапии первой линии ХМЛ показали их достоверно более
высокую эффективность по сравнению с иматинибом: отмечено достижение глубоких
молекулярных ремиссий в более ранние сроки, а также снижение вероятности
прогрессирования ХМЛ

[23
-
24]
.

В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме, в течение
всей жизни пациента. Учитывая имеющийся на сегодняшний день выбор
высокоэффективных ИТК, важной целью лечения при ХМЛ является не только
увеличение общей и без
рецидивной выживаемости (эти цели уже достигнуты), но и
возможность увеличения доли пациентов с максимальным подавлением опухолевого
клона, достигающих не только БМО, но и стабильного
глубокого
молекулярного ответа
(МО)

[25]
.
Это позволило бы вплотную подойти к возможности наблюдения без
терапии хотя бы для части пациентов, что немаловажн
о в условиях ожидаемой долгой
продолжительности жизни больных ХМЛ и многолетнего применения дорогостоящих
лекарственных средств. Четких показаний к безопасному прекращению терапии ИТК
пока

не

установлено.
Этот вопрос является предметом исследований, проводимых у
больных ХМЛ с длительным и стабильным
глубоким
МО

[26
-
28]
.

Таким образом, выбор терапии первой линии при ХМЛ, при возможности
использования еще двух ИТК, стал шире. Терапия для каждого пациента может быть
выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений.
Регулярная

оценка ответа на ле
чение,
своевременное

переключение на максимально

4

эффективную терапию при отсутствии глубокой ремиссии и предупреждение развития
резистентности должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ.

В данных методических рекомендациях представлен протоко
л диагностики и
терапии ХМЛ, разработанный на основе принципов доказательной медицины. В
его
основе лежат
результаты многочисленных многоцентровых международных
клинических исследований,
собственный многолетний опыт ведения больных ХМЛ
.
При
няты во внимание

рекомендации Европейской организации по лечению лейкозов
(
ELN
)
[29]
,
Европейского общества медицинской онкологии (
ESMO
)

[30]

и
Национальной онкологической сети (
NCCN
) США

[31]
. В рекомендациях отражены
требования к диагностике ХМЛ, назначению ИТК1 и ИТК2, других лекарственных
препаратов, мониторингу ответа на терапию. Также освещаются вопросы, связанные с
адекватным использованием ИТК1 и ИТК2 с целью максимального подавления
опухолевой массы у больных ХМ
Л и оценкой эффективности терапии ХМЛ.

Первая редакция

«Клинических рекомендаций по диагностике и лечению
хронического миелолейкоза»

рассмотрена и обсуждена на заседании Рабочей группы
по хроническому миелолейкозу Национального гематологического общества 2
9 мая
2013

г. В апреле 2014

г. рекомендации были утверждены на
II

Конгрессе гематологов
России.

После утверждения и апробации рекомендаций возникла необходимость
повторного пересмотра для уточнения следующих вопросов:1) выбор ИТК первой
линии
;
2) критерии
неудачи лечения на 3 месяца терапии
;
3) важность назначения
ИТК2 в первой линии лечения для больных высокой группы риска.
Данные
вопросы
обсуждены 5 ноября 2014

г. на заседании Рабочей груп
пы по Хроническому

миелолейкозу

Национального гематологического общ
ества. По результатам
обсуждения в текст второй редакции рекомендаций внесены соответствующие
изменения, отражающие консенсус специалистов.
Также

вторая редакция
рекомендаций дополнена сведениями по ИТК2

бо
з
утинибу
.
Третья редакция (июнь
2016

г.)

дополнена

рекомендациями по выявлению и коррекции нежелательных
явлений терапии отдельных ИТК, дано обоснование возможности индивидуализации
терапии с
учетом сопутствующей патологии.

Методология
сбора
доказательств,
разработки и валидации рекомендаций

подробно
изложена в рекомендациях по диагностике и лечению ХМЛ 2013

[20
,
32]
.



5

О
пределение, клинические прояв
ления и диагностика
хронического миелолейкоза

К
од по
международной классификации
МКБ 10:

C92.1
Хронический миелоидный лейкоз

(
ХМЛ
)
,
BCR
-
ABL
-
положительный


ХМЛ

является
клональным миелопролиферативным

заболеванием,
развивающимся в результате злокачественной трансформации в ранних
гемопоэтических предшественниках. Уникальная особенность ХМЛ
-

наличие
специфического маркера в опухолевых клетках:
транслокация
t
(9;
22), так называемая
филадельфийская хромос
ома (
Ph
-
хромосома
), приводящая к образованию
патологического химерного гена
BCR
-
ABL
.
Выявление
Ph
-
хромосомы либо гена
BCR
-
ABL

является обязательным для установления диагноза ХМЛ.

Этиология заболевания не установлена. На протяжении истории изучения ХМЛ
был
предположен ряд факторов, вызывающих генетическую нестабильность

[33]
.

Клиническая картина
при ХМЛ

может характеризоваться бессимптомным
течением, начальный период болезни у большинства больных может протекать в
течение ряда лет.
Нередко признаки заболевания на момент установления диагноза
представлены только изменениями в общем анализе крови (с
амыми частыми из
которых являются лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно
-
эозинофильная
ассоциация), которые обнаруживаются при выполнении профилактического осмотра
или при обращении к врачу по поводу другой патологии. Установлено, что
спленомегалия пр
и ХМЛ у 54% больных на момент диагноза не выявляется; у 31%
больных размеры селезенки составляют от +1 до +10 см из
-
под реберной дуги, только в
15% случаев отмечается значительная спленомегалия: более +10 см из
-
под реберной
дуги

[34]
.

По мере накопления лейкемического клона, нарастания гепато
-

и
спленомегалии,
подавления нормального кроветворения, появляется неспецифическая клиническая
симптоматика, которая складываются из нескольких синдромов: синдром опухолевой
интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная
тем
пература);

синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в левом
боку при спленомегалии);

анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение
толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия);
тромботические осложнени
я

при гипертромбоцитозе и
геморрагический синдром
,
наиболее характерный
для продвинутых фаз заболевания
(
ФА и БК
)
, и

обусловленный
тромбоцитопенией

[35
,
36]
.


6

Диагноз ХМЛ устанавливается на основании данных клинико
-
лабораторных
исследований при обязательном обнаружении
Ph
-
хромосомы и/или х
имерного гена
BCR
-
ABL

(уровень доказательности А)

[29]

Диагностика фаз и групп риска ХМЛ

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования
заболевания:
ХФ,

ФА,

фазу бластной

трансформации или
БК

(уровень доказательности
А). Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе течения.

ХФ

является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94%)
впервые выявленных больных

[33]
. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии
признаков
ФА и БК
.
ФА

определяется у 3
-
5% первичных больных ХМЛ и является
более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при
ХМЛ.
ФА может также развиться при прогрессировании заболевания
.
БК

является
наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болез
ни с
БК

является неблагоприятным
прогностическим признаком и наблюдается у 1
-
2% больных ХМЛ. Обобщающее
название для ФА и БК: продвинутые фазы заболевания. Медиана продолжительности
жизни больных при
БК
ХМЛ составляет 6
-
12 месяцев. Гепато
-

и спленомегалия
не
являются критериями продвинутых фаз, согласно современным классификациям

[29
-
31]
.

В соот
ветствии с рекомендациями
ELN
,
появление на фоне терапии
некоторы
х

клинически значимы
х

д
ополнительны
х

хромосомны
х

аномали
й

(ДХА) явля
е
тся
критерием ФА.

Фаза
ХМЛ

оценивается в дебюте заболевания, а также при прогрессировани
и
заболевания, и, обязательно


при изменении терапии
.


Дифференциально
-
диагностическ
ие критерии различных фаз ХМЛ
приведены в
табл.
1 (уровень доказательности А)

[29
-
31
,
33]


Таблица

1

Фазы

ХМЛ

по

классификациям

ELN



Фаза
ХМЛ

Классификация
ELN

ХФ

Отсутствие признаков ФА или БК

ФА

15
-
29% бластных клеток
в периферической крови и/или
костном мозге;


сумма бластов и промиелоцитов
≥30% (при этом бластов

30%);


количество
базофилов в крови ≥ 20%;

пе
рсистирующая тромбоцитопения <
100 х 10
9
/л не связанная
с терапией;

некоторые

ДХА
* в
Ph
-
положительных клетках,
при терапии

БК

наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 30%

7

бластных клеток

появление экстрамедуллярных инфильтратов бластных клеток

*трисомия по 8, 19 хромосоме, удвоение

Ph
-
хромосомы (+
der
(22)
t
(9;22)(
q
34;
q
11)),
изохромосома 17 (
i
(17)(
q
10)),
-
7/
del
7
q

и перестройки 3(
q
26.2),

Y



выявление на фоне терапии

[37]

ФА или БК устанавливают при наличии хотя бы одного критерия


Группа риска ХМЛ



понятие, применимое только для ХФ ХМЛ. Группа риска в
этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии.
Они рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий,
промежуточный, либо высокий риск (уро
вень доказательности А).

Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам
Sokal
,
EUTOS
, Euro и
ELTS

представлена в табл.
2
.

(уровень доказательности А)

[30]

[31]

[32]

[33]

Таблица 2
.


Определение групп риска ХМЛ по
Sokal
,
EUTOS
, Euro и
ELTS

(уровень
доказательности А)
[
36
]

[
38
]



Ш
кала

Формула расчета

Группы
риска

S
okal

Экспонента суммы

(0
,
0116 x (возраст [годы]


43
,
4)) + (0
,
0345 x (размер селезенки* [см]


7
,
51) + (0
,
188
x ((тромбоциты [109/L]/700)2


0
,
563)) + (0
,
0887 x
(бласты [%]


2
,
10))

Низкая <0,8

Промежуточ
ная 0,8

1,2

Высокая >1,2

E
UTOS

(7 x базофилы [%]) + (4 x размер селезенки* [см])

Низкая <87

Высокая ≥ 87

E
uro

(0
,
6666 x возраст [0


когда возраст < 50 лет; 1



50 лет]) + (0
,
0420 x размер селезенки*
[см]) + (0
,
0584 x
бласты [%]) + (0
,
0413 x эозинофилы [%]) + (0
,
2039 x
базофилы [0


когда базофилов < 3%; 1


� 3%]) +
(1
,
0956 x тромбоциты [0


когда тромбоцитов < 1500 x
109/L; 1


� 1500 x 109/L]) x 1000)

Низкая


780

Промежуточ
ная 781


1480

Высокая ≥
1481

E
LTS

0
,
0025 x (возраст/10)3 + 0
,
0615 x размер селезенки*
[см] + 0
,
1052 x бласты [%] + 0
,
4104 x (тромбоциты x
109/L /1000)
-
0
,
5

Низкая


1
,
5680

Промежуточ
ная >1
,
5680 но ≤
2
,
2185

Высокая


2
,
218

*размер селезенки везде в см

из
-
под реберной дуги


Автоматический подсчет доступен по следующим адресам в интернете:

http://bloodref.com/myeloid/cml/sokal
-
hasford


8

http://www.leukemia
-
net.org/content/leukemias/cml/elts_scor
e/index_eng.html

Диагностические исследования при ХМЛ

Обязательные исследования при установлении диагноза ХМЛ

(уровень
доказательности А):


Жалобы, анамнез, объективный статус больного, размеры печени и селезенки
(пальпаторно

в сантиметрах от края реберной дуги)


Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и
определением уровня тромбоцитов;


Биохимические показатели крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая
кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбуми
н, щелочная фосфатаза,
электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор, магний), амилаза, липаза, глюкоза
,
общий холестерин
, липиды высокой и низкой плотности
,
триглицериды
;


Морфологическое исследование пунктата костного мозга (миелограмма);


Стандартное цитоге
нетическое исследование (СЦИ) костного мозга:
исследование не менее 20 метафаз, подтверждение наличия
транслокации
t
(9;22)(
q
34;
q
11) (
Ph
-
хромосомы). При неинформативности СЦИ (нет
митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костно
го
мозга методом FISH: выявление химерного гена
BCR
-
ABL
;


При отсутствии
Ph
-
хромосомы и клинико
-
гематологических признаках ХМЛ
показано исследование костного мозга методом FISH, для выявления «криптических»

(скрытых) или вариантных
транслокаций

(химерного гена
BCR
-
ABL
), которые не могут
быть выявлены СЦИ;


Молекулярно
-
генетическое исследование периферической крови: определение
экспрессии химерного
транскрипта

BCR
-
ABL

p
210 методом качественной и
количественной ПЦР;


При отсутствии
типичного

транскрипта

BCR
-
ABL

р210 показано определение
редких
транскриптов

BCR
-
ABL

(
p
190, р230
)

и других методом качественной или
количественной ПЦР;


ЭКГ стандартная в 12 отведениях (с
определением

QTcB
,
QTcF
);


Рентгенография органов грудной полости;


Ультразвуковое

исследование органов брюшной полости: печени,
селезенки, размеров периферических лимфоузлов
;


Сбор информации о сопутствующих заболеваниях и сопутствующей

9

терапии
, при необходимости
целесообра
зно дополнительное обследование.


Исследования по показаниям
:


Ультразвуковое исследование поджелудочной железы; почек, щитовидной
железы, органов малого таза;


Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) с
определением клеточности и степени фиброза при цитопении;


Консультации врачей
-
специалистов (кард
иолога, эндокринолога, гинеколога, и
т.п.).
Для выбора терапии необходимо принимать

во внимание сопутствующую
патологию, особое внимание следует уделить оценке кардиоваскулярных рисков. По
показаниям может быть назначена оценка лодыжечно
-
плечевого индекса,

УЗИ сосудов
для определения атеросклеротических изменений.


В фазе
БК



Цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга:
миелопероксидаза, липиды,
PAS
-
реакция, альфа
-
нафтилэстераза;


Иммунофенотипирование

бластных

клеток;


Исследование ликвора:
цитологическое, биохимическое;


HLA
-
типирование при наличии сиблингов для пациентов с дебютом в ФА или
БК; больных с неблагоприятными прогностическими факторами (высокий риск по
прогностическим системам);


Для па
циентов с дебютом в ФА или БК,
а также больных с неблагоприятными
прогностическими факторами (высокий риск) показан поиск
HLA
-
совместимого
родственного или неродственного донора

(при отсутствии сиблингов);

Виды, формы, условия оказания медицинской помощи при ХМЛ

Виды, формы, условия ока
зания медицинской помощи при ХМЛ определяются в
соответствии с порядком оказания медицинской помощи, прика
за МЗ РФ № 930 н. от
29.12.2014

г. "Об утверждении Порядка организации оказания высокотехнологичной
медицинской помощи с применением
специализированной информационной системы"
,
а также с учетом разработанных специалистами стандартов по диагностике и терапии
ХМЛ.

На момент подготовки рекомендаций: иматиниб*
внесен

в список ЖНВЛ
П

и
предоставляется пациентам в Российской Федерации в рамка
х Федеральной прогр
аммы

10

«7 нозологий». Нилотиниб** и

д
азатиниб** входят в список ЖНВЛП
,
боз
утиниб на
момент написания данной рекомендации не в
несен
в список ЖНВЛ
П
.

Т
ерапия хронического м
иелолейкоза

Цель современной терапии ХМЛ


максимальное подавление
Ph
-
положительного
опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение
продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией

при хорошем
качестве жизни на фоне терапии
. Дости
жение
раннего молекулярного ответа (РМО),
полного цитогенети
ческого ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО)


это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без
прогрессирования при усло
вии постоянной терапии
(уровень доказательности А)

[39
-

41]
.

Терапия в период до установления окончательного диагноза

В период обследования, до получения результатов цитогенетического
исслед
ования, подтверждающих наличие
Ph
-
хромосомы в клетках
костного мозга,
больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и/или
тромбоцитоза показано назначение гидроксимочевины (Гидреа®, Гидроксикарбамид

медок®, Гидроксиуреа®) в дозе 10
-
50 мг/кг/суд в зависимости от уровня лейкоцитов и
тромбоцитов (табл.
3
)

(уровень доказательности
D
)
. При непереносимости
гидроксимочевины или при плохо контролируемом гидроксимочевины
гипертромбоцитозе может также назначаться анагрелид (Агрилин®,
Тромборедуктин®) в начальной дозе 2 мг/сут с повышением при
необходимости на 0,5
мг/сут в неделю до максимальной дозы 10 мг/сут (уровень доказательности
D
).

При наличии клинических признаков лейкостаза (нарушения микроциркуляции:
энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность), с симптоматической
целью
по
казан лейкаферез
. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом
лизис
а опухоли в период циторедукции обязательным
является введение
адекватного
объема жидкости (до
2
-
2,5 л/м
2

поверхности тела при отсутствии сердечной
недостаточности), аллопуринола в д
озе 300
-
600 мг/сут (уровень доказательности
D
).

После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия
ИТК
.

Лечение может проводиться в амбулаторных условиях, прием ИТК можно
начинать при

любом числе лейкоцитов
(уровень доказательности А).



11

Таблица
3
.

Схема
применения гидроксимочевины



Количество лейкоцитов в крови

Доза Гидреа

> 100 х10
9


40


100 х10
9


50 мг/кг ежедневно

40 мг/кг ежедневно

20


40 х10
9


30 мг/кг ежедневно

10


20 х10
9


20 мг/кг ежедневно

10


5 х10
9


10 мг/кг ежедневно


3 х 10
9


*временно отменяется

*Прием гидроксимочевины

должен быть регулярным, так как при отмене препарата уровень
лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Контроль количества лейкоцитов и других показателей
гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) необходимо осуществлять еженедельно.

Характеристик
а и принципы выбора ИТК

Лечение ХМЛ препаратами ИТК коренным образом изменили прогноз этого
ранее фатального заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав
возможной максимально полно
е

подавлени
е

остаточного лейкозного клона. При
постоянн
ом воздействии ИТК происходит редукция опухолевого клона и
восстановление нормального гемопоэза (уровень доказательности А).

Цель терапии ХМЛ
-

предупреждение развития резистентности и обеспечение
длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Ранняя

оценка ответа на
лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на
максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа являются
основными принципами современной терапии ХМЛ
(уровень доказательности А)
.
Аллогенная тра
нсплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло
-
ТГСК) должна
быть обязательно рассмотрена для больных ХМЛ ХФ с высокой группой риска
прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах
ХМЛ.

В связи с высокой общей выживаемостью больных ХМЛ особое значение
имеет

спектр

сопутствующей патологии

каждого пациента, который целесообразно
определить до выбора терапии первой линии и в обязательном порядке


при
переключении на вторую и последующую лин
ию терапии, с учетом возможных
побочных эффектов каждого ИТК.
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть
выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений.

В Российской Федерации
для лечения ХМЛ
в настоящее время зарегистрир
ованы
следующие

лекарственны
е

препарат
ы

из группы ИТК: иматиниб, нилотиниб,

12

дазатиниб, бо
з
утиниб.


Иматиниб

Иматиниб


ИТК

с селективностью в отношении
BCR
-
ABL

тирозинкиназы, также
способен ингибировать
C
-
KIT
,
PDGFR
-
киназную активность. Выпускается в виде
таблеток по 50 мг, 100 мг и 400 мг, капсул по 50 и 100 мг (Гливек), капсул по 50 и 100
мг (Филахромин), таблеток по 100 мг и 400 мг (Генфатиниб), таблеток по 100 и 400 мг
(Имаглив), капсул по 50 и 100 мг (Иматиб), капсул по 100 и 400 мг (Иматиниб
-
Тева),
ка
псул по 50, 100, 200 и 400 мг (Неопакс).
В настоящее время в РФ зарегистрированы и
другие дженерики

иматиниба.

Режим приема и
матиниба



ежедневно, длительн
о
. Начальная доза не зависит от
пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг в сутки
для ХФ

и 600 мг

в
сутки для ФА и БК у взрослых.

Путем повышения приверженности к терапии является
использование лекарственной формы в виде таблеток или капсул по 400 мг один раз в
день (уровень доказательности
D
). Препарат следует принимать во время еды, з
апивая
полным стаканом воды.

Уровни дозы при различных стадиях болезни
представлены
в табл.4
.

Снижение
дозы необходимо проводить при развитии токсичности.
Повышение дозы иматиниба

при неэффективности стандартной дозы препарата может быть результативным у части
пациентов, в основном с цитогенетической резистентностью: почти у трети таких
пациентов удавалось улучшить цитогенетический ответ вплоть до достижения ПЦО,
однако в дальнейше
м ответы были нестабильными. Эффективность повышения дозы
иматиниба у пациентов с отсутствием или утратой ПГО крайне низка. Большинство
таких больных прекращали терапию из
-
за неэффективности или осложнений

[42
,

43]
.

П
реимущество смены терапии на ИТК2 перед повышением дозы иматиниба
было
п
оказано

в ряде исследований
[14
-
19]
.
Поэтому
,
при

неэффективности

стандартной

дозы

иматиниба
,
особенно

при

гематологической

резистентности
,
повышение

дозы

препарата

должна

рассматриваться

как

временная

мера

до

назначения

ИТК
2
или

проведения

алло
-
ТГСК
.


Таблица 4
.


Уровни доз иматиниба

Доза

ХМЛ ХФ

ХМЛ ФА и БК

стартовая
доза

400 мг/сут

600 мг/сут

повышение дозы (+1)

600 мг/сут

800 мг /сут


13

повышение дозы (+2)

800 мг/сут



снижение дозы (
-
1)

300 мг/сут

400 мг/сут


Нилотиниб

Тасигна®

№ ЛСР
-
000830/08,
NovartisPharma
, Швейцария

Нилотиниб


мощный, высокоселективный
ИТК
. Синтезирован на основе
молекулы
иматиниба,

имеет

больш
ее

сродство к
BCR
-
ABL
-
тирозинкиназ
е

по сравнению
с иматинибом
, ак
тивен в отношении
ее
мутантных форм

[
25,
44
-
47,
]
.

Выпускается в
виде капсул по 150 и 200 мг. В первой линии терапии показан больным с ХФ ХМЛ в
начальной дозе 600 мг/сут и в дозе 800 мг/сут

в ФА
. Во второй линии терапии
нилотиниб

назначаетс
я в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА

[45]
. Независимо от фазы ХМЛ
прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах (300 мг или 400мг) с интервалом
примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата

строго
натощак,

так как пища
значительно увеличивает б
иодоступность препарата (до 80%), что ведет к увеличению
концентрации нилотиниба в плазме. Принимать препарат следует не ранее, чем через 2
часа после еды, после приема нилотиниба пищу принимать не ранее, чем через 1 час.
Капсулы следует запивать достаточн
ым количеством воды.

При развитии токсических явлений доза нилотиниба может быть снижена до
300
мг 2 раза в сутки или

400 мг 1 раз в сутки.
Установлено, что при резистентности к
терапии нилотинибом в дозе 600 мг, повышение дозы

до 800

мг

может
приводи
ть

к
улучшению цитогенетического или молекулярного ответа

[48]
.
Однако
данные

результаты получены на небольшом числе пациентов, с малой длительностью
наблюдения. Поэтому нет достаточных о
с
нований рекомендовать повышение дозы
нилотиниба при резистентности к станда
ртной дозе препарата.


Дазатиниб

Спрайсел®

№ЛСР
-
000256/08,
Bristol
-
MyersSquibb
, США

Дазатиниб


многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими
тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует следующие
тирозинкиназы:
BCR
-
ABL

и семейства Src (
SRC, LCK, YES, FYN
),
C
-
KIT, EPHA2,
PDGFRβ, PDGFRα.

Активен в отношении мутантных форм
bcr
-
abl

тирозинкиназы.
Способен
in

vitro

ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией

BCR
-
ABL
,
активацией альтернативных онкогенных путей, включающих кин
а
зы семейства SRC
(
LYN, HCK
)

[49]
.

Показана возможность дазатиниба проникать через
гематоэнцефалический барьер

[50]
.
Дазатиниб

выпускается в виде таблеток по 20, 50,

14

70 и 100 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет
100 мг/сут, а для
ФА и
БК 140 мг/сут.
При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть
снижена
до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до

100

мг х 1 раз в сутки, при
повторных эпизодах токсичности до 80

мг/сут. Данных об эффективности повышения
дозы дазатиниба до 140

мг/д при резистентности к стандартной дозе нет. В связи с этим
в клинической практике увеличение дозы препарата нецелесообраз
но.


Бо
з
утиниб

Бо
зулиф ®
(
боз
утиниб), Код АТХ: L01XE14, производитель


Pfizer
, США.

Ингибитор
киназы

BCR
-
ABL
, а также киназ

семейства
Src
, в том числе
S
RC
,
L
YN

и
H
CK
. Кроме того, препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в
отношении рецепторов
PDGF
R

и
C
-
KIT
. Форма выпуска


таблетки для перорального
приема по 100 и 500 мг. Стандартная доза


500
мг

в

сутки

[19,
51]
.

Зарегистрирован

в

России

в

ноябре

2014
г
.
В

соответс
твии

с

инструкцией

по

применению
,
боз
утиниб

показан

для

лечения

ХМЛ
,
в

ХФ
,
ФА

или

БК

при

непереносимости

или

неэффективности

хотя

бы

одним

из

ИТК
,
включая

иматиниб
,
нилотиниб

или

дазатиниб
.
В соответствии с рекомендациями
ELN

и
NCCN
, бо
з
утиниб

назначается во второй и последующих линиях терапии ХМЛ

[29
,

31]
.

В

случае

нежелательных

явлений
,
препятствующих

продолжению

терапии

в

стандартной

дозе
,
имеется

возможность

снижения

дозы

препарата

до

400
и

300
мг

1
раз

в

сутки
.

Как и в случае с другими ИТК нет данных об эффективности повышения дозы
бозутиниб

при неэффективности стандартной доза препарата. По
этому применение
высоких доз препарата нецелесообразно.

Рекомендуемые дозы ИТК
2

приведены в
табл.
5
.


Таблица 5
.

Дозы нилотиниба, дазатиниба и
бозутиниб
а

Доза

Нилотиниб

Дазатиниб

Бо
з
утиниб

1
-
я
линия
терапии

ХФ

2
-
я линия
терапии

ХФ и ФА

1
-
я линия и
2
-
я линия
терапии ХФ

1
-
я линия и
2
-
я линия
терапии ФА
и БК

2
-
я и
последующие
линии терапии
ХМЛ ХФ, ФА
и БК

стартовая
доза

600 мг в сут


(300мг х раза
в сут)

800 мг в сут

(400 мг х 2
раза в сут)

100
мг х

1

раз
в сут

140 мг х 1
раз в сут

500

мг х

1

раз
в сутки


15

снижение
дозы

(
-
1)

600 мг в сут

(300мг х 2
раза в сут)

400 мг х 1 раз
в сут

600 мг в сут

(300мг х 2 раза
в сут)

400 мг х 1 раз
в сут

80 мг х 1 раз в
сут

100 мг х 1
раз в сут

400

мг х

1

раз
в
сутки

снижение
дозы

(
-
2)



50 мг х 1 раз
в сут

80 мг х 1 раз
в сут

300

мг

х

1

раз
в сутки


По результатам клинических
исследований,

нилотиниб и дазатиниб

имеют
сопоставимую терапевтическую эффективность. Сравнительные исследования
эффективности применения ИТК2 в первой линии терапии ХМЛ показали более
быстрое достижение ответов при лечении нилотинибом и
дазатинибом

по

сравнению с
иматинибом

(уровень доказа
тельности А). В исследовании
ENESTnd

применение
нилотиниба

в
дозе 600 мг/сут

позволило через два года терапии достичь БМО
у 7
1
%
больных
по

сравнени
ю

с 44% больных
, получавших в первой линии
иматиниб

400
мг
/
сут
.

К 5 годам терапии глубокий МО4
.5 достигнут у 54% пациентов в группе
нилотиниба 600 мг/сут в сравнении с 31% пациентов в группе иматиниба

[24
,
25]
.
Сравнение
дазатиниба

в дозе 100 мг/сут

с иматинибом

в дозе 400 мг/сут

в первой линии
также показало преимущество в достижении БМО к
5

годам лечения: у 64% больных,
получавших дазатиниб и у 4
6% больных на терапии иматинибом

[52
]
.

К 5 годам
терапии глубокий МО

4.5
достигнут у 42% пациентов в группе дазатиниба в сравнении
с 33% пациентов в группе иматиниба

[23]
.

Применение ИТК2

в качестве второй линии терапии ХМЛ оказалось
эффективным как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу
(уровень доказательности А). По результатам исследования нилотиниба у пациентов в
ХФ ХМЛ при резистентности или непереносимости иматини
ба БЦО был достигнут у
59% больны
х, при этом ПЦО наблюдался у 44
% паци
ентов

[44]
.
Применение
дазат
иниба во второй линии терапии у больных в ХФ ХМЛ при непереносимости или
резистентности к иматинибу позволило добиться БЦО у 59% больных, при этом у 49%
больных цитогенетический ответ был полным

[53]
.
Использование дазатиниба в ФА
позв
олило достичь БЦО у 33% и ПЦО у 24% больных

[54]
.

Применение дазатиниба при
БК позволило получить БЦО у 30% больных с миелоидным БК и 50% больных с
лимфоидным БК в течение 6 месяцев, однако эти ответы не были
длительными

[55]
.

Бозутиниб также оказался эффективным у пациентов с резистентностью (
n
=200)
или непереносимостью (
n
=88) предшествующей терапии иматинибом. При медиане
наблюдения ≥24 мес кумулятивная частота достижения ПГО, БЦО и ПЦО составила

16

77%, 57%
и 46%, соответственно, БМО и
глубокий
МО были получены у 35% и 28%.
Бозутиниб также показал эффективность у пациентов, с неудачей терапии не только
иматинибом, но и новыми ИТК (дазатиниб, нилотиниб).

ПГО, ПЦО и БМО достигли
62/86

(72%), 16/72

(22%) и 20/78

(25%) пациентов после терапии иматинибом и
дазатинибом. Эти же показатели были достигнуты у 20/26 (77%), 5/24

(21%) и 1/19

(5%)
пациентов, ранее получавших иматиниб и нилотиниб. Таким образом, пациенты с
предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне п
риема бозутиниба могли
достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных)
ответов

[56]
.


Особенности выбора терапии ИТК

Описана различная
чувствительность клеток с отдельными мутациями к
иматинибу, нилотинибу, дазатинибу и
бозутинибу. Различается
профиль токсичности
каждого ИТК.

Для первой линии лечения ХМЛ в настоящее время зарегистрированы иматиниб,
нилотиниб, дазатиниб

(бозутиниб не зарегистрирован для
применения

в первой линии).
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний для использования
ИТК у
больных ХМЛ нет.
При выборе конкретного препарата
в первую и последующие линии
лечения

необходимо учитывать

фазу ХМЛ,
сопутствующую патологию и риск развития
поб
очных эффектов в процессе терапии, а также
спектр мутаций гена
BCR
-
ABL
.

При неэффективности терапии первой линии выполнение анализа на мутации в
гене
BCR
-
ABL

показано
во всех случаях,

т.к. возрастает вероятность появления
резистентных мутантных клонов
(уровень доказательности А)
.

Терапия ИТК должна назначаться с учетом, сопутствующи
х

заболевани
й больных
ХМЛ,
так как некоторы
е

заболевани
я

и состояни
я

является факторами риска развития
нежелательных явлений при применении отдельных ИТК
(уровень доказательн
ости
B
).

С
пектр сопутствующей патологии каждого пациента

ц
елесообразно определить до
выбора терапии первой линии и в обязательном порядке
провести развернутое
обследование для оценки состояния сопутствующих заболеваний

при переключении на
вторую и последующую линию терапии, с учетом возможных побочных эффектов
каждого ИТК

[57]
.

Заболевания

и состояния
, при которых
ИТК

применяют
с осторожностью


Н
илотиниб
:


панкреатит

в анамнезе: в редких случаях отмечено

обострение
панкреатита; может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы;


17


сахарный диабет:

на фоне терапии нилотинибом возможно появление
гипергликемии;


атеросклеротическое поражение сосудов: кардиоваскулярные
ишемические события, окклюзионная

болезнь периферических артерий

-

показана
повышенная вероятность их развития у больных с
уже имеющимися факторами риска
развития сердечно
-
сосудистых заболеваний
по сравнению с

имеющейся в общей
популяции

[58]
.


Д
азатиниб:


хронические сердечно
-
сосудистые заболевания, хронические
обструктивные заболевания

легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной

клетки, аутоиммунные нарушения


ф
акторы, влияющие на частоту

развития
плевральных выпотов

[59
-
61]
;


хроническ
и
е

заболевани
я

ЖКТ

с высоким риском развития кровотечений,
постоянный прием антиагрегантов



дазатиниб обладает антиагрегантным эффе
ктом
[62]
.


Б
озутиниб:


тяжелое нарушение функции печени и почек

[63]


Все ИТК

следует применять с осторожностью у пациентов с
удлиненным
интервалом QT
, а также с
клинически выраженной сердечной недостаточностью
,
дисфункцией левого желудочка, аритмиями.
Следует избегать одновременного
применения ИТК с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с
препаратами, удлиняющими интервал
QT
.


Мутации тирозинкиназного домена
BCR
-
ABL

На момент диагностики мутационный статус
целесообразно
определять при
дебюте ХМЛ в ФА и БК.

Также наличие мутаций тирозинкиназного домена
BCR
-
ABL

рекомендуется исследовать при неуда
че терапии и перед
сменой ИТК
[64]
.

Мутации, обусловливающие низкую
чувствительность

к

ИТК
(уровень
доказательност
и А)
:


к дазатинибу
-

F
317
V
/
L
/
I
/
C
,

T
315
A
,
V
299
L
,
Q
252
H
.

При выявлении указанных
мутаций предпочтительнее терапия
нилотинибом
;


к нилотинибу
-

Y
253
H
,
E
255
K
/
V
,
F
359
V
/
C
/
I
.

При выявлении данных мутаций
предпочтительнее терапия
дазатинибом
;


18


к боз
утинибу
-

E
255
K
/
V

(предпочтительнее терапия дазатинибом)
,
V
299
L

(предпочтительнее терапия нилотинибом),
G
250
E
,
V
299
L

(возможно назначение
нилотиниба и дазатиниба)
.

Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб
,
боз
утиниб)

имеет низкую эффективность

при наличии
мутации
T
315
I

[29
-
31
, 65, 66
]
.

При выявлении данной мутации
рекомендуется поиск
HLA
-
идентичного донора
,

выполнение алло
-
ТГСК

либо включение такого пациента в клинические исследования
.
При невозможности
алло
-
ТГСК
в качестве альтернативного лечения назначаются
гидроксимочевина, курсы малы
х доз цитозара, курсы полихимиотерапии,
интерферонотерапия. Препаратом

выбора
у больных ХМЛ с мутацией
T
315
I
, является
недавно одобренный к применению в США

препарат
ИТК

-

понатиниб (
Iclusig
®,
Ariad
,
США)
, однако
,

в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ

[67]
.

В качестве ИТК для терапии первой линии ХМЛ зарегистрированы иматиниб,
нилотиниб, дазатиниб.

Выбор ИТК
первой линии

при ХМЛ определяется с учетом эффективности и
переносимости терапии для каждого конкрет
ного пациента,
принимая во внимание
сопутствующую патологию
.

Первой задачей является снижение риска прогрессии заболевания и уменьшение
лейкозного клона, что особенно
актуально для пациентов с изначально высокой
группой риска на момент диагноза.

Так как перспективой изменения стратегии лечения ХМЛ является переход от
пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим
наблюдением, одной из задач т
ерапии ХМЛ уже сегодня можно считать получение
глубоких молекулярных ответов (МО4 и МО4,5). Такая стратегия является
обоснованной, учитывая ожидаемую долгую продолжительность жизни больных ХМЛ
и многолетний прием лекарственных средств.

Поскольку профиль бе
зопасности ИТК отличается, при выборе ИТК нужно учесть
сопутствующую патологию и минимизировать риск развития нежелательных эффектов
при длительной терапии.

При выборе иматиниба в первую линию терапии следует понимать, что
вероятность быстрого достижения
БМО и
глубокого
МО

по сравнению с ИТК2
меньше
, их получение возможно ожидать при длительном сроке лечения

[68
-
70]
.

С
другой стороны, профиль токсичности иматиниба является безопасным, опыт
применения


наиболее длительным.
Иматиниб может быть оптимальной терапией для

19

пациентов с низкой группой риска ста
рше 60 лет, и/или пациентов с сопутствующими
заболеваниями, ограничивающими назначение ИТК2. Также это наиболее
финансово
доступный на сегодняшний день препарат.

Результатом применения более активных по воздействию на
BCR
-
ABL

ИТК2

в
первой линии терапии при ХМЛ является меньший риск прогрессирования, более
высокая вероятность получения глубоких молекулярных ответов, что может увеличить
число пациентов, готовых в перспективе к контролируемому наблюдению без терапии.

Нилотиниб

селект
ивно по отношению к
BCR
-
ABL

тирозинкиназу и более
эффективен в качестве ИТК первой линии по сравнению с иматинибом; обеспечивает
более высокую частоту достижения МО; и МО4,
5
[69]
.
С этой точки зрения, его
применение
в качестве ИТК

первой линии ХМЛ является оправданным (уровень
доказательности
D
).
Возможность развития неблагоприятн
ых сердечно
-
сосудистых
событий
(например, окклюзии периферических сосудов) требует оценки
соответствующих факторов риска у больных.

При выборе дазатиниба
в первую линию лечения следует понимать, что данный
ИТК2 является
более

эффективным по степени воздействия на лейкозный клон по
сравнению с иматинибом. При этом спектр воздействия на другие многочисленные
мишени, кроме
BCR
-
ABL
, является более широким по сравнению с таковым у
иматиниба и нилотиниба. Сопряженные с этим дополнительные эффекты (например,
развитие плеврального
выпота при длительной терапии)
должны быть расс
мотрены и
приняты во внимание
[60
, 61
, 71
]
.

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный
мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно
-
генет
ических
показателей
(табл.
6
)

[
11,
29
, 31
]
.
Для раннего выявления возможной токсичности
терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови,
физикальный осмотр, ЭКГ. Необходима регулярная беседа с пациентом, разъяснение
целей лечения, решение вопросов переносимости лечения, ч
то повысит
приверженность пациента терапии, принимая во внимание необходимость длительного
приема препаратов (уровень доказательности А).


Таблица
6
.

Частота динамического обследова
ния больных ХМЛ, получающих ИТК

Исследование

Периодичность мониторинга

Клинический анализ крови

Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО,
далее
-

как минимум каждые 3 месяца или по мере
необходимости


20

Стандартное
цитогенетическое
исследование костного
мозга (СЦИ
-

не менее 20
метафаз) (при
невозможности
-

FISH)

Н
а 3
-
м

и 6
-
м
мес
яце

терапии
;

На 12
-
м

мес
яце терапии (при достижении ПЦО на 3
-
м
месяце и подтверждении на 6
-
м месяце



может не
выполняться)
;

при неудаче лечения

(первичная или вторичная
резистентность)
,
при возникновении необъяснимой
цитопении
;

При
наличии
ДХА



дебюте или в ходе терапии)

в Ph
-
положительных

и
Ph
-
отрицательных

клетках
целесообразен более частый цитогенетический
мониторинг
;

При уровне
BCR
-
ABL

менее 1% методом количественной
ПЦР
цитогенетическое исследование нецелесообразно

Количественная ПЦ
Р в
реальном времени
(измерение уровня
BCR
-
ABL
с указанием количества
копий контрольного
гена
ABL
)

Каждые 3 месяца

до достижения и подтверждения БМО,
затем каждые 6 месяцев
*

Лаборатория должна иметь фактор конверсии для
представления результатов по международной шкале
IS

(%). При отсутствии фактора конверсии целесообразно
выполнение исследования в одной и той же лаборатории
.

Мутационный анализ
BCR
-
ABL

При
неудаче

терапии перв
ой линии,

при переходе на другие ИТК или другие виды терапии

Биохимический анализ
крови

Каждые 15 дней в течение 1
-
го

мес
яца

терапии;

1 раз в мес
яц

в течение первых 3
-
х

мес
яцев

терапии,

далее 1 раз в 3 мес
яца

до 12
-
ти

мес
яцев

терапии
;

После 12
-
ти
мес
яцев



1 раз в 6 мес
яце
в
.

При необходимости оценки токсичности показан более
частый контроль

ЭКГ

У пациентов с факторами риска, сердечно
-
сосудистыми
заболеваниями рекомендован мониторинг
п
о
клиническим показаниям
;

При переходе на другие ИТК: перед начало
м нового ИТК
и через неделю приема нового ИТК

Рентгенография/флюорогра
фия органов грудной
полости

1 раз в год или по клиническим показаниям

* Возможен более частый контроль для оценки стабильности глубокого молекулярного ответа
перед включением в
исследования по наблюдению без терапии


Результаты терапии у больных ХМЛ оцениваются по данным
гематологического,

цитогенетического
и
молекулярного методов

исследования (табл.7
). В зависимости от
степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды

ответа (уровень
доказательности А)

[
11,
29
, 31
]
.


Таблица

7
.

Виды ответа на терапию при ХМЛ
(уровень доказательности А)


Вид ответа

Определение

Гематологический



21

Полный (ПГО)


Лейкоциты менее 10х10
9



Базофилы менее 5%


В гемограмме нет миелоцитов, промиелоцитов,
миелобластов


Тромбоциты менее 450х10
9



Селезенка не пальпируется

Цитогенетический
1


Полный (ПЦО)


Ph

хромосома в метафазах не определяется (
Ph
+

0%)

Частичный (ЧЦО)
2


Ph

хромосома в 1
-
35% метафаз (
Ph
+

1
-
35%)

Малый (МЦО)


Ph

хромосома в 36
-
65% метафаз (
Ph
+

36
-
65%)

Минимальный
(МинЦО)


Ph

хромосома в 66
-
95% метафаз (
Ph
+

66
-
95%)

Отсутствие (нет ЦО)


Ph

хромосома в более 95% метафаз (
Ph
+
�95%)

Молекулярный
3


БМО (МО
3,0
)

Соотношение
BCR
-
ABL
/
ABL
≤0,1% и >0,01% по
международной шкале (
IS
)

Глубокий МО

М
О
4,0


Соотношение
BCR
-
ABL
/
ABL
≤0,01 и
�0,0032%
по международной шкале (
IS
)
или
неопределяемый уровень
BCR
-
ABL

при
количестве
ABL

≥1,0
Χ
10
4

М
О
4
,5

Соотношение
BCR
-
ABL
/
ABL
≤0,0032% и
�0,001%
по международной шкале (
IS
)
или
неопределяемый уровень
BCR
-
ABL

при
количестве
ABL

≥3,2
Χ
10
4

М
О
5,0

Соотношение
BCR
-
ABL
/
ABL
≤0,001%
по
международной шкале (
IS
)
или
неопределяемый уровень
BCR
-
ABL

при
количестве
ABL

≥1,0
Χ
10
5

1
В случае

если СЦИ неинформативно, определение полного цитогенетического ответа может быть
основано на результатах
FISH

(анализ не менее 200 ядер) при этом количество клеток
,

несущих
химерный ген
,

не должно превышать 1%.

2
Частичный цитогенетический ответ и полный
цитогенетический ответ входят в понятие
большой
цитогенетический ответ
(БЦО
-

Ph
+

0
-
35%)
.

3
Для стандартизации результатов необходим пересчет каждого результата в международную
шкалу (
IS
). С целью исключения внутрилабораторной

вариабельности изменение уровня
BCR
-
ABL

менее
чем на 1
log

(менее
чем в десять раз от предыдущего
значения)

нуждается в подтверждении при
повторном анализе.


Эффект терапии первой линии может быть расценен как
оптимальный, неудача

терапии, предупреждение

(уровень доказательности А)
.

Оптимальный ответ

свидетельствует о благоприятном прогнозе
,

ожидаемо
й
высокой безрецидивной

выживаемости
и дальнейшем ожидаемом улучшении ответа.

При
оптимальном ответе

продолжают
лечение
тем же препаратом
ИТК.

Предупреждение

указывает

на необходимость тщательного мониторинга и
готовность к смене терапии
, с учетом

биологических признаков более агрессивного
течения заболевания, требующие более тщательного наблюдения за больным.

В этой

22

группе пациентов также н
еобходимо проверить приверженность к терапии и
возможное лекарственное взаимодействие, целесообразен анализ на мутации
BCR
-
ABL
.

При ко
н
статации
предупреждения
возможн
ы

следующие варианты терапии:

1) увеличить дозу иматиниба до максимально переносимой (600
-
800 мг)

2) продолжить прием ИТК2 в прежней дозе

3) смена терапии с учетом переносимости и мутационного статуса

Неудача терапии

предполагает низкую вероятность длительной
безрецидивной
выживаемости
и является показанием к смене терапии. Потеря достигнутой ранее
ремиссии, новые мутации, появление ДХА в
Ph
-
положительных

клетках при
проведении терапии ИТК также являются свидетельством неудачи лечения. При
констатации неудачи лечения необходимо проверить

приверженность пациента к
терапии и возможное лекарственное взаимодействие, целесообразен анализ на мутации
BCR
-
ABL

В случае неудачи терапии иматинибом в первой линии предпочтителен переход
на ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса; до перевод
а на ИТК2
целесообразно повышение дозы иматиниба до 600
-
800 мг, с учетом переносимости.
При неудаче терапии ИТК2 показана смена препарата на другой ИТК2.
В интересах
больного возможно рассмотреть варианты экспериментального лечения в рамках
клинических исс
ледований, выполнить
HLA

типирование сиблингов при их наличии.

Рекомендации по
оценке ответа на
лечение
ИТК в
первой линии терапии
представлены в табл.
8

(уровень

доказательности
A
)

[20]
.



Таблица
8
.

Рекомендации
по оценке ответа
в хронич
еской фазе ХМЛ в зависимости от
длительности и характера ответа на терапию ИТ
К в первой линии лечения


Срок терапии

Оптимальный ответ

Предупреждение

Неудача терапии

На момент
диагноза


Высокий риск

«значимые»
аномалии
в
Ph
+

клетках


3 месяца

полный
гематологический ответ
(ПГО)

Ph
+

35% (ЧЦО)

BCR
-
ABL
10%

Ph
+

36%
-
65%
(МЦО)

Нет ПГО

Факторы риска неудачи:

Ph
+
> 65% (менее МЦО)

и
BCR
-
ABL

≥ 10%
*

6 месяцев

Ph
+

0% (ПЦО)

BCR
-
ABL
1%

Ph
+
1
-

35% (ЧЦО)

BCR
-
ABL

1%
-
10%

Ph
+
> 35% (менее
ЧЦО)

BCR
-
ABL

≥ 10%


12 месяцев

Ph
+

0% (ПЦО)

Ph
+

0% (ПЦО)

Ph
+
> 0% (менее ПЦО)


23

BCR
-
ABL


0,1%(БМО)

BCR
-
ABL

0,1
-
1%

BCR
-
ABL

≥ 1%

В дальнейшем
и в любое
время

BCR
-
ABL


0,1%(БМО)
или менее

ДХА в
Ph
отр

клетках (
-
7 или
7
q
-
)

Потеря ПГО,

Потеря ПЦО,

Потеря БМО
**

Мутации
BCR
-
ABL

ДХА в
Ph
+

клетках

*
Если выполняется только молекулярный анализ, рекомендовано выполнить повторное
исследование в течение 1
-
2
мес для подтверждения результата

**
подтвержденная
потеря БМО
: уровень
BCR
-
ABL
> 0,1% в
двух

и более последовательных
анализах, в одном из которых
BCR
-
ABL
� 1%.


При разработке рекомендаций приняты во внимание рекомендации
международных экспертных сообществ:
ESMO
2012,
ELN

2013,
NCCN

2013
-
2015 и
собственный опыт. Одной из спорных и неоднозначных по
зиций является вопрос
раннего изменения терапии при неудаче лечения к 3 месяцам терапии ИТК. Следует
отметить, что международные эксперты выработали разные концепции изменения
терапии на сроке 3 месяца. Это связано с отсутствием рандомизированных
исследова
ний по сравнению изменения схемы лечения на этом сроке при уровне
BCR
-
ABL

10%. При этом
,

в многочисленных публикациях
существует однозначный
консенсус
, что уровень
BCR
-
ABL
>10% является прогностически

неблагоприятным для
прогнозирования ОВ и ВБП, а также для получения глубокого МО при применении
любого из указанных ИТК. Очевидно, что продолжение лечения, которое не является
эффективным, увеличивает риск прогрессии заболевания.

Базируясь на этих данных
, выработан
ы

рекомендации

по
раннему изменению

терапии. Изменение терапии при констатировании неудачи лечения рекомендовано,
начиная с 3
-
го

месяца лечения, с учетом оценки лейкозного клона молекулярно
-
генетич
еским и цитогенетическим методами
. Для точной оц
енки ответа на лечение и
подтверждения неудачи терапии на 3 месяца крайне важно применять оба
(цитогенетический и молекулярно
-
генетический)

метода

одновременно
.

Выбор
препарата

из

возможных альтернатив
, с учетом всех клинических данных,
сопутствующей патол
огии, мутационного статуса остается
прерогативой

специалиста
.
При отсутствии ПГО к 3 месяцам терапии на фоне удовлетворительной
п
риверженности (
компетентности
)
и переносимости терапии показана смена ИТК
(уровень доказательности А).

При наличии факторов
пред
упреждения

(высокая группа риска
Sokal
, ДХА в
Ph
-
положительных
клетках) предпочтительнее смена терапии, чем повышение дозы
преп
арата (уровень доказательности
D
). В условиях ограниченного доступа ИТК
»

при
неудаче терапии иматинибом в первой линии необхо
димо безотлагательно повысить

24

его дозу до 600
-
800 мг, и это может являться только временной мерой.
При неудаче
терапии иматинибом предпочтительней смена терапии на ИТК2, чем повышение дозы
иматиниба

(уровень доказательности
C
).

При наличии факторов
предупреждения у больных, получающих ИТК2 в первой
линии
эффективность
увеличения дозы
нилотиниба до 800 мг/сут, дазатиниба до 140
мг/сут
недостаточно доказано, и применение такой тактики нецелесообразно
(уровень
доказательности
D
).

Рекомендации
по лечению больных ХМЛ в
ФА

и
БК

приведены в табл.
9

(уровень
доказательности А)

[20]
.

Таблица
9
.

Рекомендации по лечению больных ХМЛ в
ФА и БК



Фаза заболевания

Рекомендации по лечению

ФА



-
нилотиниб 400 мг / 2 раза в сутки

-
дазатиниб 140мг / 1 раз в сутки

-
иматиниб 600 мг/сутки

-
возможно выполнение

алло
-
ТГСК

-
экспериментальная терапия

БК

лимфоидный

-
экспериментальная терапия

-
терапия по программе лечения
Ph
-
положительного ОЛЛ


-
дазатиниб

140мг/сутки как этап подготовки к
алло
-
ТГСК

-
алло
-
ТГСК (если возможно) с последующим
продолжением ИТК

(выбор ИТК в зависимости от предшествующего
лечения, переносимости, мутационного анализа)

миелоидный

-
экспериментальная терапия

-
терапия по программе лечения ОМЛ

-
дазатиниб 140мг/сутки как этап подготовки к
алло
-
ТГСК (если возможно) с последующим
продолжением ИТК

(выбор ИТК в зависимости от предшествующего
лечения, переносимости, мутационного анализа)

Терапия при неудаче лечения
второй и более линий

терапии

Возможности терапии
при неудаче второй и более линий

терапии ИТК, а также
при прогрессии ХМЛ до продвинутых фаз ограничены.
Отсутствие резерва
нормального кроветворения, длительные цитопении, даже без формальных признаков
прогр
ессии заболевания до продвинутых фаз, делают трудно выполнимым длительное
применение ИТК в постоянном режиме и в полных дозах, что снижает эффективность
воздействия на лейк
емический

клон и увеличивает вероятность прогрессии
заболевания.


25

Поэтому при получе
нии клинико
-
гематологической ремиссии, а также в случае
достижении редукции лейкозного клона (клинико
-
гематологического ответа,
цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении алло
-
ТГСК необходимо решать незамедлительно (уровень док
азательности А).

Согласно отечественным
и
европейским рекомендациям по применению терапии
ИТК2 во второй линии, при отсутствии ПГО к 3 месяцам и, хотя бы МЦО к 6 месяцам
терапии ИТК2


констатируется резистентность к лечению (та
бл.
1
0
)

(уровень
доказательности А)

[20]
.
Рекомендована смена терапии: другой ИТК2, алло
-
ТГСК,
экспериментальные средства, гидроксимочевина, интерферон
-
альфа, применение
цитостатических средств (уровень доказательности
D
). Однако следует помнить
, что у
больных в поздней ХФ ХМЛ (с длительной предлеченностью) возможно ожидать
ответа на терапию ИТК2 в более поздние сроки.





Таблица 1
0
.

Критерии ответа на
ИТК в качестве второй

и более

линии терапии
Продолжительность
лечения ИТК2,
месяцев

Характеристика ответа

Целевой уровень
ответа

Предостережение

Неудача

До лечения


гематологическая
резистентность к
иматинибу

цитогенетическая
резистентность к
ИТК первой линии

высокий риск


3 месяца

BCR
-
ABL

≤ 10%

и / или

Ph
+
<65% (МЦО)

BCR
-
ABL
� 10%

и /

или

Ph
+

65%

95%
(МинЦО)

Отсу
т
ствие ПГО

или

Ph+� 95%

или новые мутации
BCR
-
ABL

6

месяцев

BCR
-
ABL

≤ 10%

и / или

Ph
+
< 35% (ЧЦО)

Ph
+

36

65%

(МЦО)

BCR
-
ABL
� 10%

и / или

Ph
+
�65%

и/или

новые мутации
BCR
-
ABL

12 месяцев

BCR
-
ABL
1%

и / или

Ph
+

0% (ПЦО)

BCR
-
ABL

1
-
10%

и / или

Ph
+

1%

35% (ЧЦО)

BCR
-
ABL
� 10%

и / или

Ph
+
�35%


26

и/или

новые мутации
BCR
-
ABL

В любое последующее
время

BCR
-
ABL

≤ 0,1%
(БМО)

ДХА в
Ph
отр

клетках:
-
7 или 7
q
-

или

BCR
-
ABL


0,1%

потеря ПГО

или

потеря ПЦО или
ЧЦО

подтвержденная
потеря БМО
1

появление мутаций
BCR
-
ABL

ДХА в
Ph
+

клетках


Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых
клеток


Тактика ведения больных в случаях резистентности или непереносимости терапии
ИТК 1
-
3 линии должна быть обсуждена индивидуально с учетом факторов риска
прогрессирования ХМЛ, переносимости ИТК и факторов риска алло
-
ТСГК.

У больных в ХФ ХМЛ до терапии ИТК об
суждение HLA
-
типир
ования
целесообразно у больных
из группы предупреждения с высокой группой риска
прогрессии ХМЛ (выявлен
ие клинически значимых ДХА в Ph
-
положительных
клетках)
при условии низкого риска трансплантационных осложнений и наличии родственного
д
онора

(табл.
13)
. Показанием к проведению аллогенной трансплантации костного
мозга или гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (алло
-
ТГСК) у
больных в ХФ ХМЛ является неудача терапии ИТК второго поколения, выявление
мутации
T
315
I

(уровень
доказательности А)

[20]
.

Пациентам в БК ХМЛ рекомендовано проведение алло
-
ТГСК от родственного
либо неродственного донора сразу после достижения второй ХФ на фоне ИТК и/или
со
четания ИТК с химиотерапией

[72
-
75
]
.


В
табл.1
1

представлены рекомендации по проведению аллогенн
ой
трансплантации при ХМЛ
(уровень доказательности А)
.


Таблица 1
1
.

Тактика выбора терапии
у больных

ХФ ХМЛ с неудачей
ИТК

и время принятия
решения об аллогенной трансплантации костного мозга / гемопоэтически
х стволовых
клеток при ХМЛ
[29]


Первая линия терапии
:


иматиниб или

нилотиниб или

дазатиниб


HLA
-
типирование больного и родственного донора только у больных из группы
предупреждения с высокой группой риска и выявлении клинически значимых ДХА в
Ph
+

клетках


27

Вторая линия,
непереносимость

ИТК первой линии


Любой другой из зарегистрированных ИТК (иматиниб или нилотиниб или
дазатиниб или бозутиниб)

Вторая линия, неудача первой линии иматинибом


нилотиниб или дазатиниб или бозутиниб или клинические исследования


HLA
-
типирование
больного и родственного донора

Вторая линия, неудача нилотиниба в первой линии


Дазатиниб, или
бозутиниб

или

клинические исследования (понатиниб, другие
препараты),


HLA
-
типирование больного и родственного донора, поиск неродственного
донора, решение
вопроса о алло
-
ТГСК

Вторая линия, неудача дазатиниба впервой линии


Нилотиниб или бозутиниб

или клинические исследования исследования

(понатиниб, другие препараты)


HLA
-
типирование больного и родственного донора, поиск неродственного
донора, решение
вопроса о алло
-
ТГСК

Третья линия
, неудача и/или непереносимость

2 ИТК


Любой из доступных ИТК,


участие в клинических исследованиях,


алло
-
ТГСК

для больных,
имеющих донора

Мутация Т315
I

в любое время


Понатиниб или клинические исследования


HLA
-
типирование
больного и родственного донора, поиск неродственного
донора, решение вопроса

о алло
-
ТГСК


Факторы риска при Алло
-
Т
ГСК

общества
EBMT

[76]
:


ХФ

0 баллов,
ФА

1 балл,
БК

2 балла;


возраст менее 20 лет 0 баллов, 20
-
40 лет 1 балл, более 40 лет 2 балла;


время от постановки диагноза до Алло
-
ТГСК

менее 1 года 0 баллов, более 1 года
1 балл;


HLA
-
идентичный сиблинг 0 баллов, другие доноры 1 балл;


пара донор
-
женщина реципиент
-
мужчина 1 балл, 0 баллов для других сочетаний
донор
-
реципиент.


Терапия препаратами интерферона альфа (ИФ
-
α)

Терапия препарат
ами ИФ
-
α (Альтевир®, Альфарона®, Интерфераль®, Интрон
А®, Реальдирон®, Роферон
-
А®, Реаферон
-
ЕС®)
в настоящее время проводится в
отдельных случаях
, когда терапи
я

ИТК не показана

(уровень доказательности
D
)
.
Применение ИФ
-
α возможно в период беременности, в
отдельных случаях



при
выявлении мутации
T
315
I

и невозможности выполнения алло
-
ТГСК
.
Наибольшая
эффективность препаратов ИФ
-
α отмечается при назначении в ХФ ХМЛ (уровень
доказательности
D
). При ФА и БК эффективность терапии ИФ
-
α не доказана.

Токсичность
режимов оценивается по шкале

NCI CTCAE
[77]
.


28

Циторедуктивная и цитостатическая терапия

В ХФ ХМЛ применение
химиопрепаратов проводится в ре
жиме
монохимиотерапии, которая
назначается в следующих случаях (уровень
доказательности
D
):

1

больным для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследования
кариотипа) и для поддержания гематологического ответа;

2

когд
а проведение другой терапии невозможно: резистентность и/или
непереносимость ИТК.

Наиболее часто используются следующие препараты:
Гидроксикарбамид
(Гидреа®, Гидроксикарбамид

медок®, Гидроксиуреа®) в дозе 10
-
50 мг/кг/сут

в
зависимости от показателей анализа крови (прил.5), Меркаптопурин (Меркаптопурин,
Пури
-
Нетол®), Цитарабин (Алексан®, Цитарабин, Цитарабин
-
ЛЭНС, Цитозар®,
Цитостадин®).

Больным в ФА и БК может проводиться полихимиотерапия по схемам лечения
острых лейкозов

в зависимости от фенотипа бластов, с включением ИТК
.

Н
ежелательные явления терапии
ИТК

А
нтилейкемический эффект является
безусловным

приоритетом

терапии ХМЛ.
Однако д
ля сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на
опухолевый клон важно свести к минимуму
нежелательные

эффекты терапии,
учитывая не
о
бходимость длительного приема препаратов.

Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо
к
онтролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты
применения

иматиниба

в течение
более
15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих
явлений токсичности. Применение ИТК2

имеет меньший срок наблюдения, данные о
новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться
и

в настоящее время.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить
на

гематологическую

и
не гематологическую
. Степень
выраженности

нежелательных

явл
ений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTC
A
E

ver

4.0
[77]
.


Гематологическая токсичность

К гематологической токсичности относится снижение
уровня гемоглобина
,
нейтропения

и

т
ромбоцитопения
.


29

Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию
терапии ИТК. Показано дополнительное
обследование пациента для исключения
других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых
проявлениях анемического синдрома показаны заместительные тран
сфузии
эритроцит
ар
ной

массы
(уров
ень доказательности А).
Целесообразность назначения
препаратов эритропоэтина является
спорной

[31]
.

При
лейкоп
ении

и тромбоцитопении 1
-
2 степени в любой фазе ХМЛ снижения
дозы ИТК и перерыв
ов в лечении не требуется
(уровень доказательности А)

[
20, 31,
33]
.

В
ХФ ХМЛ

при 3
-
4 степени
лейкоп
ении

и/или тромбоцитопении показана
временная отмена ИТК с контролем клинического анализа

крови один раз в неделю
(уровень доказательности
А)

[
20, 31,
33]
.

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более
1,0х10
9
/л, тромбоцитов
более 50х10
9
/л возобновить терапию ИТК
(уровень
доказательности А):


если
перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в
прежней дозе, при перерыве более 2 недель


в сниженной на один уровень дозе (см.
табл.5 и таб
л
.6


дозы ИТК);


если

доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемогра
ммы
через 1 месяц целесообразно

возвращение к стандартной дозировке;


при длительных не
йтропениях

возможно кратковременное применение
гранулоцитарного

колониестимулирующего фактора (Г
-
КСФ): фил
грастим в дозе 5
мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г
-
КСФ необходима
редукция дозы или смена ИТК, принимая во внимание результаты оценки лейкозного
клона


уровень
BCR
-
ABL
;


при длительных повторных цитопениях

необходимо провести обследование
(миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения
прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.


В
ФА
и БК ХМЛ

даже при наличии нейтропении

и тромбоцитопении 3
-
4 степеней
с целью индукции ремиссии
в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна
прерываться.

При тромбоцитопении 3
-
4 степени, геморрагическом синдроме показаны
трансфузии тромбоцитного концентрата (уровень доказательности А)

[
20, 31,
33]
.


30

Если миелосупрессия

сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение
стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прог
рессирования
заболевания
(уровень доказательности А):


При числе бластов менее 5% и снижении клеточности костного мозга следует
продолжит
ь перерыв в терапии
. Контроль клинического анализа крови проводить не
реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления абсолютного числа
нейтрофилов (АЧН) до уровня более 0,5х10
9
/л и тромбоцитов более 50х10
9
/л. При
повторном возникновении
миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При
длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в
периферической крови и костном мозге возможно применение Г
-
КСФ
;


При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть

обсужден вопрос об изменении тактики терапии:



смена ИТК с учетом доступных препаратов
, сопутствующей патологии
пациента
;



проведение другого вида терапии (экспериментальное лечение
,
химиотерапия
).

При переключении с одного ИТК на другой существует вероятн
ость развития
перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у
больных ХМЛ, по
-
видимому, в большей степени связано не столько с особенностями
действия конкретного ИТК, сколько

со снижением резервов нормального
кроветворения.
Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами
ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1
-
2 линии терапии ИТК. При
повторных

цитопениях

3
-
4 степени, которые затрудняют проведение терапии И
ТК в непрерывном
режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано
обсуждение вопроса о выполнении алло
-
ТГСК.


Негематологическая токсичность

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и
другими побочным
и эффектами, связанными лишь с относительной селективностью
ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих
различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными
эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, ди
арея, задержка жидкости с
развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и
суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с

31

необходимостью постоянного приема препаратов ИТК.
Даже небольшая выраженность
постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению
приверженности к лечению (комплаентности)
-

пропускам приема либо снижению дозы
пре
парата пациентами, что ведет к
снижению эффективности терапии.

Профили
негематологической токсичности има
тиниба, нилотиниба,

дазатиниба

и бозутиниба

отличаются.

При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать
побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений
сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обсл
едование пациента
для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется
адекватная симптоматическая терапия.

Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической
токсичности на фоне ИТК
представлена в табл.1
2
. Следует подчеркнуть, что перерывы
в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах
токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3
-
4 степени. Непереносимость
терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2
-
3 м
ес.) сохранении
явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также
при повторных явлениях токсичности 3
-
4 степени. Непереносимость терапии является
показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической
токс
ичности у препаратов разный, и перекрестная не
переносимость минимальная
(уровень доказательности А).


Таблица 1
2
.

Общая тактика терапии при негематол
огической токсичности ИТК

[
20, 31,
33]
.



Степень токсичности

Тактика терапии

Степень 1

Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется

Степень 2:

-
длительность <
7

дней


-

длительность >
7 дней

или при повторных
возникновениях
токсичности


Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется


Предпочтительно о
тменить лечение;
после разрешения
токсичности менее 2 степени возобновить лечение
.

При перерыве менее 28 дней возобновить лечение в
прежней дозе
,
более 28 дней


снижение дозы на один
уровень.

Если нет нарастания
токсичности
на фоне
сниженной
доз
ы

в течение 1 месяца
, целесообразен

возврат к
стандартной дозе.

Степень 3 или 4

Отменить лечение; после уменьшения токсичности

2
степени
возобновить лечение в сниженной на один

32

уровень дозе.

При длительности токсичности бол
ее 28 дней, повторных
эпизодах того
же вида токсичности
показан

перевод на
другую терапию.


Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень
холестерина) формально определяемых в пределах
I
-
II

степени по критериям
CTCAE
,
при терапии нилотинибом требует особого внимания и коррекции, с учетом
повышенной вероятности развития
ишемических

артериальных
сосудистых событий
пр
и применении этого препарата
[57]
.
Плевральные выпоты при терапии дазатинибом,
несмотря на определяемую по
CTCAE

низкую степень токсичности,
не
всегда
позволяют продолжить терапию в
постоянн
ом

режиме

из
-
за рецидивирующего
характера

[78]
. Диарея 1
-
2 ст. по
CTCAE

при терапии бо
з
утинибом может значительно
ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции
со
снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения
.

Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности

требует
отдельного рассмотрения.

Рекомендации по купированию наиболее частых
явлений

негематологической

токсичности
(уровень доказательности

A
)

[
20, 31,
33]
:


Гиперхолестеринемия и

риск ишемических сосудистых событий

Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия

отмечены у 22%
больных при применении нилотиниба, тогда как при применении иматиниба только у
3%, это нежелательное явление может быть зарегистрировано

уже через 3 мес
яца
приема нилотиниба



и было ассоциировано с возникновением ишемических
сосудистых событий, в частности окклюзией периферических

артерий

[79]
. Уровень
холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л), признан высоким риском, в соответствии с
руководство
м Американской ассоциации клинических эндокринологов (
AACE
),
гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска
смерти от сосудистых событий
SCORE

[80]
.

Г
иперхолестеринемия

может быть снижена при комплексном применении
немедикаментозных методов:
диета, физическая нагрузка,
а также успешно поддается
медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических
препаратов, к примеру, статинов.
Следовательно, действия, н
аправленные на снижение
уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых
ишемических событий у больных ХМЛ.

Целевые уровни холестерина и его
атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по

33

диагностике и
коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза
[80]
. Решение о проведении гиполипидемической терапии
должно проводиться после консультации кардиолога.

Оценка риска ишемических сосудистых событий

Сбор анамнеза и физикальный оценка помогают выявить модифицируемые
(поддающиеся коррекции)

и немодифицируемые

(постоянные)

факторы риска развития
сердечно
-
сосудистых осложнений

у каждого

конкретного пациента. Важно собрать
информацию по следующим
параметрам: возраст, рост, вес, курение, индекс массы
тела, уровень систолического артериального давления, общего холестерина, ЛПНП,
ЛПВП, наличие сахарного диабета с поражением органов
-
мишеней, присутствие

в
семейном анамнезе случаев семейной дислипидемии
.

Объектом особого внимания являются больные с уже состоявшимися
сосудистыми событиями: ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом
мозговых, периферических артерий и аорты, а также пациенты с сахарным диабетом и
поражением органов
-
мишеней.

Все они о
тносятся
к категории очень высокого риска
смерти

от сердечно
-
сосудистых событий, и именно у этой категории больных
необходимо достичь целевых уровней холестерина, а также максимально
воздействовать
на модифицируемые факторы риска

сердечно

сосудистых событи
й,
которыми являются: артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, низкая
физическая активность, ожирение.

Немодифицируемыми факторами развития
ишемических событий являются мужской пол, возраст, отягощенный семейный
анамнез по сердечно
-
сосудистым заб
олеваниям (ССЗ)
.

У пациентов, не имеющих клинических проявлений ИБС, показана оценка риска
развития ССЗ и атеросклероза с целью профилактики их развития.

Первым этапом
является оценка10
-
летнего

риска смерти от ССЗ

по шкале SCORE у
больных старше 40
лет
, в
соответствии с утвержденными рекомендациями
[80]
. В шкалу включены
следующие показатели: возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление,
уровень холестерина.
В зависимости от полученного результата, пациента относят к
категории соответствующего риска:
низкий, умеренный, высокий, очень высокий
.

Для расчета
риска
развития ССЗ

полученный при оценке
SCORE

параметр
(вероятность развития в %) умножают на соответствую
щий коэффициент (х 4 для
женщин, х 3 для мужчин);
а
при наличии сахарного
диабета применяют коэффициент х

5 у женщин, х

3 у мужчин.


34

Для расчета
относительного риска развития ССЗ

у молодых больных в возрасте
менее

40 лет

предусмотрена отдельная шкала
SCORE
, в которой учитывается
систолическое давление, курение, уровень холестерина.

Дополнительно в настоящее время рекомендовано учитывать уровень ЛПВП,
являющийся благоприятным

фактором
,
защищающим от

развития атеросклероза.

В зависимости от установленной кате
гории риска
SCORE

определяется
индивидуальная

терапевтическая тактика, включающая комплекс мер, воздействующих

на

модифицируемые факторы риска, в том числе с помощью гиполипидемических

препаратов.

Для пациентов, относящихся
к
каждой категории
риска
,

установлен свой
целевой уровень холестерина в соответствии с рекомендациями
[80]
.

При проведении

терапии нилотинибом по жизненным показаниям должна быть
обеспечена соответствующая коррекция неблагоприятных факторов риска.
При
необходимости

показано постоянное наблюдение врачей
-
специалистов (кардиолог,
эндокринолог), которые устанавливают окончательный объем обследования и
дополнительные методы оценки в каждом конкретном случае:
определение
лодыжечно
-
плечевого индекса, выявление

атеросклеротических бляшек при
дуплексном ангиосканировании, выполнение мультиспиральной компьютерной
томографиии пр
.

В случае высокого риска развития ССЗ предпочтительней терапия иматинибом,
дазатинибом, бозутинибом.

Плевральный выпот и н
акопление жидкос
ти в серозных полостях

Данное нежелательное явление спец
ифично для терапии дазатинибом, чаще
встречается
при применении дозы 140 мг в сутки по сравнению с более низкими
дозировками
.
Вероятность развития составляет от 14% до 25%по данным различных
исследований

[81]
. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае
появления
у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия),
необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное
определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследование
органов грудной клетки, УЗИ плевральн
ых полостей с целью оценки объема
плеврального выпота.

Данное нежелательное явление
может развиться в различные
отдаленные
сроки
терапи
и

(
от
1

года до 10 лет

лечения
)
, в том числе у больных с ранее
хорошей переноси
мостью дазатиниба
. Объем выпота может быть

оценен по
рентгенологическим критериям и по дан
ным ультразвуковой диагностики
в
зависимости от занимаемого объема плевральной полости
(табл.1
3
).


35


Таблица 1
3
.

Классификация степеней плеврального выпота


Степени

Клинические симптомы и применяемая
терапия

Объем жидкости в
плевральной полости

0

Отсутствует

-

1

Асимптоматический и не требующий лечения

<10% объема плевральной
полости

2

Клинически выраженный, требующий
применения мочегонных средств или не
более двух плевральных пункций

11
-
25% объема
плевральной полости

3

Клинически выраженный, требующий
ингаляции кислорода, более двух
плевральных пункций и/или установления
плеврального дренажа, плевродеза

26
-
50% объема
плевральной полости

4

Угрожающий

жизни, сопровождающийся
нарушением гемодинамики или требующий
искусственной вентиляции легких

51
-
75% объема
плевральной полости


Н
аличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать.
Для определения лечебной тактики
большее значение им
еет наличие клинических
симптомов и
степень
выраженности

дыхательной

недостаточности.

Т
актика
терапии

плеврального

выпота
, вызванн
ого

применением дазатиниба,
следующая:


п
ерерыв в терапии
, в дальнейшем возможно
возобновление приема препарата
в
снижен
ной
дозе
;


назначение диуретиков
(фуросемид 10
-
20 мг/сут, торасемид 5
-
10 мг/сут) с
контролем уровня электролитов
крови

и
/или короткого курса стероидов (преднизолон
по 0,5
-
1,0 мг/кг в течение 5
-
7 сут
ок
);


при необходимости
-

ингаляции кислорода;


при тяжелых
формах плеврального выпота (3
-
4 степени, наблюдающиеся у
4% больных)

с дыхательной недостаточностью
II
-
III
степеней



то
ракоцентез с
удалением жидкости.

Проведение плевральной пункции показано при угрожающих жизни состояниях
(смещение средостения, выраженн
ая одышка в покое) или с диагностической целью,
когда причина плеврального выпота неясна.

Сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При
оптимальном

ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на
лечение недос
таточный, показан перевод пациента на альтернативный
ИТК.

Учитывая
,

36

что плевральный выпот нередко носит рецидивирующий характер,

в таких
случаях

целесообразен

перевод на другой ИТК.

Легочная артериальная гипертензия

(ЛАГ)

Крайне редкое

(0,45% случаев), но при этом

тяжелое осложнение, которое
встречается при применении дазатиниба
,
н
а момент установления этого диагноза у
большинства больных отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также
сердечная недостаточность, требовавшая набл
юдения в отделении интенсивной
терапии.
Медиана
срока развития
ЛАГ составляет
34 мес
яца

(8
-
48 мес.)
терапии
дазатинибом

[82
, 83
]
.

Может
выявляться

как у пациентов с плевральным выпотом

(68%
случаев)
, так и без него. Одышка и обмороки являются ведущ
ими в клинической
картине
,

также могут присутст
в
овать слабость, утомляемость, боли в области сердца,
не купирующиеся приемом нитратов
.
На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии
и перегрузки

правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения
ЛАГ:
трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.

Установлено, что данное явление может быть обратимо при
отмен
е

дазатиниба
.
При развитии ЛАГ п
оказано прекращение терапии дазатинибом и назначение

других
ИТК.

Пневмонит

Является крайне редким осложнением,
требующим дифференциального диагноза
.
В большинстве случаев описан при применении иматиниба, а также в странах А
зии
;
может быть обратимым или
необратимым

[84]
.

При применении дазатиниба во второй линии в дозе 70 мг два раза в день у 17%
больных описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матовог
о стекла» либо
утолщение септальных перегород
ок
[85]
.

Целесообразен перевод на другие ИТК.

Тошнота

Развитие тошнот
ы

наиболее характерно при применении иматиниба или
бозутиниба
. Нилотиниб и дазатиниб

вызывают тошноту редко. При тошноте следует
исключить прием
иматиниба

натощак
, рекомендовать принимать
препарат
с приемом
пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть
не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с

эзофагитом в анамнезе. Если
токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени,
целесообразно назначение антиэметических препаратов: церукал, ондансетрон, другие.
Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлиня
ть интервал
QT
.
Антацидные препараты снижают эффективность ИТК.

Задер
жка жидкости с развитием отеков


37

Рекомендовано ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем
употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты
подбирают индивидуально.

Мышечные спазмы

Симптом, характерный для лечения иматинибом. Чаще встречается в начале
т
ерапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц
стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их
устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний,
фосфор). При выражен
ных проявлениях токсичности (3
-
4 степени) возможен перерыв
приема ИТК (3
-
5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное
снижение дозы препарата на 1 уровень.

Боли в костях и суставах

Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьша
ется через 1
-
2 месяца
т
ерапии. Кратковременный (на 3
-
5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс
нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.

Кожные высыпания

Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида
кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более
выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать
системные кортикостероиды в дозе 1 мг
/кг
per

os

с постепенной редукцией дозы до 20
мг/день. У больных с б
ольшим количеством базофилов (>
30 %) в крови причиной
появления у
ртикарных высыпаний может быть
высвобождение гистаминоподобных
субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количеств
а базофилов
интенсивность сыпи уменьшается.

Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом


частое нежелательное
явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции
дозы препарата.

Кровотечения и кровоизлияния

Наиболее
часто наблюдаются кровотечения


из желудочно
-
кишечног
о тракта (у
4% больных), реже


кровоизлияния в головной мозг (тяжелые


менее чем у 1%
больных). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом. Как правило, они
возникают при выраженной тромбоцит
опении. В большинстве случаев, с
кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и
применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцентрата.


38

При терапии иматинибом в 11% случаев могут отмечаться кровоизлияния в
с
клеру,

проходящие

после короткого перерыва в лечении или снижения доз
, однако
правило,
рецидивирующее
;
показан переход на другие ИТК
.

Диарея

Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику
кишечника, назначением симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты,
лоперамид).
При терапии бо
з
утинибом эффективно купируется применением
лоперамида.

Гепатотоксичность

Повышение уровня
печеночных

трансаминаз может наступить в
различные сроки
лечения ИТК.
В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при
применении иматиниба и ацетаминофена (парацетамол), а также при вирусном
гепатите В. Поэтому показано
исключить наличие вирусно
го гепатита, отменить
потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с
гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал,
урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях


внутривенно в сочетании с мероприятиями
дезинтокс
икации. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее
разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии
печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование
функции печени; показано обсуждение воп
роса о переходе на терапию другими ИТК
, с
учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности
.

У
величение массы тела

Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в
части случаев


улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симпто
мов
интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо
предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать
ограничение
употребления

соли
, низкокалорийную диету и увеличение уровня
физических нагрузок.

Удлинение интервала
Q
TcF

Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала
QT
. При значительном удлинении
QT

(более 480 мс), существует риск развития
жизнеугрожающих

аритмии (пируэтной тахикардии). При оценке интервала
QT

следует
обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например,
QTcF

(
QT
, корригированный по методу
Fridericia
). Случаи удлинения
QTcF

встреч
аются крайне редко


менее чем у 1% больных. Пациенты с изначальным

39

удлинением
QTcF
, а также

с сопутствующей кардиальной патологией должны
оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала
лечения ИТК следует по возмо
жности
исключить факторы, также влияющие на
удлинения данного интервала. В частности, должны быть н
ормализованы уровни калия
и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих
QT

по поводу сопутствующих
заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует
помнить о существовании врожденного удлинения
QT
, что требует особого внимания

к
таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением
QTcF

приведен
в табл.1
4
.


Таблица 14
.

Тактика ведения больных при удлинении интервала
QTcF

на фоне терапии ИТК


Удлинение
QTcF

Тактика терапии

>480 мс

-

временно прекратить прием
ИТК

-

определить содержание
K
+
и
Mg
++

в сыворотке крови. При
дефиците восполнить их уровень до нормы.

-

проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие
препараты и исключить средства, удлиняющие
QT

-

если
QTcF

остается >480 мс
, повторять ЭКГ по клиническим
показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока
QTcF

не будет <480 мс

-

терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если
причина увеличения
QT

установлена и устранена, и
QTcF

в течение
2 н
едель возвратился до значения <
450

мс и находится в пределах 20
мс от значения на исходном уровне

-

если при повторном определении значение
QTcF

выходит за
пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается
между 450 и ≤ 480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень

-

при воз
обновлении лечения ИТК в той же или уменьшенной дозе
после временного прекращения лечения по причине увеличения
QTcF

до >480 мс, необходимо провести ЭКГ на 2
-
й, 3
-
й и на 8
-
й
день после возобновления лечения

-

в случае повторного увеличения
QTcF

до >
480 мс
прекратить
прием препарата, требуется смена терапии


Гипербилирубинемия

Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся

при лечении
нилотинибом (69%


любой степени, 7%


3
-
4 степени). Данное явление связано с
нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит
преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с
полиморфизмом промоторной области гена
UGT
1
A
1 (фенотип (ТА)
7
/(ТА)
7
; (ТА)
7
/(
ТА)
6

и др.), характерного для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора,
Дабина
-
Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не

40

повышена, а степень билирубинемии составляет 1
-
2, лечение нилотинибом следует
продолжить в прежней

дозе.

По мнению большинства исследователей, даже
токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы.
При
длительной

гипербилирубинемии

целесообразно назначение холеретиков
(урсофальк,
иссосан
).

Бессимптомное

повышении амилазы и/или липазы

Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом. Явления панкреатита
(абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались
менее чем у 1% пациентов во 2 фазе клинических исследований. При 1
-
2 степени
в
ыраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные
биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3
-
4 степени
токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с
контрастированием для исключения патолог
ии поджелудочной железы; при выявлении
признаков панкреатита
-

его лечение. При нормальной КТ
-
картине после уменьшения
симптомов до ≤ 1 степени следует возобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе
(400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении ами
лазы и липазы до 3
-
4
степени лечение нилотинибом может быть отменено или продолжено по решению
врача.

Гипергликемия

Также встречается только при лечении нилотинибом. При любой степени данного
побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его
выявлении:
гипогликемическая диета. Как правило, уровень глюкозы быстро нормализуется.

Если
этого не произошло
-

временная отмена препарата, консультация эндокринолога,
назначение или коррекция дозы
препаратов
, снижающих уровень глюкозы
(требуется в
основном при наличии сахарного диабета как сопутствующего заболевания).

Гипофосфатемия

Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая
степень, быстрая нормализация). Рекомендована диета с увеличением в рационе
бо
гатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение
внутрь препаратов, содержащих фосфаты (
витамины,
пищевые добавки).

Гипокальциемия

Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием
кальция (молочные продукты), у
меньшить потребление углеводов. При необходимости


назначение препаратов кальция внутрь.


41

Гипомагниемия, гипокалиемия

Учитывая опасность удлинения интервала
QT

при дефиците этих электролитов,
требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния
(панангин, аспаркам) внутрь; при
изолированной

гипомагниемии



препараты магния


магнерот внутрь.


Лекарственные взаимодействия при терапии ИТ
К

(уровень доказательности А)

[20
, 29
]
.

Метаболизм всех ИТК осуществляется преимущественно в печени с участием
ферментов, относящихся к системе
цитохрома

P
450;
в основном чер
ез CYP3A4, в
меньшей степени


другими его изоформами,

такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность
цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и
принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практ
ике. В
случае, если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве
сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо
тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных
взаимодействий, влияющих
на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной
эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно
исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих
или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать
предпочтение аналогам с
другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность
CYP
3
A
4
p
450,
может наблюдаться
снижение концентрации

ИТК в плазме крови, что уменьшает
эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента
CY
P
3
A
4
p
450могут
приводить
к

повышению

концентрации
ИТК в плазме, что выражается клинически в
усилении проявлений токсичности терапии.

При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с
целью исключения возможных межлекарственных

взаимодействий при приеме
лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно
определение концентрации ИТК в плазме (сыворотке) крови.

Грейпфрутовый сок

также является мощным ингибитором данного фермента,
поэтому больных следует пре
дупредить о необходимости избегать его употребления.


42

Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT.
В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами,
влияющими на удлинение интервала
QT.

Краткий

п
еречень препаратов, способных
вызывать удлинение интервала QT, представлен в прил
ожении
1.

Беременность и терапия

ИТК

Согласно инструкции по применению ИТК, беременность является
противопоказанием к терапии
(уровень доказательности А)
.

Женщинам,

принимающим ИТК, по
казана эффективная контрацепция
[20
, 86
]
.

Пациенткам
необходимо быть информированными о потенциальном тератогенном
действии иматиниба

и дазатиниба
; мало изученном
воз
действии ИТК2
на плод
и
описанном
эмбриотоксическом действии

в доклинических экспериментах
;
возможности рецидива ХМЛ при отмене терапии на период беременности; небольшом
количестве наблюдений случаев беременности при ХМЛ

[
86,
87]
.

Р
екомендации по планированию и ведению беременности при ХМЛ основаны на
небольшом опыте наблюдений и требуют индивидуального примен
ения в каждом
конкретном случае
(уровень доказательности
D
)

[88]
.

Планирование беременности
возможно обсуждать у пациенток со стабильной глубокой молекулярной ремиссией,
под

строгим контролем уровня минимальной остаточной болезни.

В случае
незапланированной беременности и категорического отказа пациентки от ее
прерывания,
т
актика терапии ХМЛ определяется индивидуально.
Учитывая редкость
случаев, ц
елесообразно накопление и ана
лиз полученных данных

в регистре случаев
беременности при ХМЛ
.

В период лактации при терапии ИТК
показано

прекращение грудного
вскармливания, так как препараты
проникают в грудное
молоко
[89]
.

Для мужчин, получающих ИТК, четких противопоказаний к зачатию нет.
По
имеющимся в литературе данным, отмечены случаи успешного завершения
беременности у партнерш пациентов с ХМЛ, получавших ИТ
К, и рождение здоровых
детей

[
87,
90]
. В отдель
н
ых случаях описано снижение спе
рматогенеза на фоне приема
ИТК.


Профилактика и реабилитация больных
ХМЛ

Первичная профилактика


43

В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы
заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в
настоящее время невозможна. Общими рекомендациями могут быть профилактика
фоновых предопухолевых забол
еваний и состояний: приверженность здоровому образу
жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными
производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации (уровень
доказательности
D
).

Вторичная профилактика

После вы
явления заболевания
наиболее важн
ыми
факторами сохранения жизни и
здоровья больного являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая
приверженность больного к выполнению рекомендаций по лечению и монит
орингу
ответа на терапию
(уровень доказате
льности А)

[20]
.

Современное медикаментозное лечение больных ХМЛ является
высокоэффективным у подавляющего большинства больных.
Имеющиеся
рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможнос
ть
альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить
физическое состояние и повседневный уровень активности до возникновения
заболевания

(уровень доказательности
C
).

Не менее важным моментом при лечении больных является их психол
огическая и
социальная реабилитация. Мероприятия, направленные на восстановление
психологического и социального функционирования должны проводиться на
нескольких уровнях (уровень доказательности
D
):


индивидуальный



работа врача
-
гематолога с больным с разъяснением
особенностей течения заболевания, перспектив полного восстановления в
повседневной жизни, сохранения продолжительности жизни сравнимого с популяцией,
возможности сохранения репродуктивной функции; при нео
бходимости
консультативная помощь психотерапевта и/или врача
-
психиатра, назначение
необходимой лекарственной терапии и немедикаментозных методов воздействия;


семейный


предоставление с разрешения больного родственникам и
близким людям информации о состоян
ии здоровья, разъяснение необходимости
моральной поддержки больного с целью повышения приверженности лечению и
ускорения восстановления здоровья;


групповой
/популяционный



образование и обучение больных в рамках
«Школ больных ХМЛ» с предоставлением новейше
й информации о механизмах

44

развития, достижениях в диагностике и лечении ХМЛ, методах коррекции
нежелательных явлений терапии, обмен опытом и взаимопомощь между больными по
профессиональной и социальной реабилитации, общению с органами здравоохранения
и соц
иальной защиты.

Несомненным достижением в деле психологической и социальной реабилитации
больных ХМЛ в РФ является широкое сотрудничество между врачами
-
гематологами и
общественной организацией пациентов ХМЛ. Результатом данного сотрудничества
является орга
низация и регулярное проведение «Школ больных ХМЛ» практически во
всех регионах страны с привлечением ведущих специалистов
-
гематологов.

Санаторно
-
курортное лечение

Традиционные представления о наличии противопоказаний к любому виду
физиотерапевтического и
санаторно
-
курортного лечения больных ХМЛ в эпоху до
внедрения ИТК в настоящее время подвергаются пересмотру. Общепринятых
рекомендаций в настоящее время не существует, однако, при наличии у больных
глубоких уровней ответа (ПЦО, БМО) следует допустить лечен
ие таких больных в
местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального
воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения
заболевания могут быть ультрафиолетовое облучение (инсоляция), методы
электромагнитного воздей
ствия. Дополнительными противопоказаниями могут
являться проявления побочных эффектов терапии ИТК (уровень доказательности
D
).


КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ.

АВТОРЫ ПОДТВЕРЖДАЮТ
ОТСУТСТВИЕ СКРЫТЫХ К
ОНФЛИКТОВ ИНТЕРЕСОВ.


ЭКСПЕРТНЫЙ СОВЕТ:


К.М.

Абдулкадыров
1
, Б.В.

Афанасьев
2
, О.Ю
.
Виноградова
3
, С.И.

Куцев
4
,

Г.А.
Цаур
5
, Обухова Т.Н.
6
, Судариков А.Б.
6


1
.
ФГБУ «Российский научно
-
исследовательский институт гематологии и
трансфузиологии Федерального медико
-
биологического агентства», г.Санкт
-
Петербург

2
.

ФГБОУ ВО ПСП
бГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, г.Санкт
-
Петербург

3
.
Московский Городской Гематологический Центр при ГУЗ «Городская
клиническая больница им. С.П. Боткина», г. Москва

4
.

ФГБУ "Медико
-
генетический научный центр" РАМН, г.Москва

5
.
ГБУЗ СО "Областн
ая детская клиническая больница № 1", г.Екатеринбург

6
.
ФГБУ «Гематологический Научный центр» Минздрава России, г.Москва




45

С
ПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


1.

Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость
хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного
исследования 2009
-
2012 гг. Терапевтиче
ский архив.

2014; 86(7):
24
-
30

[
Kulikov

SM
,
Vinogradova

OYu
,
Chelysheva

EYu


al
.
Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions
of Russia
according to the data of the 2009
-
2012 population
-
based study. Terapevticheskii
arkhiv. 2014; 86(7):24
-
30

(In Russ)]

2.

Т
уркина А.Г.,
Голенков

А.К.
, Напсо

Л.И. и др.
Российский регистр по
лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практ
ик
е: итоги
многолетней работы.
Эффективная

фармакотерапия
.
2015;
10
: 8
-
13
. [
Turkina

AG
,

Golenkov

AK
,

Napso

LI


al
.
Chronic Myelo
id Leukemia Russian Register in
Routine
Clinical Practice: Results of the Multi
-
Year Work.
Effectivnaya
farmakoterapiya. 2015; 10: 8
-
13. (In Russ)]

3.

Deininger MWN, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic
myeloid leukemia. Blood. 2000; 96(10): 3343
-
3356

4.

Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M.
Philadelphia chromosome
-
positive leukemias: fr
om basic mechanis
ms to molecular therapeutics.
Ann
als

of
Intern
Med
icine.

2003;

138
:
819

830
. DOI:

10.7326/0003
-
4819
-
138
-
10
-
200305200
-
00010

5.

Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F et al.

International randomized study of
interferon vs STI571 (IRIS) 8
-
year follo
w up: sustained survival and low risk for progression
or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML
-
CP) treated with ima
tinib.
Blood
. 2009;

114
(
22
):
462

6.

Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Виноградова О.Ю.
и др. Факторы
прогноза
при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Р
h
-
позитивного
хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного
исследования в России.
Терапевтический

архив
.
2007; 79(8): 17
-
22.
[
Zaritsky

AYu
,

Lomaia

EG
,

Vinogradova

OYu
.


al
.
Prognosis factors in imatinib mesilate therapy in
patients with a chronic phase of Ph
-
positive chronic myeloid leukemia: data from a
multicenter non
-
ran
domyzed trial in Russia. Terapevticheskiy arkhiv. 2007; 79(8): 17
-
22. (In
Russ)]

7.

Голенков А.К.
,

Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность
программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической
практике.
Альма
нах

клинической

медицины
.

2008; (18): 9
-
13
. [
Golenkov AG, Vysotskaya
LL, Trifonova EV.
Efficacy of chronic myeloleukemia treatment with glivec in the wide
spread clinical practice
.
Almanakh klinicheskoy meditsiny
.
2008; (18): 9
-
13.

(In Russ)]

8.

Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Турк
ина А.Г. Проблемы
приверженности терапии хронического миелолейкоза:

понять пациента и найти
решения.
Клиническая онкогематология.
2013; 6(
2
): 157
-
165.

[
Chelysheva EYu,
Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid
leukemia: understanding the patient and making a decision.
Klinicheskaya
onkogematologiya.

2013; 6(
2
): 157
-
165.

(In Russ)]

9.

Абдулкадыров К.М., Ломайа Е.Г., Шуваев В.А. и др. Оценка
выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с
хроническим миелол
ейкозом в хронической фазе, получающих терапию Иматинибом:
данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим
миелолейкозом Санкт
-
Пете
рбурга.

Вестник гематологии
. 2015;

5(
2
):
5.

[
Abdulkadyrov

KM
,
Lomaia

EG
,
Shuvaev

VA


a
l
.

Otsenka

vyzhivaemosti
,
dostizheniya

molekulyarnogo
,
tsitogeneticheskogo

otvetov

u

patsientov

s

khronicheskim

mieloleikozom

v

khronicheskoi

faze
,
poluchayushchikh

terapiyu

Imatinibom
:
dannye


populyatsionnogo

nablyudeniya

bol
'
nykh

khronicheskim

mielol
eikozom

Sankt
-
Peterburga
.

Vestnik gematologii.

46

2015; 5(2): 5.
(In Russ)]

10.

Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др.
Отдаленные результаты
терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней
и поздней хронической фазе.
Клиническая онкогематология.

2016; 9
(3
): 368.
[Shukhov
OA, Turkina AG, Chelysheva EYu. Long
-
term results of tyrosin
e kinase inhibitors treatment
in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase.
Klinicheskaya
onkogematologiya.

2016; 9
(3
): 368. (In Russ)]

11.

Абдулкадыров
К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С
. и др.
Хронический
миелолейкоз: много
летний опыт таргетной терапии.
Клиническая онкогематология
.
2016;

9
(
1
): 54
-
60.

[
Abdulkadyrov

KM
,
Shuvaev

VA
,
Martynkevich

IS


al
.
Long
-
term
results of tyrosine kinase inhibitors treatment in chronic myeloid leukemia patients in early
and late chronic phase.
Klinicheskaya onkogematologiya.

2016; 9(1): 54
-
60.

(In Russ)]

DOI:

http://dx.doi.org/10.21320/2500
-
2139
-
2016
-
9
-
1
-
54
-
60

12.

Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ
второго поколения и их токсичность у больных в хронич
еской фазе хронического
миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302
-
8. [
Lazorko

NS
,
Lomaia

EG
,
Romanova

EG


al
.
Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in
Treatment of Patients in Chronic Pha
se of Chronic Myeloid Leuk
emia.
Klinicheskaya
onkogematologiya. 2015; 8(3): 302
-
308. (In Russ
)
]

13.

Шуваев В.А.,
Фоминых М.С.,
Мартынкевич И.С
. и др.
Коррекция
нейтропении и тромбоцитопении, обусловленных терапией ингибиторами
тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе
.
Онкогематология
.

2013; 4: 7
-
12.

[Shuvaev VA, Fominykh MS, Martynkevich IS et al. Tyrosine kinase inhibitors therapy
related neutropenia and thrombocythopenia correction in CML patients.
Onkogematologiya.
2013; 4: 7
-
12. (In Russ)]

14.

Apperley

J.F
, Cortes

JE
, Kim

DW et al.
Das
atinib in the treatment of chronic
myeloid leukemia in accelerated phase after imati
nib failure: The START a trial.

J. Clin.
Oncol.

2009;

27
(
21
): 3472
-
3479.

DOI: 10.1200/JCO.2007.14.3339.

15.

Talpaz

M
,

Shah

NP
, Kantarjian

H
,
et al.

Dasatinib in
Imatinib
-
Resistant
Philadelphi
a Chromosome

Positive Leukemias
.

N Engl J Med 2006; 354:2531
-
2541. DOI:
10.1056/NEJMoa055229

16.

Cortes

J
, Rousselot

P
, Kim

D et al.
and cytogenetic responses in patients with imatinib
-
resist
ant or
-
intolerant chronic my
eloid
leukemia in blast crisis.

Blood
. 2007;

109
(
8
):
3207

3213.

DOI: https://doi.org/10.1182/blood
-
2006
-
09
-
046888

17.

Kantarjian

H
, Giles

F
, Wunderle

L et al.
Nilotinib in imatinib
-
resistant CML
and Philade
lphia chromosome
-
positive

ALL.

N Engl J Med. 2006; 354(
24
): 2542

2551. DOI:
10.1056/NEJMoa055104

18.

Kantarjian

H
, Giles

F
, Gattermann

N et al.
Nilotinib (formerly AMN107), a
highly selective BCR
-
ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia
chromosome
-
posi
tive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imati
nib
resistance and intolerance. Blood.

2007;

110:3540
-
3546;

doi: https://doi.org/10.1182/blood
-
2007
-
03
-
080689

19.

Khoury

J
, Cortes

JE
, Kantarjian

H et al.
Bosutinib is active in chronic phase
ch
ronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib an
d/or nilotinib therapy failure
.
Blood.

2012 Apr 12;119(15):3403
-
12. doi: 10.1182/blood
-
2011
-
11
-
390120.

20.

Абдулкадыров К.М.,
Абдуллаев А.О, Авдеева Л.Б
. и др.
Федеральные
клинические рекомендации по диагностике и тер
апии хронического миелолейкоза.

Вестник гематологии
. 2013;
9
(
3
):

4

41.

[
Abdulkadyrov

KM
,
Abdullaev

AO
,
Avdeeva

LB


al
.
Federal clinical recommendations for the man
agement of chronic myeloid leukemia.
Vestnik

gematologii
.

2013; 9(3): 4

41. (
In

Russ
)]


47

21.

Виноградова

О.Ю.
, Асеева

Е.А.
, Воронцова

А.В. и др.
Влияние
различных хромосомных аномалий в
Ph
-
позитивных клетках костного мозга на течение
хронического миелолейкоза
при тер
апии ингибиторами тирозинкиназ.
Онкогематология
.
2012;
4
: 24

34. [
Vinogradova

OYu
,

Aseeva

EA
,

Vorontsova

AV


al
.
Influence of dif
ferent chromosomal abnormalities in Ph
-
positive bone marrow cells on the
chronic myeloid leukemia course during tyrosine kinase inhibitors therapy.
Onkogematologiya.

2012; 4: 24

34. (In Russ)]

22.

Мартынкевич И.
С., М
артыненко Л.С., Иванова М.П. и др.
Дополните
льные хромосомные аберрации у пациент
ов с хроническим миелолейкозом

Гематология и трансфузиология
.
2007;

52
(
2
):

28

35.

[
Martynkevich

I
S,

Martynenko

L
S,

Ivanova

M
P

et al. Additional chromosome aberrations in
patients with chronic myeloid leukemia.
Gematologiya i transfusiologiya. 2007; 52(2): 28

35.
(In Russ)]

23.

Cortes J, Saglio G, Kantarjian H
et al.
Final 5
-
Year Study Results of
DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment
-
Naıve Chronic M
yeloid
Leukemia Patients Trial.

J Clin Oncol. 20
16;

34
(
20
):

2333

2341.

DOI:
10.1200/JCO.2015.64.8899

24.

Hughes TP
, Cou
tre PD, Jootar S et al.
ENESTnd 5
-

year follow
-
up: continued
benefit of frontlinr nilotinib (NIL)compared with imatinib (IM) in patients (PTS) wirh chronic
myeloid leuk
emia in chronic phas
e (CML
-
CP).

Haematologica
.
2014;

99
(
s1
):
236

237.

25.

Hochhaus A
,

Saglio G
,

Hughes TP

et al Hochhaus A, “Long
-
term benefits and
risks of frontline nilotinib vs imatinib

for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5
-
year
update of the rand
omized ENESTnd trial.
Leukemia.

2016;30(5): 1044
-
54. doi:
10.1038/leu.2016.5.

26.

Mahon F
-
X
Discontinuation of
tyrosine kinase therapy in CML,

Ann Hematol.
2015;

94(S
2): 187. doi:10.1007/s00277
-
015
-
2320
-
4

27.

Туркина А.Г., Челышева Е.Ю.
Стратегия терапии хронического
миелолейко
за: возможности и перспективы.
Терапевтический архив
. 2013;

85
(
7
):

4

9

[Turkina AG,

Chelysheva EIu Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia:
possibilities and prospects. Gematologiya i transfusiologiya. 2007; 52(2): 28

35. (In Russ)]

28.

Челышева Е.Ю., Туркина А.Г.,
Шуваев В.А. и др.
Результаты наблюдения
без терапии ин
гибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом с
глубоким мол
екулярным ответом.

Гематология и трансфузиология
. 2016;
61
(
S
1
):

80.

[
Chelysheva

EIu
,
Turkina

AG
,
Shuvaev

VA


al
.
Rezul
'
taty

nablyudeniya

bez

terapii

ingibitorami

tirozinkinaz

u

bol
'
nykh

khronicheskim

mieloleikozom

s

glubokim

molekulyarnym

.
Gematologiya

i

transfusiologiya
.
2016; 61(S1): 80. (In Russ)]

29.

Baccarani

M
, Deininger

MW
, Rosti

G et al.
European LeukemiaNet
recommendations for the management of chronic
myeloid leukemia:
2013.

Blood.

2013;
122(6):872
-
84. DOI: 10.1182/blood
-
2013
-
05
-
501569.

30.

Baccarani

M
, Pileri

S.
, Steegmann

JL et al.
Chronic myeloid leukemia: ESMO
clinical practice guidelines for
diagnosis, treatment and follow
-
up
.

Ann. Oncol.

2012;

23
(
S7
)
.

31.

NCCN Guidelines Chronic Myeloid Leukemia. Version I.2017. Available
from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accessed 12.01.2017).

32.

Oxford Centre for Evidence
-
based Medicine


Levels of Evidence (March
2009).
-
centre
-
evidence
-
based
-
medicine
-
levels
-
evidence
-
march
-
2009/ (accessed 12.01.2017
).

33.

Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А.,
Мартынкевич

И.
С.
Миелопролиферативные новообразования
.
М.:

2016.

300 с. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev
VA, Martynkevich IS
.

Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myleproliferative
neoplasms.) Moscow: 2016. 300 p. (In Russ)]


48

34.

Лазарева О.В
., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др.
Кли
нико
-
гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолекоза:
Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследо
вания
(
Population

Bases

Study
).

Гематология и трансфузиология
. 2016;

61
((
S
1
)1):

136

137.

[
Lazareva

OV
,
Turkina

AG
,
Chelysheva

EYu


al
.
Kliniko
-
gematologicheskaya

kharakteristika

bol
'
nykh

pri

diagnostike

khronicheskogo

mielolekoza
:
Analiz

rossiiskikh

dannykh

v

ramkakh

mezhdunarodnogo

populyatsionnogo

issledovaniya

(
Population

Bases

Study
).
Gematologiy
a i transfuziologiya. 2016; 61((S1)1): 136

137. (In Russ)]

35.

Guilhot

F.
Cytogenetics in CML: more important than you think
.
Blood
.

2016;
127(
22
): 2661

2662
.

36.

Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al.
Prognostic discrimination in ‘good
-
risk’

chronic granulocytic leukemia.

Blood
. 1984;

63
(
4
):

789

799.

37.

Wang

W
, Cortes

JE
, Tang

G et al.
Risk stratification of chromosomal
abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyro
sine kinase inhibitor therapy.

Blood
.

2016
;

127:2742
-
2750.

doi:

https://doi.org/10.1182/blood
-
2016
-
01
-
690230

38.

Hasford

J
, Baccarani

M
, Hoffmann

V.

et al.
Predicting complete cytogenetic
response and subsequent progression
-
free survival in 2060 patients with CML on imati
nib
treatment: The EUTOS score.
Blood
.

2011
;

118:686
-
692;

doi:
https://doi.org/10.1182/blood
-
2010
-
12
-
319038

39.

Marin D, Ibrahim AR, Lucas C et al.
Assessment of BCR
-
ABL1 transcript
levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic
myeloid leukemia treated w
ith
tyrosine kinase inhibitors.
J. Clin. Oncol.
2012.
30
(
3
):

232

238, 2012.

DOI: 10.1200/JCO.2011.38.6565

40.

Hanfstein B, Muller MC, Hehlmann R et al. Early molecular and cytogenetic
response is predictive for long
-
term progression
-
free and overall survival in ch
ronic myeloid
leukemia (CML). Leukemia. 2012;26(9): 2096

102. doi: 10.1038/leu.2012.85

41.

Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Персонализация
терапии хронического миелолейкоза



прогностическое значение индивидуальной
динамики уровня
BCR
-
ABL
. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):4

10.
[
Fominykh

M
.
S
.,
Abdulkadyrov

K
.
M
.,
Turkina

A
.
G
.

al
.
Personalization of chronic
myelogenous leukemia treatment
-

prognostic value of the individual rate of BCR
-
ABL level
decline.
Gematologiya i transfuzio
logiya. 2016;61(1):4

10. (In Russ)]

DOI 10.18821/0234
-
5730
-
2016
-
61
-
1
-
4
-
10


42.

Zonder JA, Pemberton P, Brandt H,
et al.

The effect of dose increase of
imatinib mesylate in patients with chronic or accelerated phase chronic myelogenous
leukemia with inadequate
hematologic or cytogenetic response to initial treatment.
Clin
Cancer Res. 2003;9(6):2092

7.

43.

Mar
in D, Goldman JM, Olavarria E
. Transient benefit only from increasing the
imatinib dose in CML patients who do not achieve complete cytogenetic remissions on
conventional doses. Blood. 2003;102(7):2702

3.

44.

Nicolini FE, Turkina AG, Shen Z
-
X, et al. Expanding Nilotinib Access in
Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118

26.

doi: 10.1002/cncr.26249.

45.

Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to

imatinib as first
-
line
therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Review of Hematology.
2010; 3(6); 665
-
73.

http://dx.doi.org/10.1586/ehm.10.61

46.

Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM

et
al. Early molecular response predicts
outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline
nilotinib or imatinib. Blood. 2014;123(9):1353

13
60.

doi: 10.1182/blood
-
2013
-
06
-
510396.

47.

Radich JP, Martinelli G, Hochhaus A, et

al. Response and Outcomes to
Nilotinib at 24 Months in Imatinib
-
Resistant Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic
Phase (CML
-
CP) and Accelerated Phase (CML
-
AP) with and without BCR
-
ABL Mutations.

49

Blood
. 2015
;

114(22):

1130.

48.

Hughes TP, Munhoz EC, Elh
addad A, et al. Efficacy and Safety of Dose
-
Optimized Nilotinib (NIL) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid
Leukemia in Chronic Phase (CML
-
CP): ENESTxtnd Interim Analysis. Blood. 2014 Dec
4;124(21):

4542.

49.

Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ,

et al. The Structure of Dasatinib (BMS
-
354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against
Imatinib
-
Resistant ABL Mutants.
Cancer Res.

2
006 Jun 1;66(11):5790
-
579
7.

50.

Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T, et al. Dasatinib crosses the blood
-
brain
barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome

positive leukemia. Blood. 2008; 112(4): 1005
-
10
12.

51.

Keller G
,

Schafhausen P
,

Brummendorf TH
. Bosutinib: A dual SRC/ABL
kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2009;

2(5):489

4
97. doi: 10.1586/ehm.09.42.

52.

Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly
diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2
-
year follow
-
up from a randomized
phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012 119: 1123.

53.

Hochhaus A
, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable
hematologic and cytogenetic responses in chronic
-
phase chronic myeloid leukemia after
failure of imatinib therapy. Blood. 2007; 109(6): 2
303
-
2309
.

54.

Guil
hot F, Apperley J, Kim DW
et al.
Dasatinib induces significant
hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib
-
resistant or
-
intolerant
chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood
.

2007
;

110:2309
-
2315;

doi:
https://doi.org/10.1182/blood
-
2007
-
02
-
073528

55.

Cortes J, Ro
and cytogenetic responses in patients with imatinib
-
resistant or
-
intolerant chronic myeloid
leukemia in blast crisis. Blood. 2007; 109(8): 3207

3213. DOI: https://doi.org/10.1182/blood
-
2006
-
09
-
046888

56.

Brummendorf TH, Cortes JE, Kantarjian H,
et.al. Bosutinib (BOS) as third
-
line
therapy for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) following failure with
imatinib (IM) and dasatinib (DAS) or nilotinib (NIL). J Cli
n Oncol. 2011; 29(suppl):
6535.

57.

Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M
, et al. European LeukemiaNet
recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in
chronic myeloid leukaemia.
Leukemia.

2016;
30(8):1648
-
71. doi: 10.1038/leu.2016.104.

58.

Tefferi A, Letendre L Nilotinib treatment
-
associated peripheral artery disease
and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front
-
line therapy for chronic
myelogenous leukemia. Am
erican Journal of

Hematology. 2011; 86(7): 610

59.

Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В., и др. Отдаленные
результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота
у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза пос
ле неудачи
лечения иматинибом. Сибирский научный медицинский журнал. 2014;

34(6):27

36.
[
Gusarova

GA
,
Turkina

AG
,
Vorontsova

AV
,

al
.
Long
-
term results of therapy by dasatinib
and features analysis of the pleural effusion course in patients at late chronic phase of chronic
myeloid leukemia after imatinib treatment failure.
Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal.
2014; 34(6):27

36.
(In R
uss)]

60.

Krauth M
-
T, Herndlhofer S, Schmook M
-
T, et al. Extensive pleural and
pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or
50 mg daily. Haematologica. 2011; 96(1): 163.

61.

Quintás
-
Cardama A, Kantarjian H, O’Brien
S, et al. Pleural Effusion in
Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure.
Journal of Clinical Oncology. 2007; 25(25): 3908
-
3914.


50

62.

Quintás
-
Cardama A, Han X, Kantarjian H, Cortes J. Tyrosine kinase inhibitor

indu
261
-
263.

doi: 10.1182/blood
-
2008
-
09
-
180604

63.

Справочник лекарственных средств.
VIDAL
. Описание лекарственного
препарата БОСУЛИФ (
BOSULIF
).
Available from:
www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441

(accessed 12.01.2017).

64.

Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL Kinase Domain
-
Positive Patients: By
the GIMEMA Working Party on Chro
nic Myeloid Leukemia.
Clin Cancer Res.

2006
;

12(24):

7374
-
737
9.

65.

O’Hare T, Walters DK, Stoffreg
-
Abl
Inhibitors AMN107 and BMS
-
354825 against Clinically Relevant Imatinib
-
Resistant Abl
Kinase Domain Mutants. Cancer Research. 2005; 65(11): 4500
-
4505.


66.

Redaelli S, Piazza RR, Magistroni V, et al. Activity of bosutin
ib, dasatinib, and
nilotinib against 18 imatinib
-
resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol . 2008;

27(3):468

46
9.

67.

FDA approves Iclusig to treat two rare types of leukemia
. Available from:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm332252.htm (accessed
12.01.2017).

68.

Hochhaus A, Shah N, Cortes JE, et al. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly
diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML
-
CP): DASISION 3
-
year follo
w
-
up. J Clin Oncol
2012
;
30
:
6504

69.

Kantarjian H.M., Kim D.
-
W., Issaragrisil S., Clark R.E., Reiffers J. Enestnd 4
-
Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly
Diagnosed Philadelphia Chromosome

Positive (Ph+)
Chronic Myeloid Leukemia in Chroni
c
phase (CML
-
CP)
.

Blood
.

2012
;

120:

1676

70.

Wei G, Rafiyath S, Liu D First
-
line treatment for chronic myeloid leukemia:
dasatinib, nilotinib, or imatinib.
J Hematol Oncol.

2010; 3:47. doi: 10.1186/1756
-
8722
-
3
-
47.

71.

Mauro M, Cervantes F, Lipton JH, et al. Dasatinib 2
-
year efficacy in patients
with chronic
-
phase
chronic myelogenous leukemia (CML
-
CP) with resistance or intolerance
to imatinib (START
-
C). Journal of Clinical Oncology. 2008. 26(15S): 7009

72.

Горбунова

А.В.
, Гиндина

Т.Л.,
М
орозова Е.В., и др
. Влияние
молекулярно
-
генетических и цитогенетических факторов на

эффективность аллогенной
трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая
онкогематология. 2013;

6(4):445

50.

[
Gorbunova

AV
,
Gindina

TL
,
Morozova

EV
,

al
.
Impact of molecular
genetic
and cytogenetic characteristics on outco
mes of allogeneic
onkogematologiya. 2013; 6(4):445

50. (In Russ)]

73.

Silva L, Cortes J, Jabbour E, et al. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy
Before Allogeneic Stem Cell
Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia.
Blood. 2008; 112(11): 2154.

74.

-
cell
transplantation provides excellent results in advanced stage chronic myeloid leukemia with
major cytoge
netic response to pre
-
transplant imatinib therapy. Leuk Lymphoma. 2007;

48(2):
295

301.

75.

Nicolini F, Modolo L, Raus N

et al. Allogeneic stem cell transplantation for
blast crysis CML in TKI era, analysis of pre
-
transpalnt variables on transplant outcome.
Bl
ood. 2010;116: 2266.

76.

Gratwohl A, Hermans J, Goldman J.M, et al. Risk assessment for patients with
chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet. 1998;
352(9134): 1087

10
92.



51

77.

Common Terminology Criteria for Adverse Even
ts v4.0 (CTCAE). Publish
Date: May 28, 2009, NIH Publication No. 09
-
5410.
Available from:
http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010
-
06
-
14_QuickReference_5x7.pdf.

(accessed 12.01.2017).

78.

Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Дазатиниб: 10
лет
применения
в мировой клинической практике.
Онкогематология. 2016; 11(1):24

33.
[Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Dasatinib: ten years of clinical
practice worldwide. Onkogematologiya. 2016; 11(1):24

33. (In Russ)]

79.

Larson R, le Coutre
P, Reiffers J, et al. Comparison of nilotinib and 1674
imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase
(CML
-
CP) ENESTnd beyond one year. J Clin Oncol. 2010; 28(15s): 6501.

80.

Диагностика и коррекции нарушений липидног
о обмена с целью
профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации.
V

пересмотр.
Москва
.
2012.
Available from:

http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf
.
(accessed 12.01.2017).

81.

Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome.
Blood. 2008; 111(12): 5505
-
5508.

82.

Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib
-
induced pulmonary
arterial hypertension and right ventricle failure in a previously all
ografted CML patient. Bone
Marrow Transplant. 2009; 43(12): 967
-
968.

83.

Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in
patients treated by dasatinib. Circulation. 2012; 125(17): 2128
-
21
37.
doi:
10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.

84.

Sha
h NP, Wallis N, Farber HW Clinical feature of pulmonary arterial
hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015; 90 (11): 1060
-
1064.

doi:
10.1002/ajh.24174

85.

Лазарева О.В., Костина И.Э. , Туркина А.Г. Лекарственно
-
индуцированный пневмонит:

редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у
больных хроническим миелолейкозом.
Клиническая онкогематология. 2010; 1(3): 47
-
52.
[Lazareva O.V., Kostina I.E. , Turkina A.G. Drug
-
induced pneumonitis: rare complication of
imatinib mesylate therapy in pati
ents with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya
onkogematologiya. 2010; 1(3): 47
-
52. (In Russ)]

86.

Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following
transplacental transfer of dasatinib. Anti
-
Cancer Drugs. 2012; 23(7): 754
-
757.

doi:

10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.

87.

Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E. The impact of dasatinib on pregnancy
outcomes. Am J Hematol. 2015; 90(12): 1111
-
1115.

doi: 10.1002/ajh.24186.

88.

Шмаков Р.Г., Виноградова М.А., Демина Е.А., Тумян Е.Г., Соколова
М.А., Челыше
ва Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С., Рюмина И.И., Назаренко
Т.А.

Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями
.
Под
редакцией Сухих Г.Т., Давыдова М.И., Савченко В.Г
. Москва, 2012.
308
c
.

[
Shmakov

R
.
G
.,
Vinogradova

M
.
A
.,
Demina

E
.
A
.,
Tumyan

E
.
G
.,
Sokolova

M
.
A
.,
Chelysheva

E
.
Yu
.,
Turkina

A
.
G
.,
Polushkina

E
.
S
.,
Ryumina

I
.
I
.,
Nazarenko

T
.
A
.

Reproduktivnoe

zdorov
'
e

zhenshchin

s

onkogematologicheskimi

zabolevaniyami
.
Pod

redaktsiei

Sukhikh

G
.
T
.,
Davydova

M
.
I
.,
Savchenko

V
.
G
.
Moskva
, 2012.
308 c.
(In Russ)]

89.

Russell M.A., Carpenter M.W., Akhtar M.S., Lagattuta T.F., Egorin M.J.
placenta
and breast milk. J Perinatol. 2000. 27(4): 241
-
3.

Breccia M., Cannella L., Montefusco E., Frustaci A., Pacilli M., Alimena G. Male
patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies:
Report of five cases. Leukemia

research. 2008; 32(3): 519
-
20.



Приложенные файлы

  • pdf 9463313
    Размер файла: 684 kB Загрузок: 2

Добавить комментарий